引用本文:

穆颖, 陈奕至, 卢敏. 转移性激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药及治疗决策进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2018, 4(3): 29-36.

转移性激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药及治疗决策进展

穆颖1，陈奕至2，卢敏3（1．首都医科大学附属北京世纪坛医院　乳腺科，北京　100038 ；2．首都医科 大学附属北京世纪坛医院　病理科，北京　100038 ；3．美国南加州大学Norris 综合癌症中心，美国　洛 杉矶　90033）

【摘要】 内分泌治疗已成为转移性激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌的治疗基础。内分泌耐药的发生使得很多 新型内分泌治疗药物或药物组合被研发出来。细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent protein kinase，CDK）4/6 抑制 剂的应用可显著延长内分泌耐药患者的无进展生存时间。有多项关于使用磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）*制剂抑**和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）*制剂抑**作为后续治疗方案的研究，特别 是针对内分泌耐药的情况，应基于合并症、既往辅助治疗、患者的生活质量、不良反应及无病间隔期的情况，选择治疗方 案的最佳顺序。对转移性乳腺癌的特定生物标志物检测以及新型基因检测对预测治疗效果、耐药性以及预后均具有重要意义， 有助于进一步推动精准治疗的发展。

【关键词】 转移性乳腺癌；激素受体阳性乳腺癌；内分泌治疗耐药；CDK4/6 *制剂抑**；磷脂酰肌醇3 激酶*制剂抑**；哺乳动物 雷帕霉素靶蛋白*制剂抑**

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率高居女性肿瘤疾病首位。近年来我国乳腺癌发病 率呈快速上升趋势，据《2015 中国肿瘤登记年报》 报道：我国乳腺癌的发病率每年以3% 的速度迅速 增长，每年新发病例约达28.2 万例。30% ～ 40% 的早、中期乳腺癌患者治疗后发生复发转移[1]。约70% 的乳腺癌病例为雌激素受体（estrogen receptor， ER）阳性[2]，内分泌治疗仍是早期治疗的主 要方法。使用内分泌治疗的患者中有相当一部分会 产生原发性或继发性内分泌耐药，需要探求新的治 疗方案[2]。

1　内分泌治疗现状（指南推荐）

几十年来他莫昔芬一直被用于治疗转移性激素 受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌，而第 3 代芳香化酶*制剂抑**（aromatase inhibitor，AI）已 被用于转移性HR 阳性乳腺癌的一线和二线治疗。

氟维司群是一种选择性雌激素受体下调剂 （estrogen receptor down-regulators，SERD），用于转 移性HR 阳性乳腺癌的一线和后续治疗。CONFIRM 试验[3] 结果批准了氟维司群500 mg 的治疗剂量， 其结果显示，500 mg 与250 mg 治疗剂量相比，患 者的无进展生存时间（progression free survival，PFS） 和总生存时间（overall survival，OS）均有改善。 FIRST 试验比较了每月500 mg 氟维司群与每日1 mg 阿那曲唑在绝经后晚期或转移性HR 阳性乳腺癌 中的疗效，结果显示，与阿那曲唑组相比，氟维 司群组患者的PFS 显著延长，总生存率提高[4,5]。 FALCON 试验进一步评估了FIRST 研究中观察到 的PFS 优势。该Ⅲ期研究比较了每月500 mg 氟维 司群与每日1 mg 阿那曲唑在未经内分泌治疗的绝 经后转移性HR 阳性乳腺癌患者中的疗效[6]。结果 支持氟维司群疗效优于阿那曲唑。此外，局限于骨 转移的患者更倾向于使用氟维司群治疗。因此，氟 维司群经FDA 批准可用于内分泌耐药和既往未接 受内分泌治疗的HR 阳性乳腺癌患者。

