女性与冠心病
Coronary heart disease and women
王双双 何青
作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院研究生院 北京医院心内科 国家老年医学中心
冠心病是女性死亡的主要原因，近年来随着对冠心病性别差异的不断认识，人们注意到女性冠心病在流行病学、危险因素、病理生理、临床表现、治疗和预后等方面与男性均有较大差异，本文将对女性冠心病的特点进行综述。
女性冠心病的流行病学
2019年美国心血管及卒中报告显示，心血管疾病是女性死亡的主要原因，其致死人数超过恶性肿瘤。冠心病是心血管疾病的主要死因，其次是卒中、高血压、心力衰竭、外周动脉疾病和其他心血管疾病。报告显示，在≥20岁的成人中，女性冠心病患病率为6.2%，低于男性的7.4%；心肌梗死(myocardial infarction，MI)的总患病率为3.0%，女性为2.3%，低于男性的4.0%；第一次发生MI的女性平均年龄为72.0岁，则大于男性的65.6岁。在≥45岁的人群中，首次急性MI后1年、5年的病死率及5年内再发MI、致命性冠心病、心力衰竭的概率女性均高于男性，且女性的中位生存期为5.5年，低于男性的8.2年[1]。不过，在过去十年中，美国女性的心血管疾病死亡率已明显下降。2017年中国心血管病报告显示，冠心病仍然是导致我国人口死亡的主要原因[2]，不同于美国冠心病死亡率已开始下降的趋势，中国冠心病死亡率仍逐年上升，暂时看不到拐点。另据我国2004—2010年死因监测数据显示，女性心血管疾病的死亡率从2004年的22.16/10万升至2010年的245.08/10万，女性心血管疾病死亡占总死亡的构成比大于男性(2010年，44.33%比38.24%)[3]。
女性冠心病的危险因素
动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的传统危险因素，如高血压、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟和肥胖，对两性均有影响，但随着对心血管疾病危险因素认识的不断加深，我们已知传统心血管疾病危险因素对女性的影响有别于男性。并且，部分非传统心血管疾病危险因素为女性特有或在女性群体中高发。
01
高血压
美国国家健康与营养评估调查(National Health and Nutrition Evaluation Survey，NHANES)2013—2016年的报告显示，高血压的患病率随着年龄增长而增加，在<65岁的各年龄段女性高血压患病率均低于男性，而在≥65岁的人群中则相反，值得欣慰的是，女性高血压在知晓率、治疗率和控制率方面均高于男性[1]。而中国一项纳入512 891名30～79岁成人的慢性病前瞻性研究显示，女性高血压知晓率高于男性，而治疗率和控制率无性别差异[4]。美国一项横断面研究表明，消除高血压可使女性的心血管疾病死亡率降低38.0%，高于男性的降低幅度30.4%[5]。
02
糖尿病
多项研究已经证实，糖尿病可增加心血管疾病风险[6]。一项共纳入64个队列研究，包括858 507例患者的荟萃分析显示，在女性中，糖尿病患者的冠心病风险为无糖尿病患者的2.82倍，而在男性中为2.16倍[7,8]，且无论是1型还是2型糖尿病，女性糖尿病患者患心血管疾病的风险均高于男性[9]，然而，患有糖尿病的女性接受治疗的比例却低于男性。
03
高胆固醇血症
高胆固醇血症是心血管疾病的重要危险因素，女性的高胆固醇血症患病率更高，高胆固醇血症可使女性的心血管风险增加47%。多项研究表明，他汀治疗对女性和男性的获益相似[8,10]。
04
肥胖和吸烟
肥胖被认为是高血压、血脂异常、缺乏运动和胰岛素抵抗的附加风险，肥胖女性患冠心病的风险高于男性(64%比46%)[8,11]。吸烟也是ASCVD最严重的危险因素之一，吸烟女性的心血管风险比男性高25%[12]。吸烟及被动吸烟是我国心血管疾病的重要危险因素，尽管我国女性的吸烟率远低于男性(2.4%比52.9%)，但45.7%的45～65岁女性被动吸烟[13]。
05
其他
心理社会问题，特别是抑郁症，对女性的影响大于男性[14]。在INTERHEART研究中，心理社会因素与心血管死亡相关的女性多于男性(45.2%比28.8%)[8]。自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及硬皮病等，是女性罹患心血管病的危险因素[15]。乳腺癌及相关治疗也会增加心血管病风险。
06
性别特异性危险因素
