目前癌症免疫疗法的变体，如免疫检查点阻断，由于其免疫抑制肿瘤微环境，仅使一小部分患者受益。 在微环境中接种肿瘤疫苗和减少免疫抑制的能力是改善癌症免疫疗法的重要方法。
近日发表在《科学进展》杂志上的一份新报告中，Furong Cheng和中美的一组转化医学和制药科学家 提出了单剂量注射、纳米疫苗和水凝胶免疫检查点阻断，以对大型肿瘤进行强有力的免疫治疗，并将本发明缩写为NvIH 。
癌症生物学家和生物工程师将该药物开发为一种热响应性水凝胶，与免疫检查点阻断抗体和载有免疫刺激激动剂和干扰素基因刺激剂的聚合物纳米颗粒共同包裹。他们为肿瘤环境接种了疫苗，并注意到疫苗如何进行快速溶胶到凝胶的转化，以延长其在该区域的滞留时间，维持肿瘤治疗药物的释放，并减少全身炎症。
Cheng及其同事以单剂量给药该化合物，以减少肿瘤微环境的多层免疫抑制，在该区域引发强大的免疫记忆，对免疫系统产生潜逃影响（同时影响局部和远处肿瘤），对远处原位胶质母细胞瘤产生额外影响。 可注射纳米疫苗（NvIH）在肿瘤免疫治疗方面具有巨大的潜力。
△《科学进展》（2023）。DOI:10.1126/sciadv.ade6257
01
癌症免疫疗法
癌症免疫疗法对许多类型的癌症都有显著影响，尽管由于免疫抑制肿瘤微环境和抗肿瘤T细胞过滤不足，现有的方法仅使一小部分患者受益。许多研究方法通过开发癌症疫苗、化疗、放疗和溶瘤病毒治疗来应对这些挑战。
在这项工作中，该团队开发了用于同时进行抗原交叉呈递的纳米疫苗，以及多管齐下的模式识别受体抗肿瘤免疫刺激。宏观水凝胶和纳米载体是一种生物材料，可以保留化学和生物疗法，以减少脱靶不良副作用。 这些结果强调了NvIH在局部和远处肿瘤的安全和稳健免疫治疗中的潜力 。
02
生物工程与免疫疗法疫苗的特性
科学家们在水凝胶中添加了负载了免疫刺激剂的纳米疫苗，以调节免疫刺激剂在组织中的长期滞留。Cheng及其同事假设，在水凝胶中添加负载免疫刺激剂的纳米疫苗可以介导其调节释放并延长免疫刺激剂在组织中的滞留时间。
他们通过设计阳离子聚合物形成具有疏水核心的纳米颗粒，合成了这些负载免疫刺激剂的纳米疫苗。他们设计了毒性最小、免疫刺激剂负载量高的聚合物纳米载体，并通过硫醇-迈克尔加成聚合和取代反应合成了一系列阳离子聚合物。
在实验过程中，该团队合成了聚（β-硫酯），并通过核磁共振和凝胶渗透色谱法确认了它们的一致性。科学家们评估了纳米颗粒作为免疫刺激剂的细胞内递送。
理想情况下，肿瘤疫苗接种可以重塑肿瘤微环境中的免疫环境，并引发抗肿瘤T细胞反应。 该团队通过使用热敏Pluronic水凝胶制备构建体，促进了免疫刺激剂的长期释放。注射器可注射水凝胶实现了无需手术的微创注射器注射，并在生理温度下快速凝胶化，以实现在肿瘤微环境中的长期滞留，同时从纳米疫苗的水凝胶库中持续释放药物。
03
水凝胶疫苗激活强大的抗原呈递细胞（APC）
研究小组期望免疫刺激剂的联合递送能够引发有效的抗肿瘤免疫刺激。他们首先通过流式细胞术和共聚焦显微镜监测免疫刺激剂的共递送效率。该团队随后研究了水凝胶疫苗激活抗原呈递细胞的能力。
结果显示，促炎反应和树突状细胞成熟增强， 纳米疫苗具有捕获抗原和产生强大抗肿瘤T细胞反应的能力。 然后，科学家们研究了免疫刺激剂在肿瘤微环境中的保留率，同时通过单剂量纳米疫苗水凝胶原位接种肿瘤来监测有效的抗肿瘤免疫。
04
单剂量疫苗对大肿瘤的抗肿瘤调节和免疫治疗
研究团队在皮下接种免疫原性较差的大肿瘤的小鼠模型中研究了纳米疫苗/水凝胶的治疗效果。
结果显示，对照疫苗对肿瘤生长的抑制作用可以忽略不计，而相比之下， 单剂量纳米疫苗/水凝胶降低了肿瘤生长速率，同时提高了小鼠的存活率。 结果突出了治疗剂的剂量依赖性。
研究人员探索了含有和不含有免疫检查点*制剂抑**的疫苗，用于免疫治疗大型免疫原性差的黑色素瘤。这两种变体对大肿瘤表现出强大的免疫治疗效率，具有积极的抗肿瘤免疫和持久的免疫记忆。
Cheng和同事进一步研究了克服癌症转移的能力，从而防止癌症患者死亡。他们通过研究系统抗肿瘤免疫，对原位疫苗接种无法到达的远处肿瘤进行治疗干预，并实施具有潜逃效应的有效免疫疗法，实现了这一目标。他们用小鼠模型对此进行了研究，以了解单剂量纳米疫苗接种诱导的系统抗肿瘤免疫对原发性和远处肿瘤的治疗作用。
结果显示： 纳米疫苗具有巨大的安全潜力。这种强大的单剂量纳米疫苗为原发性接种肿瘤和模拟人脑转移的远处原位胶质母细胞瘤提供了免疫疗法，以引发系统抗肿瘤免疫记忆并防止肿瘤复发。
05
纳米疫苗应用前景巨大
通过这种方式，Furong Cheng和团队研究了免疫疗法治疗越来越多癌症的动力学。他们对可注射的纳米颗粒集成水凝胶复合材料进行了生物工程设计，以开发纳米疫苗，同时在水凝胶中阻断免疫检查点（NvIH），该水凝胶含有三重免疫刺激剂，通过调节免疫疗法的释放来促进肿瘤的长期滞留。
科学家们对各种肿瘤模型中具有潜逃效应的大型局部和远处肿瘤进行了强有力的免疫治疗。 这些纳米疫苗在联合免疫治疗策略方面具有巨大的潜力，以靶向一系列癌症类型。
简单来说，这些用于癌症治疗的有效纳米疫苗，具有强大的免疫记忆力以防止复发。
文献来源 | 本文编译自Medical Xpress于2023年8月7日发表的<Single-dose injectable nanovaccine-in-hydrogel for robust cancer immunotherapy>,More information:<Science Advances(2023).DOI:10.1126/sciadv.ade6257；Science (2018). DOI: 10.1126/science.aar4060>，附: 本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊
内容编辑 | 话梅