2　CDK 4/6 *制剂抑**

2.1　作用机制　细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclindependent protein kinase，CDK）4 和6 通过视网膜 母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，Rb）的磷酸 化促使进入细胞周期[7]，并导致从细胞周期的DNA 合成前期（G1 期）向DNA 合成期（S 期）转变， 最终形成细胞分裂[8]。导致Rb 磷酸化的通路激活 与内分泌耐药的发展有关[9]。CDK 4/6 *制剂抑**可阻 断Rb 磷酸化，导致细胞周期停滞，并可逆转内分 泌耐药。目前治疗晚期乳腺癌的3 种CDK 4/6 抑制 剂分别为Palbociclib、Ribociclib 及Abemaciclib[10,11]。

2.2　Palbociclib　Palbociclib 是一种口服的选择性 CDK 4/6 *制剂抑**，被批准用于晚期或转移性HR 阳 性乳腺癌的一线和二线治疗。

PALOMA-2 研究是一项Ⅲ期试验，将Palbociclib 和来曲唑作为绝经后ER 阳性/ 人类表皮生长因子受体-2（human epiderma1 receptor-2，HER- 2）阴性晚期乳腺癌的一线治疗[12]。长期随访数据 显示，Palbociclib/ 来曲唑组患者随访38 个月，中 位PFS 为27.6 个月；安慰剂组患者随访37 个月， 中位PFS 为14.5 个月[13]。Palbociclib/ 来曲唑组患 者的客观缓解率为42.1%（95%CI ：37.5 ～ 46.9）， 安慰剂组为34.7%（95%CI ：28.4 ～ 41.3）。

PALOMA-3 研究[7] 是一项Ⅲ 期试验， 使用 Palb o ciclib 治疗既往接受治疗的HR 阳性/HER-2 阴性进展期乳腺癌。结果显示，研究组患者的客 观缓解率高于安慰剂组，但组间比较无显著差异 （10.4% ∶ 6.3%，P ＝ 0.16）。

2.3　Ribociclib　Ribociclib（LEE011，Novartis） 是目前正在研究的选择性CDK 4/6 *制剂抑**，用于 治疗绝经前和绝经后晚期HR 阳性乳腺癌。

MONALEESA-2 研究是一项Ⅲ期试验，对比 Ribociclib ＋来曲唑或安慰剂＋来曲唑治疗既往未 接受过全身治疗的绝经后局部复发或转移性HR 阳性/HER-2 阴性乳腺癌。中位随访26.4 个月， Ribociclib 组患者中位PFS 为25.3 个月，安慰剂组 为16.0 个月（HR ＝ 0.56，95%CI ：0.43 ～ 0.72， P ＜ 0.05）。在意向治疗人群中，Ribociclib 组患者 的总反应率为40.7%，安慰剂组为27.5%。基于该 结果，FDA 批准Ribociclib 联合来曲唑用于绝经前 HR 阳性乳腺癌患者的一线内分泌治疗[14]。

MONALEESA-7 研究（NCT02278120） 是一 项Ⅲ期试验，针对绝经前或围绝经期晚期HR 阳 性乳腺癌患者。患者随机接受他莫昔芬或非甾体 类AI（来曲唑或阿那曲唑）＋戈舍瑞林，联合 Ribociclib 或安慰剂。与安慰剂组（13.0 个月）相比， Ribociclib 组患者的PFS（23.8 个月）显著延长[15]。

2.4　Abemaciclib　Abemaciclib（LY2835219）是目 前正在研究的用于晚期HR 阳性乳腺癌的第3 种 CDK 4/6 *制剂抑**。Abemaciclib 对CDK4 的选择 性高于CDK6， 与Palbociclib 和Ribociclib 相比， Abemaciclib 的优势在于其可以连续给药，且单药 治疗时具有更高的缓解率[8,10]。在Ⅰ期研究中亦发 现Abemaciclib 的毒性反应低于其他药物[16]。最近 FDA 批准Abemaciclib 联合氟维司群用于治疗内分泌治疗后进展的HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺 癌。Abemaciclib 也被批准用于内分泌治疗和化疗 后的HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺癌患者的单 药治疗。

Abemaciclib 单药治疗方案基于MONARCH-1 试验[17]。这是一项Ⅱ期单分支研究，在内分泌治 疗或化疗后进展的HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳 腺癌患者中使用Abemaciclib 单药治疗。在8 个月 的中期分析中，总缓解率为17.4%，中位PFS 为5.7 个月。

