本文来源：中华妇产科杂志, 2023,58(3) : 225-230.
本文作者：梁胜男 李光辉
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是在妊娠期发生或首次发现的糖耐量异常。近年来，随着全球超重和肥胖人群快速增加、生育年龄延迟，GDM的发生率居高不下，在妊娠妇女中达14.7%，而我国则为14.8%。GDM与妊娠期高血压疾病、剖宫产术分娩、巨大儿、大于胎龄儿（large for gestational age，LGA）等一系列不良妊娠结局的发生相关。研究表明，孕前体重指数（body mass index，BMI）正常的孕妇早中孕期增重过多与GDM的发生呈明显相关性，在超重肥胖、GDM史、合并多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）等人群中，这种相关性尚有争议。一些以降低孕期增重为目标的饮食和（或）运动干预能有效预防GDM的发生，但研究结果并不一致。此外，部分GDM孕妇在确诊时即已存在增重过多的情况，而在诊断之后该如何管理孕期增重的问题则尚不清楚。本文旨在对上述内容进行综述，以期为GDM的预防和孕期体重管理提供循证医学支持。
一、各类孕妇诊断GDM之前的增重模式与GDM发生的关系
大量研究表明，诊断GDM前，即行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）前的孕期增重模式与GDM的发生相关，这种相关性在孕前BMI正常人群、超重肥胖、既往有GDM史、合并PCOS等GDM高危人群中存在差异。
1. 孕前BMI正常人群的OGTT前孕期增重与GDM发生的关系：美国医学研究所（Institute of Medicine，IOM）于2009年对孕期增重推荐指南做出修订，假定妊娠早期增重为0.5~2.0 kg，妊娠期及妊娠中晚期的增重范围见表1。妊娠期增重超出IOM推荐会增加不良妊娠结局的发生，其中，行OGTT前增重过多可能增加GDM的发生风险。
行OGTT确诊GDM时，妊娠已进入孕24~28周，诊断前早中孕期增重对GDM发生的影响存在差异。研究显示，早孕期而非中孕期的增重增加了GDM的发生风险。Carreno等的研究将增重超过IOM推荐上限，即早孕期增重2 kg且中孕期周增重达推荐上限（表1）定义为增重过多，其结果显示，孕15~18周时孕前BMI正常的孕妇有46%增重过多，与该时期增重正常者相比，早孕期增重过多与GDM的发生相关[调整后比值比（adjusted odds ratio，a OR ）=1.7，95% CI 为1.1~2.7]。一项队列研究（ n =124 590）采用条件百分位数方法来模拟早孕期（妊娠~孕13+6周）、中孕期（孕14周~诊断GDM孕周）的增重模式与GDM发生之间的相关性，结果显示，孕前体重正常的孕妇，早孕期增重在IOM推荐增重范围基础上每增加一个标准差，GDM的发生风险增加23%，而中孕期增重与GDM的发生无明显相关性。Lan等关于中国孕妇的研究也得出了相似结论。有学者推测其原因可能为，与中晚孕期相比，早孕期增加的体重成分大部分为脂肪组织，其对随后的胰岛素抵抗和糖耐量异常产生了更大的影响，但这一推测仍需进一步研究证实。因此，建议将早孕期增重控制在IOM推荐的2 kg以内。
2. 超重肥胖女性孕期增重与GDM发生的关系：中国超重与肥胖人数居世界首位，中国成人超重率为34.3%、肥胖率为16.4%，而超重、肥胖孕妇中GDM的发生率分别可达24.64%和27.27%，因此，关于超重肥胖育龄期女性孕期增重的问题越来越受到产科医师和孕妇的重视。Feghali等的回顾性队列研究也表明，对于超重肥胖孕妇，孕28周前增重与GDM的发生率无关，该时期较低的增重并没有降低GDM的发生率。Carreno等的研究表明，早孕期增重过多增加GDM发生风险的效应在孕前BMI正常人群中最为显著，在肥胖孕妇中，GDM的发生风险未显著增加（a OR =1.3，95% CI 为0.8~1.9）。超重肥胖女性不良妊娠结局的发生不受孕期增重的影响，其孕前BMI与妊娠结局的相关性更大。究其原因，可能是由于孕前已经存在一定程度的糖脂代谢异常，导致孕期增重不能改变孕前BMI对妊娠期血糖代谢异常的影响，从而不能降低GDM的发生率，这进一步提示在孕前就需要进行体重干预。已有研究显示，超重肥胖女性在两次妊娠间期减重可降低GDM的发生风险，但仍需要进一步的大样本量研究来论证孕前减重的意义。
