专家访谈 | 阎锡蕴院士谈纳米酶
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*本文首发于“纳米酶Nanozymes”公众号，2023年11月07日
*编辑：崔小苗
ChinaNANO 2023 (Topical Session-15: Nanozymes) 会议在北京顺利召开，此次会议聚集了国内外纳米酶领域的多位专家与学者。阎锡蕴院士在会议闭幕式上作了题为 Nanozyme, A New Biological Catalyst with Unique Properties and Versatile Applications 的大会报告。我们有幸邀请到阎锡蕴老师，在会后分享她的研究历程、对纳米酶发展的见解和对年轻科研工作者的建议。
简介
1982年阎锡蕴从河南医科大学毕业；1983年进入中国科学院生物物理研究所工作，先后担任实习研究员、助理研究员；1989年前往德国海德堡大学理论医学院攻读医学博士学位；1994年前往美国Memorial Sloan-Kettering研究中心，从事博士后研究工作；1997年入选中国科学院百人计划，并担任中国科学院生物物理研究所研究员、博士生导师；2007年发现纳米酶的工作入选年度中国十大科学进展；2012年纳米酶的应用研究入选年度中国十大科学进展；2015年当选中国科学院院士，同年当选亚洲生物物理联盟主席；2017年获得首届全国创新争先奖；2018年获得谈家桢生命科学成就奖；2019年被授予全国三八红旗手标兵；2023年 当选第三世界科学院院士。
研究方向
● 肿瘤免疫学研究：发现新靶点、发展肿瘤精准治疗新策略；
● 纳米酶催化机制及应用研究：探究纳米酶的催化机制，实现其可控制备，拓展纳米酶在疾病诊断、传染病监测、污水治理等方面应用研究。
主要科学贡献
● 发现纳米酶（ Nature Nanotechnology ，2007，单篇他引超过5000次），提出纳米酶新概念，并将其标准化。研究团队长期致力于纳米酶的机制及应用研究，并发展多项基于纳米酶的“新技术”。设计并研发用于疾病诊断的纳米酶试纸条，获得医疗器械证书，成为全球首个纳米酶新产品。通过创制多酶活性纳米酶，利用肿瘤微环境启动过氧化物酶活性催化产生活性氧杀死肿瘤细胞，探索纳米酶催化治疗新策略。纳米酶应用的相关研究成果先后获得国家自然科学奖二等奖（2012年）和Atlas国际奖（2015年）。目前，全球有30多个国家的近400个实验室从事纳米酶研究，其应用研究涉及生物、医学、农业、环境治理等，形成了一个新的研究领域。
● 发现肿瘤血管新靶点CD146（ Blood ，2003）。此项发现被Faculty1000评为新发现。随后十余年，整个团队系统地研究了CD146促进肿瘤发生发展和转移的机制，首次鉴定了CD146的配体，并制备出了靶向CD146的人源化抗体药物，在肝癌、胰腺癌和结肠癌的治疗研究中取得突破进展。其系统性工作成果相继发表于 Nature Communications、Blood 、PNAS 等高水平杂志。靶向CD146的肿瘤治疗新策略，获北京市科学技术奖一等奖并实现了成果转化；功能性抗体AA98目前正处于临床前研究阶段。
采访内容
采访照片
#01
Q: 阎老师，您的工作主要集中在生物医学领域，我们知道发表于 Nature Nanotechnology 的关于Fe3O4的文章1是您的代表作之一，这篇文章对您有着怎样的意义呢？回过头来看当时的工作，您有什么想说的呢？
A: 2007年那篇文章，首先这篇文章，大家都觉得是我做的，我在刚才那个报告*特中**别有那张照片儿，是吧？其实那个时候呢，是得益于学科交叉。当时我提出来了我看到的这个evidence，这个nanoparticle确实有类似酶的活性，它能跟酶底物结合，产生像酶一样的反应。我看到了这个现象，但我自己的实验室没办法解决，因为我们是搞生命科学的、搞医学的，不懂这个nano也不懂这个纳米材料。于是我想解决这个问题——我想说一点事儿，有时候不是所有的问题你都能自己解决。你看到一个很奇怪的现象，然后自己又没有办法解决，这个时候怎么办？就要走出去，去寻找那些专家去弄懂。于是我就去找了这个领域的其他专家，人家懂nano、懂nanomaterial，比方说像顾宁老师、张宇老师、王太宏老师、Sarah (Perrett) ——她是做酶的。所以事实上，这篇文章不是我们一个实验室发现和publish的，如果仔细看了2007年那篇paper，它是四个group共同努力的结果。