对Abemaciclib 和氟维司群联合治疗方案的支 持则来自Ⅲ期MONARCH-2 研究[18]。该随机试验 比较了氟维司群单药或氟维司群联合Abemaciclib 在内分泌治疗后进展的HR 阳性/HER-2 阴性晚 期乳腺癌患者中的疗效。联合治疗组患者的中位 PFS 为16.4 个月，氟维司群组患者仅为9.3 个月 （HR ＝ 0.553，95%CI：0.449 ～ 0.681，P ＜ 0.001）。 Abemaciclib 组患者的总缓解率为35.2%，其中14 例（3.1%）患者获得完全缓解。

MONARCH-3 研究[19] 评估了使用Abemaciclib 联合来曲唑作为绝经后HR 阳性乳腺癌一线治疗的 疗效。中期分析结果显示，PFS 显著改善，HR ＝ 0.543（P ＝ 0.000 021）。

2.5　CDK 4/6 耐药　已提出的CDK 4/6 *制剂抑**的 耐药机制包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3 激酶 （phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）通路、Rb1 突 变或缺失及细胞周期蛋白E1 扩增或过表达。

3　内分泌耐药

内分泌耐药是临床乳腺癌治疗中的主要问题， 可分为原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药。原 发性内分泌耐药定义为在辅助内分泌治疗前2 年内 复发或在转移性乳腺癌一线内分泌治疗前6 个月内 进展。继发性内分泌耐药定义为在治疗2 年后的辅 助内分泌治疗期间复发，或在完成辅助内分泌治疗 后12 个月内复发，或转移性乳腺癌开始使用内分 泌治疗后6 个月或更长时间内复发[20]。

内分泌耐药的发展中存在多种不同的机制。 ER 表达丢失是一种可能的原因，初始ER 阳性患者中10% ～ 20% 在复发时转为阴性[21]。另一种 可能的机制是内分泌受体发生突变[22]。此外，生 长因子，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、胰岛素/ 胰岛素样生长因子 （insulin-like growth factor，IGF）及成纤维细胞生长 因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR） 及其信号通路，也被确定为内分泌耐药的潜在机 制[22]。研究表明，HER-2/neu 过度表达与他莫昔 芬治疗反应较差有关。HER-2 可能通过激活ER 共 活化蛋白导致他莫昔芬耐药[21]。PI3K/ 蛋白激酶B （protein kinase B，AKT）/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号 通路激活在内分泌耐药的发展中发挥主要作用，且 为多种克服耐药的治疗方法的靶点[9]。

4　mTOR *制剂抑**

4.1　PI3K/AKT/mTOR　PI3K/AKT/mTOR 通路可 通过多种肿瘤抑制因子和癌基因在不同位点进行调 节[23]。在乳腺癌中常发现P1K3CA 基因的激活突 变，其他常见突变包括AKT 突变和PTEN 丢失[24]。 mTOR 通路失调与乳腺癌内分泌耐药的发展有关， 使其成为有治疗前景的靶点[2]。依维莫司是一种 Rapalogue 或mTOR 类似物，可作为mTOR 的有 效*制剂抑**。

TAMRAD 研究[25] 是一项Ⅱ期临床试验，评估 依维莫司联合他莫昔芬治疗既往AI 治疗后进展的 绝经后转移性HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌。依维 莫司组患者6 个月的临床获益率为61%，他莫昔 芬组为42%（P ＝ 0.045）。依维莫司组患者的疾病 进展时间也显著延长（8.6 个月∶ 4.5 个月，P ＝ 0.002）。在亚组分析中，联合治疗的获益主要针对 继发性内分泌耐药患者。

BOLERO-2 研究评估了依维莫司- 依西美坦 联合治疗HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺癌的疗 效[26]。2012 年，FDA 批准在既往AI 治疗后进展 的患者中使用该联合用药。在Ⅲ期试验中，依维莫 司- 依西美坦组患者的中位PFS 为6.9 个月，安慰 剂- 依西美坦组为2.8 个月（HR ＝ 0.43，95%CI ： 0.35 ～ 0.54，P ＜ 0.001）。两组患者中位OS 比较 无显著差异（依维莫司- 依西美坦组为31.0 个月，安慰剂- 依西美坦组为26.6 个月，P ＝ 0.1426）[27]。 但依维莫司- 依西美坦组中严重不良反应更常见。

