阴道镜下的多次活检和宫颈癌前体检测
目的
宫颈癌筛查结果异常的女性会被转诊进行阴道镜检查和活检，以诊断宫颈癌前兆（高级鳞状上皮内病变 [HSIL]）。单次活检的阴道镜检查可能会漏掉 HSIL 的识别。尚无系统研究通过多次针对病变的活检来量化 HSIL 检测的改进。
方法
活检研究是一项观察性研究，对象为 690 名在宫颈癌筛查结果异常后接受阴道镜检查的女性。从不同的醋酸白病变中采集多达四个定向活组织检查，并根据阴道镜印象进行排序。如果进行的定向活检少于四个，则添加对正常外观区域的非定向活检。任何活检鉴定出的 HSIL 都是疾病的参考标准，用于评估多次活检的增量产量和敏感性。
结果
在总体人群中，检测 HSIL 的敏感性从单次活检的 60.6%（95% CI，54.8% 至 66.6%）增加到两次活检后的 85.6%（95% CI，80.3% 至 90.2%），再增加至 95.6%（三次活检后，95% CI，91.3% 至 99.2%。在所有亚组中都观察到多次活检的敏感性显着增加。对于具有高级别阴道镜印象、HSIL 细胞学检查和人乳头瘤病毒 (HPV) 16 型阳性的女性，观察到 HSIL 产量增加最高。在参与者中诊断的所有 HSIL 中，只有 2% 是通过对外观正常的转化区进行活检检测到的。
结论
无论患者特征如何，在阴道镜检查期间收集额外的针对病变的活检可增加组织学 HSIL 的检测。当存在多个病变时进行额外的活检应成为阴道镜活检的标准做法。
介绍
宫颈癌筛查结果异常的女性会被转介接受阴道镜检查以进行诊断和治疗。在美国，每年约有 300 万女性接受妇科肿瘤学家、妇科医生、家庭医生和执业护士的阴道镜手术评估。 通常，阴道镜检查结果的特征在于阴道镜印象和选择外观最差的部位进行活检。活检结果决定是否需要切除转化区进行治疗。此外，阴道镜检查后持续存在异常的女性和治疗后接受监测的女性也可以通过阴道镜进行管理。
尽管阴道镜活检在宫颈异常的治疗中很重要，但美国尚未对阴道镜活检的表现进行初步评估。筛查和疫苗接种试验的二次分析表明，阴道镜印模和活检放置的重复性很差并且无法检测到 30% 至 50% 的常见高级鳞状上皮内病变 (HSIL)。 这些数据还表明，进行更多的活检可以增加 HSIL 的检测。一些研究人员提出，对外观正常的子宫颈进行活检可能会发现多达 30% 的 HSIL。
阴道镜检查方案的巨大差异表明阴道镜检查标准实践和性能的不确定性。尽管最常见的是从子宫颈外观最差的区域进行单次活检，但一些中心采用了四象限活检的扩展活检方案。在临床试验中，已使用多次活检方案来最大限度地确定疾病。我们设计本研究是为了量化在美国阴道镜检查人群中进行多次针对病变的活检以及对外观正常的子宫颈进行额外活检的益处。
讨论
最近宫颈癌筛查的循证更新导致筛查和管理算法发生重大变化，但尚未解决阴道镜检查实践问题。在美国，阴道镜检查实践缺乏共识，这反映在阴道镜检查-活检程序的广泛变化上。
在活检研究中，我们证明，添加第二次活检，甚至针对宫颈转化区看起来最轻微的异常区域，可以将检测流行 HSIL 的敏感性从 61% 显着提高到 86%。添加第三次活检将敏感性进一步提高至 96%。无论转诊细胞学检查、HPV-16 状态和阴道镜印象如何，多次活检都会带来增量好处；例如，即使有高级别阴道镜印模，单次活检也没有发现 35% 的女性患有 HSIL。 重要的是，通过额外的活检检测到的疾病的绝对增加在不同的风险层中是不同的。在既往 HSIL 风险增加的女性中，与更严重的转诊细胞学检查、HPV 状态和阴道镜印象相关，额外的活检发现更多疾病。我们的结果在六位训练有素、经验丰富的阴道镜医生中是一致的。