性别特异性危险因素包括与妊娠、内分泌激素等相关的影响，如多囊卵巢综合征、功能性下丘脑闭经、绝经状态和激素使用等[16]。一些妊娠并发症，包括先兆子痫、妊娠糖尿病、妊娠高血压、早产等，即使经过治疗，仍可使女性以后发生ASCVD的风险增加，例如，先兆子痫、妊娠高血压使女性患高血压的风险增加3～6倍、缺血性心脏病和卒中的风险增加2倍[17]。对于不存在传统危险因素的女性，口服避孕药不增加ASCVD风险，但口服避孕药的吸烟者，ASCVD风险将增加7倍[18]。然而，这些女性特异的危险因素尚未得到临床医师的重视，未能将其视为ASCVD未来风险的预测指标，在使用标准的ASCVD风险评估工具时往往没有进行评估[19]。
女性冠心病的病理生理
与男性相比，女性更多地出现非阻塞性冠状动脉病变，其中冠状动脉微血管病变是女性冠心病的重要发病机制之一[20]。此外，女性冠状动脉病变在斑块特征、冠状动脉痉挛和自发性冠状动脉夹层(spontaneous coronary artery dissection，SCAD)等方面与男性存在差异。
多项研究表明，即便是经最佳药物治疗及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，仍有部分患者存在心绞痛。冠状动脉的再血管化治疗如PCI仅有助于改善大血管的严重狭窄，而残余的小血管和微血管病变仍可引起心肌灌注不足。丹麦一项研究共纳入11 223例因稳定型心绞痛行冠状动脉造影的患者，随访7.5年，结果显示19%的男性和48%的女性冠状动脉造影完全正常，另有14%的男性和17%的女性为弥漫非阻塞性病变(所有冠状动脉狭窄均<50%)，提示女性冠状动脉非阻塞性病变的发生率高于男性，同时该研究还表明，无论在男性或女性，有心绞痛症状但冠状动脉正常或弥漫性非阻塞性冠状动脉病变的患者的主要心血管事件和全因死亡率均高于无缺血症状的人群[21]。女性缺血综合征评价(Women's Ischemic Syndrome Evaluation，WISE)研究，采用冠状动脉内多普勒血流导丝技术测量冠状动脉血流储备，来评价微血管功能，结果显示，47%的冠状动脉造影显示非阻塞性冠心病的女性患者存在微血管功能异常[22]。
不同性别MI患者的病理生理学机制在斑块特征(破裂和侵蚀)、冠状动脉痉挛和冠状动脉夹层等方面可能存在差异。2018年国外一项共纳入103个中心2 673例18～55岁的年轻MI患者的研究显示，阻塞性MI(myocardial infarction due to coronary artery disease，MICAD)和非阻塞性MI(myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA)患者分别为2 374例和299例，在MINOCA中，女性患病率为男性的5倍(14.9%比3.5%，HR：4.84，95%CI：3.29～7.13)[23]。斑块破裂是导致男性致命性AMI的主要原因(76%)，但只有55%的女性致命性AMI是由斑块破裂导致[24]。尸检研究显示，与男性相比，女性MI死亡患者中斑块侵蚀更为常见，特别是在年轻女性中。我国一项纳入822例ST段抬高型MI(ST elevated myocardial infarction，STEMI)患者的研究，通过光学相干断层扫描技术发现，在STEMI患者中，209例(25.4%)存在侵蚀性斑块，564例(68.6%)有斑块破裂。女性的斑块侵蚀发生率高于男性(47.1%比35.3%)，<50岁的女性斑块侵蚀发生率最高，≥50岁的女性斑块侵蚀率显著下降(47.1%比17.4%，P＝0.009)，即侵蚀性斑块多出现于<50岁的女性STEMI患者中[25]。冠状动脉痉挛与SCAD是较少见的AMI原因，目前前者导致AMI是否存在性别差异尚缺乏研究证据，但SCAD在女性中发生率高于男性[26]，近期研究显示除外医源性因素、创伤、动脉粥样硬化性夹层后，约1%～4%的急性冠状动脉综合征由SCAD引起[27]，约占年龄≤50岁女性AMI的35%[28]。此外，女性较男性更易发生应激相关心肌病[29]。
女性冠心病的临床表现
患者对冠心病症状的判断对其尽早就医具有重要意义。既往研究发现，女性在MI发生时到达医院的时间较长，这种院前救治的延迟可能降低其生存率。导致急性冠状动脉综合征患者院前时间延迟的因素包括患者对MI症状欠缺了解及对治疗这些症状缺乏紧迫感[30]。
无论是男性还是女性，胸痛均是心绞痛最常见的症状，但与男性相比，女性更容易出现不典型症状，如上背部、上臂、颈部和下颚疼痛，以及疲劳、呼吸困难、消化不良、恶心、呕吐、心悸、虚弱和恐惧感等[31,32]。研究表明，当某些症状出现时，并不能引起女性的重视，例如与男性相比，更少的女性认为呼吸困难、恶心、呕吐、出汗、心悸和烦躁是急需治疗的症状，女性临床症状的不典型、男女在症状体验方面的差异及女性对症状治疗的不迫切感可能导致治疗延迟[33]。
女性冠心病的防治