BALLET 研究[28] 是一项欧洲的单分支Ⅲ b 期 试验，评估依维莫司联合依西美坦治疗既往非甾体 类AI 治疗后进展的绝经后HR 阳性/HER-2 阴性 晚期或转移性乳腺癌的安全性。总体而言，42.7% 的患者出现3/4 级不良反应，其中大部分归因于依 维莫司。

MANTA 研究[29] 是一项4 分支Ⅱ期试验，4 个分支分别为使用氟维司群＋连续使用Vistusertib （AZD2014）、氟维司群＋ 间断使用Vistusertib （AZD2014）、氟维司群＋依维莫司及单独使用氟 维司群治疗ER 阳性/HER-2 阴性晚期或转移性乳 腺癌。Vistusertib 是mTORC1 和mTORC2 的新型 *制剂抑**。结果显示，依维莫司/ 氟维司群组患者的 PFS 显著延长，客观缓解率也高于其他组别。

4.2　HR 阳性和HER-2 阴性　对于HR 阳性和HER-2 阴性患者，抗HER-2 靶向治疗联合化疗是最常见的 一线治疗。在某些不适合立即使用化疗的患者中， 可以考虑采用HER-2 靶向药物联合内分泌治疗。

对小鼠模型的研究表明，细胞周期蛋白D1- CDK4 通路可能在HER-2 阳性乳腺癌患者中以 HER-2 为靶点的治疗耐药发展中发挥作用。在该群 体中使用CDK4/6 *制剂抑**可使患者重新对抗HER-2 治疗敏感。

MonarcHER 研究比较了使用Abemaciclib 和曲 妥珠单抗同时使用或不使用氟维司群治疗绝经后局 部晚期或转移性HR 阳性/HER-2 阳性乳腺癌的疗 效。PATRICIA 试验评估了Palbociclib 联合曲妥珠 单抗同时使用或不使用来曲唑在既往接受化疗和曲 妥珠单抗治疗的绝经后HER-2 阳性晚期或转移性 乳腺癌中的疗效。另有一项研究针对新型HER-2 靶向酪氨酸激酶*制剂抑**Tucatinib 与Palbociclib 联 合来曲唑作为HR 阳性/HER-2 阳性转移性乳腺癌 患者的一线或二线治疗进行了评估。上述研究目前 均在进行中，结果有待揭晓。

5　PI3K *制剂抑**

5.1　作用机制　如前所述，PI3K/AKT/mTOR 通路 是乳腺癌中最常被激活的信号传导通路。PI3K 通路可能参与抗肿瘤治疗，包括内分泌治疗、化疗及 靶向药物的耐药。当使用联合用药方案时，PI3K *制剂抑**有助于恢复对其他治疗的敏感性。目前有多 种PI3K *制剂抑**被用于肿瘤的临床治疗。

5.2　Alpelisib　Alpelisib 在研究中表现出非常值得 期待的早期疗效，其既可作为单一药物使用，也可 与氟维司群联合使用[30-32]。Juric 等提供的数据表明 PI3KCA 突变患者的疾病控制率和临床获益率均有 所提高，而野生型肿瘤患者则没有反应。SOLAR-1 研究是一项正在进行的Ⅲ期试验，分析Alpelisib 联合氟维司群对使用AI 治疗后进展的ER 阳性/ HER-2 阴性男性和绝经后女性乳腺癌的疗效。

5.3　Buparlisib　Buparlisib 是一种全PI3K *制剂抑**， 可抑制所有4 种PI3K 亚型[33]。

BELLE-2 研究是一项Ⅲ期试验，评估Buparlisib 联合氟维司群对使用AI 治疗期间进展的绝经 后HR 阳性/HER-2 阴性晚期或转移性乳腺癌的疗 效[34]。与氟维司群组相比，Buparlisib 组患者的中 位PFS 显著改善（6.9 个月∶ 5.0 个月）。在已知 PI3K 通路状态的患者中，联合组和对照组患者的 中位PFS 分别为6.8 个月和4.0 个月。在无PI3K 突变的患者中，两组PFS 比较无显著差异。