我们的结果扩展了之前临床试验二次分析的证据，表明单次活检可能无法检测出 30% 至 50% 患者的 HSIL。与 Gage 等人的研究不同，我们通过阴道镜印象对结果进行分层，这与活检数量和疾病严重程度有关，并且在考虑阴道镜印象、细胞学、HPV 时，我们提供了类似的产量估计值身份和年龄。与 Stoler 等人在参加疫苗接种试验的年轻女性中进行的研究不同，我们的研究结果更适用于美国阴道镜检查人群。
我们的研究发现，可见病变的定向活检具有额外的益处，但额外的非定向活检的益处有限。在中国和美国进行的研究中，进行了多次非定向活检，这些活检发现了高达30%的CIN3病变。在我们的研究中，在较低的异常阈值（乙酰白化）下进行了多次病变定向活检，这可能解释了后续非定向活检的低产量。
我们的研究还有其他几个优势。我们使用阴道镜印象的数字记录；所有图像均由经验丰富的阴道镜医师重新评估。尽管我们对目标活检使用了较低的异常阈值，但超过 95% 的 HSIL 在至少有低度阴道镜印象的女性中被发现，支持大多数 HSIL 发现于阴道镜异常区域。一项前瞻性评估也证实了这一点，该评估显示，几年后重新检查时阴道镜检查结果正常的女性患 HSIL 的风险较低。
我们研究的一个不可避免的限制是缺乏完美的黄金标准。当最严重的病变未采样时，可能会发生错误分类。然而，要实现 HSIL 的公正估计，需要对所有女性进行环形电外科切除，而与活检结果无关，这是不道德的。我们通过进行多次活检并对少于四次活检的女性进行额外的活检结果来最大程度地减少验证偏差。我们观察到随着活检数量的增加，HSIL 产量趋于稳定，这表明我们的研究中几乎没有遗漏额外的 HSIL。
更灵敏的筛查和活检方法可能会优先检测进展为宫颈癌风险较低的病变。这是所有评估宫颈癌前期终点的研究中的一个挑战。我们使用 HSIL 的生物标志物增强终点来实现对宫颈癌前兆的更高特异性。
我们的研究非常有效，因为每项考虑的干预措施都针对每位女性进行了评估。尽管需要额外的活检，但我们研究的参与率为 50.3%，与 ASCUS-LSIL 分类研究等类似研究相当。我们的结果具有普适性，因为我们提供了根据重要临床标准（如细胞学、HPV 状态和阴道镜印象）进行分层和调整的风险和敏感性估计，这些标准可应用于其他人群。
对于临床建议，需要考虑进行额外活检的好处和坏处。进行更多的活检并提高 HSIL 的敏感性将有助于更早做出管理决策，并为结果呈阴性的女性提供更大的保障。目前，活检呈阴性的女性需要反复进行阴道镜检查，直到检测到 HSIL 或筛查测试转为阴性，这对女性来说是一种负担、精神压力，而且费用高昂。进行多次活检的潜在危害是不适以及增加病理处理和评估的成本。在我们的研究中，使用锋利的高质量活检钳进行额外的活检具有良好的耐受性。我们的研究中没有发生不良事件；我们之前证明，进行更多的活检并不会增加后续 HPV 感染的风险。
我们研究中提供的效率数据代表了考虑标准化阴道镜活检方案的人群有效性的重要第一步。最佳活检次数取决于先前的风险，由细胞学状态、阴道镜检查印象和 HPV 类型状态决定。对于几乎所有患者，第二次活检似乎特别有用。最近一项对 13,000 多名女性进行宫颈管刮除术的研究发现，宫颈管取样的得率仅为 1%，与我们研究中观察到的第二次活检的 10% 的得率相比要低得多。
类似地，前列腺癌筛查结果呈阳性后进行活检。 研究表明，传统活检方案会漏掉高达 30% 的前列腺癌，因此建议进行更多活检。
总之，我们的研究结果重申了阴道镜检查和病变定向活检的重要性，并对临床实践具有重要意义——在阴道镜检查期间进行多次定向活检可以增加 HSIL 的检出率。通过 HPV 检测筛查早期检测 HSIL 的全部好处3将取决于阴道镜检查的改进和标准化。当存在明显的异常部位（包括异常的乙酰白化）时，不应仅对外观最差的部位进行取样，而应至少进行两到三个活检。
Multiple biopsies and detection of cervical cancer precursors at colposcopy - PubMed