与男性相比，女性冠心病的治疗相对不足。女性通常不够重视心血管疾病的危险因素，有研究指出，除了应重视传统危险因素的管理外，女性特有的危险因素尽管未纳入传统的风险评估工具中，但呼吁临床医生询问患者关于性别特异性的相关风险，并建议使用电子健康记录模板[19]。乳腺癌是大多数女性的首要关注点，心脏病和乳腺癌存在一些共同的危险因素如高龄、不健康饮食、家族史、缺乏运动和吸烟等，生活方式的改善可以降低两种疾病的发病风险[34]。一些小样本的研究显示，乳腺癌患者使用防治心血管疾病的药物，如阿司匹林、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶*制剂抑**/血管紧张素受体拮抗剂等是有益的，此外，乳腺癌治疗过程中心*毒脏**性的监测、预防和管理至关重要[35,36]。
绝经相关激素治疗(menopause related hormone therapy，MHT)对心血管疾病的影响存在诸多争议。2018年发表在Menopause的护士健康研究，对比使用阴道雌激素治疗(896例)和未使用雌激素治疗(52 901例)两组患者的心血管疾病(包括MI、卒中、肺栓塞/深静脉血栓)、癌症和骨折风险，结果显示两组间差异无统计学意义[37]。而另一项研究对停用系统性激素治疗后因心脏病(5 204例)和脑血管病(3 434例)死亡的芬兰女性进行分析，结果显示在停用系统性激素的第一年心原性死亡和卒中死亡风险明显升高[38]。目前国内一些学者主张绝经期女性如无绝经相关症状，不推荐单纯为预防心血管疾病使用MHT[39]。MHT治疗的给药途径、合理的起始及终止治疗的时间仍需进一步探索，对于绝经期女性心血管疾病的预防仍需要大规模临床试验获益的证据支持。
女性MI患者较男性更少接受有循证医学证据的治疗。2018年国外发表的一项研究，共纳入来自233家临床中心的691 290例AMI患者，其中女性占34.5%(238 489例)，该研究专门针对AMI诊治过程中的性别差异进行分析，结果显示，女性AMI患者及时进行再灌注治疗(76.8%比78.9%，P<0.001)、及时行冠状动脉造影术(24.2%比36.7%，P<0.001)、充分双联抗血小板治疗(75.4%比78.7%)及合理二级预防治疗(他汀：87.2%比89.6%，ACEI/ARB：82.5%比85.6%，β受体阻滞剂：62.6%比67.6%；P<0.001)的比例均明显低于男性[40]。相比于男性，女性MI后的管理也不够积极，MI患者心脏康复可显著减少急性冠状动脉综合征、PCI、冠状动脉旁路移植、慢性心力衰竭的死亡率，但女性接受心脏康复治疗的几率低于男性(39.6%比49.4%)[41]。这部分解释了女性MI患者高死亡率的原因。此外，女性MI患者通常年龄更大，发生出血、心力衰竭、休克、再次MI、卒中等并发症及再入院率高，发病后到达医院耗费的时间更长，并且女性患者中MINOCA的比例较高，这些可能也是造成女性MI患者高死亡率的原因[42]。
还有研究表明，女性MI患者若由女医生接诊，生存率更高，因为女医生无论是在情感上还是在医学上，都能更好地指导女性患者的生活和治疗[43]。
目前，针对微血管病变的治疗策略仍不明确，主要是因为缺乏大规模的以心血管事件为终点的临床试验。一些小样本研究数据显示，使用他汀类药物和ACEI可防止非梗阻性冠状动脉粥样硬化的进展，并改善内皮和微血管功能和症状[20]。尼可地尔是一种三磷酸腺苷敏感性钾通道开放剂，可扩张心外膜下冠状动脉和冠状小动脉，可改善心绞痛症状，2017年中国专家共识认为尼可地尔可作为微血管心绞痛的首选药物[44]。此外，中药在微血管病变治疗中的应用价值逐渐得到国内医生的重视，已有研究表明，通心络可减轻微血管内皮细胞的氧化应激和炎症[45]。体外心脏震波治疗(cardiac shock wave therapy，CSWT)是近年来针对严重冠心病患者的新的治疗手段，主要通过促进心肌内微血管床修复性再生、改善心肌灌注以缓解心绞痛症状[46]，近些年来CSWT的应用范围被不断扩展，但尚缺乏CSWT用于治疗冠状动脉微血管疾病的临床证据，期待以后的研究给患者带来更多的获益。
小结和展望
综上所述，女性冠心病与男性存在诸多差异。但目前大多数临床研究纳入女性患者的比例明显低于男性，为更好地指导女性冠心病患者的防治，改善其预后，仍需要更多女性患者的临床研究的支持。近年来国际上成立了一些关爱女性冠心病的组织，旨在加强对女性和男性差异的认识，并积极进行女性冠心病患者的临床研究，以期为女性冠心病的预防和治疗提供更多资料。
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本文来源
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