值得注意的是，即使在肥胖人群，孕期总增重低于IOM推荐范围者与增重在IOM推荐范围内者比较，围产儿死亡或严重新生儿疾病的发生风险增加（a OR =1.55，95% CI 为1.40~1.72； P <0.001），孕产妇和（或）围产儿不良结局风险增加（a OR =1.32，95% CI 为1.22~1.42； P <0.001）。因此，在强调孕期增重不能过多的同时，还应注意避免将孕期增重控制得过于严格，不建议增重低于IOM推荐低限或孕期减重，应根据孕妇的具体情况、个体化地控制和管理孕期增重。
3. 既往GDM史孕妇的孕期增重与GDM发生的关系：既往GDM史是再次妊娠发生GDM的危险因素，据荟萃分析，有GDM史者再次妊娠时，GDM的再发生率为48%（95% CI 为41%~54%）。随着我国生育政策的调整，更多GDM史妇女再次妊娠，IOM孕期增重推荐是否适用于该人群尚不清楚。本课题组的研究表明，有GDM史孕妇行75 g OGTT前、后的增重及孕期总增重均显著低于无GDM史组，但是，即使GDM史孕妇各孕期增重及总增重均低于无GDM史孕妇，仍不能降低再次妊娠时GDM等不良妊娠结局的发生率。此外，GDM史孕妇行OGTT前增重低于IOM推荐也同样未能降低GDM的发生率，这提示有限的孕期增重控制，可能不足以抵消GDM史孕妇再次妊娠时发生的糖脂代谢紊乱以及再发生GDM。更有研究表明，GDM史孕妇孕20周前已有36.5%~37.7%出现了糖耐量异常。既往GDM史孕妇两次妊娠间期增重过多（>3.24 kg）是GDM再发的风险因素。因此，对GDM史孕妇也应进行孕前干预，但需要进一步的大样本量随机对照试验来提供更多的循证医学证据。
4. PCOS孕妇的孕期增重与GDM发生的关系：PCOS是育龄期妇女中常见的代谢性疾病，发病率高达4%~20%，其是GDM发生的经典风险因素。有研究表明，PCOS孕妇的孕期增重高于非PCOS孕妇。我国的横断面研究分析了268例妊娠合并PCOS孕妇，结果显示，GDM组（ n =45）孕24周前增重为（9.48±2.13）kg，非GDM组（ n =223）为（7.35±1.98）kg（ P <0.001），孕24周前增重偏多与GDM的发生呈强相关性，这提示PCOS孕妇孕24周前增重过多与GDM发生相关。但也有研究结果与该观点不同，Zhang等的研究显示，增重不足的PCOS孕妇GDM的发生率更高，考虑与对PCOS孕妇的妊娠期体重管理更严格相关。此外，有研究显示，GDM的发生率与PCOS孕妇早中孕期增重的多少无显著相关性。本课题组另一项随机对照试验研究中，观察组（ n =164）自孕8~12周开始对PCOS孕妇（BMI≥25 kg/m2）进行一对一饮食运动指导和生活方式管理，对照组（ n =132）进行常规群组化的饮食运动指导，结果表明两组孕妇的孕期增重无显著差异，两组GDM的发生率的差异也无统计学意义。上述研究均提示PCOS孕妇与GDM之间的关系可能与PCOS孕妇孕期本身复杂的内分泌代谢特点相关。因此，仅通过早孕期体重管理、增重无明显下降或仅有有限的降低可能不足以降低PCOS孕妇的GDM发生风险，但上述情况、包括PCOS孕妇孕前减重的效果尚需进一步研究进行探讨。
二、以体重控制为目标的生活方式干预和GDM预防的相关研究
孕期增重与GDM的发生相关，但是，以体重控制为目标的生活方式干预是否能够减少GDM的发生结论尚不一致。
关于生活方式干预以控制孕期增重的大多数研究结果均未能显示出生活方式干预对GDM有较好的预防作用。澳大利亚一项针对孕前BMI正常孕妇的研究表明，孕期饮食、生活方式及运动建议改善了孕妇的膳食质量，但对于孕期增重及GDM等不良母儿结局无明显改善。