BELLE-3 研究评估了Buparisib 联合氟维司群 对使用mTOR *制剂抑**后进展的HR 阳性/HER-2 阴 性转移性乳腺癌的疗效[35]。与BELLE-2 研究相 似，Bupalisib 组患者的中位PFS 有所改善（3.9 个 月∶ 1.8 个月）。毒性数据类似于BELLE-2 研究。

5.4　Pictilisib　FERGI 研究[36] 是一项Ⅱ期试验， 分析Pictilisib ＋氟维司群对AI 耐药的绝经后ER 阳性/HER-2 阴性晚期或转移性乳腺癌的疗效。患 者随机接受Pictilisib ＋氟维司群或安慰剂＋氟维司 群治疗。结果显示，不论是否存在PI3K 突变，两 组患者PFS 均未见显著差异。PFS 未改善的部分 原因是Pictilisib 引起的毒性反应导致多数患者在 疾病进展前未能接受完全剂量的药物治疗。

5.5　Taselisib　Taselisib 是一种正在研究中的PI3K *制剂抑**，与氟维司群联合用于治疗经AI 治疗后进 展或复发的晚期或转移性乳腺癌（NCT02340221）， 其结果值得期待。

6　三线和四线治疗

高剂量雌激素和孕激素被认为是转移性HR 阳 性乳腺癌的后期治疗选择。醋酸甲地孕酮和甲羟孕 酮是转移性乳腺癌中具有活性作用的孕激素。一项 针对一线使用他莫昔芬治疗后进展的绝经后晚期转 移性乳腺癌的研究表明，醋酸甲地孕酮的总缓解率 为25%，甲羟孕酮为43%[37]。醋酸甲地孕酮的中位 PFS 为15 个月，甲羟孕酮为10 个月。醋酸甲地孕 酮的毒性更高，且在高剂量下疗效无任何改善[38]。 因此，通常醋酸甲地孕酮的每日剂量为160 mg。

雌激素化合物也被用于治疗转移性乳腺癌。一 项研究使用己烯雌酚治疗32 例内分泌治疗耐药性 疾病患者的客观缓解率为31%[39]。一项Ⅱ期研究 评估了晚期乳腺癌患者使用6 mg 和30 mg 雌二醇 的疗效，结果显示较低剂量可表现出与30 mg 剂量 相似的临床结果，而较低剂量也与较少的不良事件 相关。

7　最佳治疗顺序

绝经后HR 阳性转移性女性乳腺癌患者的治疗 顺序有较多选择。尽管将CDK 4/6 *制剂抑**作为一 线治疗在PFS 方面有显著改善，但无论治疗顺序 如何，总PFS 是相似的。应基于医学合并症、既 往辅助治疗及无病间隔期决定治疗决策[40]。使用 AI 或氟维司群的一线治疗仍然作为首选，分别能 够提供14.0 个月和16.6 个月的PFS。一线联合使 用CDK 4/6 *制剂抑**与AI（ 如Palbociclib/ 来曲唑 和Ribociclib/ 来曲唑）可提供超过24 个月的PFS。 后续治疗包括联合使用Palbociclib 或Abemaciclib 与氟维司群，联合使用依维莫司与依西美坦，以及 单药Abemaciclib。PI3K *制剂抑**单独用药和与氟维 司群联合用药用于内分泌耐药患者的方案仍在研 究中。免疫治疗和嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）治疗作为其他治 疗方案在接受评估中。生物标志物的使用，包括雌 激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）突变和基 因组分析，未来也可作为指导治疗的工具。