已有众多针对超重肥胖等GDM高危人群进行的相关研究，如限制产前增重改善严重肥胖孕妇的健康状况（limiting antenatal weight gain improves maternal health outcomes in severely obese pregnant women，LIMIT）研究、优化英国孕妇饮食和运动试验（the UK pregnancies better eating and activity trial，UPBEAT）研究、维生素D和生活方式干预预防GDM（vitamin D and lifestyle intervention to prevent GDM，DALI）研究、孕期生活方式（lifestyle in pregnancy，LiP）研究、芬兰GDM预防（Finnish gestational diabetes prevention study，RADIEL）研究、运动训练对GDM发病率的影响（FitFor2）研究等。这些研究所采用的GDM诊断标准并不相同，有的采用Carpenter-Coustan标准（FitFor2研究），有的采用国际糖尿病与妊娠研究组（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）标准（UPBEAT研究、DALI研究），还有一些研究采用了75 g OGTT，但诊断界值各不相同，如LIMIT研究的诊断值为空腹血糖≥5.5 mmol/L或服糖后2 h血糖≥7.8 mmol/L，RADIEL研究为空腹血糖≥5.3 mmol/L、服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L、服糖后2 h血糖≥8.6 mmol/L，3项中有1项及以上超过标准即可诊断，LiP研究则是采用服糖后2 h末梢血糖≥9.0 mmol/L作为诊断标准；干预人群各不相同，LIMIT研究、FitFor2研究的观察对象BMI≥25 kg/m2，DALI研究的观察对象BMI≥29 kg/m2，UPBEAT研究、LiP研究、RADIEL研究的观察对象BMI≥30 kg/m2，RADIEL研究、FitFor2研究的观察对象为合并GDM史的孕妇；干预启动孕周总体偏晚，其中LIMIT研究是孕10~20周，RADIEL研究、DALI研究是<孕20周，FitFor2研究在孕15周左右，UPBEAT为孕15~18+6周，即使是早孕期开始干预的研究也是早孕期偏后（LiP研究为孕10~14周）；干预方式包括单纯饮食干预、运动干预（FitFor2研究），更多的是饮食运动联合干预，部分研究中干预组孕期增重低于对照组（DALI研究中饮食+运动组孕期增重较对照组低2.02 kg，LiP研究1.6 kg，UPBEAT研究0.55 kg），但上述研究的最终结果均为干预组与对照组GDM的发生率无显著差异。上述研究干预启动时间普遍较晚，部分研究中观察对象依从性差，以FitFor2研究为例，共纳入121例孕妇，仅1/8入组人员完成了课题组的运动锻炼计划，研究结果不理想与之相关。此外，Alvarado等的研究显示，孕期增重对胰岛素敏感性的影响仅占其孕期改变的9%，这可能是生活方式干预试验结果不理想的另一个原因。
将生活方式干预的启动时间提前、干预的实施在医护人员监测下进行并确保受试者的依从性时，预防GDM的效果更理想。Wang等对超重肥胖孕妇进行运动干预，自早孕期（孕10周）开始直至孕36周进行每周3次、每次至少30 min蹬自行车运动（院内、监护下），对照组进行常规产前检查，结果表明，干预组孕25+6周前的增重[分别为（4.08±3.02）、（5.92±2.58）kg， P <0.001]和孕期总增重[分别为（8.38±3.65）、（10.47±3.33）kg， P <0.001]均低于对照组，干预组GDM的发生率也低于对照组（分别为22.0%、40.6%， P <0.001）。荟萃分析结果表明，生活方式干预（饮食或运动）可将GDM的发生风险降低18%，亚组分析进一步显示，孕15周之前进行干预有效（ RR =0.80，95% CI 为0.66~0.97）。最新的Cochrane系统评价表明，与常规产前检查不行额外干预比较，饮食联合运动干预可降低GDM的发生风险（ RR =0.85，95% CI 为0.71~1.01；19项研究，6 633例，中等强度证据）。关于干预孕期增重的系统评价表明，控制干预组各类别孕前BMI孕妇的孕期增重为低于对照组1.00~1.15 kg，结果发现，干预组孕期增重超过IOM推荐的可能性降低，GDM的发生率降低。以上研究表明，与标准孕期管理相比，以减少孕期增重为目标的饮食和运动干预措施能减少GDM的发生。因此，未来的研究应更详细地描述所采用的干预措施及实施细节，以及这些干预措施是否和如何影响行为改变，并在各研究之间进行标准化。
三、GDM诊断后的孕期增重与母儿结局的关系
明确GDM诊断时，43.25%的孕妇已经存在增重过多的情况，而对于GDM诊断后体重增长该如何控制目前尚无明确推荐。GDM分为经过营养管理和运动指导即可将血糖控制理想的A1型和需要加用降糖药物才能将血糖控制理想的A2型。研究表明，GDM诊断后每周增重超过IOM推荐的孕妇与增重在IOM推荐范围内者相比，剖宫产术和A2型GDM的发生风险升高，周增重每增加1英磅（0.45 kg），子痫前期、剖宫产术、使用降糖药、巨大儿、LGA的发生率增加36%~83%，且并未降低小于胎龄儿或早产的发生风险。
控制GDM诊断后的体重增长，能改善围产期结局，改善患者产后血糖代谢状态。Aiken等的研究结果显示，GDM诊断后大幅度增重使LGA、助产分娩的发生率，每日胰岛素用量及产后OGTT服糖后2 h血糖值增加。与GDM诊断后增重少的孕妇相比，增重多者孕36周时每日胰岛素用量加倍，产后行OGTT时服糖后2 h血糖中位数比增重少的孕妇高0.7 mmol/L。Barnes等的研究也表明，对于GDM患病高风险人群应控制诊断GDM前的增重，对于诊断GDM前孕期增重已经超过IOM推荐的孕妇则应进行更为严格的体重管理，以降低LGA风险和分娩前末次产前检查（分娩前4周以内）时的胰岛素用量，改善妊娠结局。本课题组将孕期增重细化至每周增重情况，比较了不同孕期增重情况下GDM孕妇的妊娠结局，研究结果也表明，GDM诊断后增重过多（每周增重超过IOM推荐范围）会进一步增加GDM孕妇的巨大儿、LGA和剖宫产术发生风险，GDM诊断后严格的体重控制并不增加低出生体重儿的发生率。与体重增长位于IOM推荐范围的孕妇相比，GDM诊断前、后的体重增长均超过推荐范围者的妊娠期高血压、子痫前期、LGA、巨大儿和剖宫产术发生风险均增加，而GDM诊断后严格的增重管理（每周增重低于IOM推荐范围）可以有效地预防这些风险的增加。诊断GDM以后开始对孕妇进行生活方式干预、改进体重管理可以改善妊娠结局。Wong等的研究表明，比IOM推荐增重范围更严格的孕期增重，即各BMI人群的孕期增重比IOM推荐范围上限低2 kg、上限下限均低2 kg或BMI≥35 kg/m2的肥胖孕妇期增重0~4 kg并未改善GDM孕妇的妊娠结局。上述研究提示，在GDM的管理中，控制好血糖的同时还要关注孕期增重，并将GDM诊断后的孕期增重控制在IOM推荐范围的低限。
四、结论及展望
GDM诊断前的孕期，尤其是早孕期增重过多会导致GDM的发生风险增加，这种影响在孕前BMI正常的孕妇中最为显著。既往GDM史、孕前超重肥胖、合并PCOS是GDM发生的高风险因素，目前研究显示，孕期严格的体重管理并不能降低此类孕妇GDM的发生风险。饮食和（或）运动生活方式干预预防GDM的临床研究结果不一致，但无论是临床上孕期增重指导还是进行相关研究，均应尽早启动干预，甚至在孕前即进行干预，通过加强监督来改善孕妇的依从性，以保证干预效果。关于GDM诊断后的孕期管理，在控制血糖的同时还要关注体重增长，应将增重控制在IOM推荐范围的低限。然而，最佳的孕期增重模式仍待进一步临床研究来证实。
本文编辑：张楠