8　未来的方向

目前有多项正在进行中的研究，在乳腺癌治 疗中使用包括程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体1 （programmed death-ligand 1，PD-L1）*制剂抑**在内 的联合治疗方案[41,42]。JPCE 试验纳入了28 例HR 阳性/HER-2 阴性转移性乳腺癌，采用Abemaciclib 和Pembrolizumab 治疗。在用药后第16 周时的总 缓解率为14.3%。另一项正在进行的研究评估了使 用Pembrolizumab 和来曲唑联合Palbociclib 治疗绝 经后转移性ER 阳性乳腺癌患者的效果，患者既往 对来曲唑和Palbocilcib 无反应。

目前正在进行多项关于CAR-T 治疗乳腺癌的 研究。双特异性抗体是另一种正在接受评估的治疗 实体瘤的方法[43,44]。

Utomilumab（PF-05082566）是一种完全性人 免疫球蛋白G2（immunoglobulin G2，IgG2）激动 剂单克隆抗体，可与4-1BB/CD137 结合，该结合 物可诱导T 细胞增殖、细胞因子的产生及抑制肿 瘤生长[45,46]。目前正在研究该药物与抗PD-1 和抗 PD-L1 药物联合治疗实体瘤的方案。

恩替司他是一种口服苯甲酰胺衍生物，通过选 择性抑制Ⅰ型和Ⅳ型组蛋白脱乙酰酶而发挥作用。 ENCORE Ⅱ研究是一项Ⅱ期临床试验，评估在既 往使用非甾体类AI 的HR 阳性乳腺癌患者中应用 恩替司他和依西美坦的疗效。该研究证明联合用药 后PFS 和OS 均显著改善。

9　内分泌耐药的预测因子

ERα 是内分泌治疗疗效的最佳预测指标，然 而，患者的反应仍有异质性。目前的研究已明确 ESR1 水平与治疗结果相关。原发肿瘤中低水平的 ESR1 mRNA 与他莫昔芬获益降低相关[47]。孕激素 受体（progesterone receptor，PR）是ER 信号传导 的下游受体，受ER 调节。PR 的定量水平与ER 阳 性患者至AI 治疗失败的时间显著相关，提示其在 AI 治疗中可能具有预测作用[48]。HER-2 也是接受 辅助内分泌治疗的患者不良预后的预测因子。ER 阳性/HER-2 阳性肿瘤对HER-2 靶向治疗的反应较 ER 阴性/HER-2 阳性肿瘤更差[49]。

除外成熟的免疫组织化学标志物，基于RNA 的多基因检测也可直接预测患者对内分泌治疗的敏 感性。微阵列基因表达分析已被证明是预测人乳腺癌细胞系中药物敏感性的最佳方法（NCI-DREAM 项目）[50]。目前，临床上可用的多基因表达检 测，如21 基因测定（Oncotype DX）、70 基因测定 （Mamma Print）及基于定量RT-PCR 的8 种基因测 定（Endo Predict Clin）均有助于确定ER 阳性患者 中的低复发风险亚群，避免化疗或延长辅助内分泌 治疗，但其预测内分泌治疗效果的能力尚未得到验 证[51,52]。POETIC 试验目前处于随访期，其目的为 筛选可评价雌激素拮抗的耐药性和治疗效果的生物 标志物，并评估Ki-67 水平对长期预后的临床预测 价值[53]。

此外，还有研究提出循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）计数是转移性乳腺癌患者化疗和 内分泌治疗效果的评价指标[54]。无论使用何种药 物，均可通过监测CTC 计数的实时变化确定治疗 反应。筛选由肿瘤细胞释放入血的无细胞ctDNA 是监测肿瘤进展的另一种新方法。ctDNA 被认为 是预测肿瘤转移能力的一种更敏感的方法[55]。

10　结论

内分泌治疗是晚期激素受体阳性乳腺癌治疗 的基石。内分泌耐药的出现促使许多新的治疗药 物被研发出来，包括CDK 4/6、mTOR 及PI3K 抑 制剂。目前，仍有许多其他治疗方法尚在研究中。 最佳治疗顺序的选择可能非常复杂，取决于较多 因素，包括既往辅助治疗、无病间隔期、不良反 应及患者的生活质量等。对转移性乳腺癌的特定 生物标志物检测及新型基因检测对预测治疗效果、 耐药性和预后均具有重要意义，有助于进一步推 动精准治疗的发展。

参考文献（略）