所以我现在觉得它的意义在哪儿呢？第一，它是一个breakthrough，跨界了，是完全surprising的发现。原来大家认为（Fe3O4）是nanoparticle、是一个惰性的物质，结果呢它become active。第二，它反映出任何的跨界其实是一个collaboration。这里头我发现了一个很好的collaboration，就是这些懂材料的、懂物理的、懂化学的（聚在一起），大家work together a couple of years，所以最后在这个地方发了。还有一个体会，为什么发在 Nature Nanotechnology 呢？我前面说，因为它是一个新的journal。其实我们当时去发的时候被很多（期刊）都reject了，这个idea虽然很新，（但都被）大家reject了，不能被接受。结果那个期刊那一期是刚刚开的，根本没有影响因子。所以我的体验就是不要太care影响因子有多高。当时 Nature Nanotechnology 是个zero，但是你发表，它现在影响因子好像是多少了？30多，是吧？所以我的体会就是你要enjoy doing science，真正做科学，不要care那些影响因子、CNS等等。你看当时谁也没有realize什么，而今天它成了一个hot area，对吧？这就是我的体会。
#02
Q: 纳米酶所拥有的各项特性中，您最感兴趣的是哪项特性呢？它的什么应用方向让您期待呢？
A: 对，你这个问题正好就是我今天这个大会报告的重点，我专门做了一个图，你们应该去听。我现在觉得呢，我们早期只是说这个nanoparticle它像酶，它如何像酶，现在我们才发现，实际上它不仅是像（生物）酶不像化学（催化）或者等等，而是它自己有独特的特征。比方我今天举了三个例子。第一，低温催化。酶是生理催化，化学（则是）高温高压，而低温催化这点就非常unique。尽管我们还不知道它的机理，但是我想这一定有很广阔的应用前景。但是我现在不知道。我希望你们年轻人将来去用它，边用边把这儿的道理揭示了，因为这是“违反”热力学定理的。第二，纳米酶是一个双功能分子，它既有它的物理特性，比方它有磁性、光声电（的特性），它还有催化活性。而且有意思的是，它的光声电的物理特性可以调节它的酶活性。如果你们能够巧妙地把这两个combine together，去设计很多新的技术，我觉得它的创造是无限的，所以我很鼓励大家好好地加深（研究）。
关于它的应用呢，我现在觉得先易后难。第一步就是我今天作的这个project。我今天报告中专门做了一个我认为非常好的PPT，花了很多功夫，叫Nanozyme Project。这个project是说，你看现在大家体外都在用酶，用于检测、食品等各种各样的（用途）。然而我们知道，酶是40亿年间在我们身体复杂系统中进化的，它是非常好的。然后你给它拿到体外，存在两个问题：第一生产就很难，现在工业化的天然酶能生产的不到自然界的1%。第二，即使生产出来，还有一个问题就是不稳定，因为它是蛋白质，而且很昂贵。所以在这种情况下，如果我们能够用纳米酶，在这个简单系统里只是mimic酶最关键的部分，用很简单的方法很便宜、很easy地应用它，不要那么复杂，我觉得in vitro（体外）这部分未来应该是一个huge market。然后我们再考虑in vivo（体内）应用，比方刚才说的抗菌、治肿瘤，通过纳米酶可以平衡ROS（活性氧）自由基，可以抗氧化也可以促氧化，用于各种疾病。
#03
Q: 阎老师在标准化方面做了很多工作，如引入了酶学中单位（Unit）的概念，对反应条件进行了规范2。纳米酶在活性位点等方面与天然酶不同，您认为纳米酶在标准化方面可以达到怎样的程度呢？
A: 首先，其实这个领域的很多科学家都在做术语和标准化，比方说许海燕老师，她组织了做纳米酶的术语。另外标准化方面，像顾宁老师、张宇老师，他们最早就是用（类）过氧化物酶，用铁基纳米酶做标准化。而且最近国际的ISO（国际标准化组织）也已经开始做了。所以我觉得这个领域特别好在哪儿呢？因为中国科学家确实在纳米酶领域是开拓的、是引领的，因此建立了很多国际标准，这都是非常好的。
那么，现在要思考一个问题，就是怎么来做。虽然我们早期是用酶学的方法，按照这个单位（Unit）来鉴定纳米酶的活性，但现在怎么来评价纳米酶的活性，怎么去建立（评价体系）呢？我觉得这依然是有待于大家讨论的open question。原因在于，从它的质量、单位还是Turnover，（选择）怎样的评价方法才能够最恰当地、非常有效地去评价，并用于它将来的生产和应用呢？虽然现在这个方法实在是太多了。我们去年发表的Nature Catalysis 3，当时我们评价（采用的）是一个纳米酶分子对一个过氧化物酶分子这样比较。因此，在一个分子对一个分子的时候，我们认为这个纳米酶的催化活性是天然酶的1000倍。然而审稿人认为这是不公平的。他认为天然酶里头只有一个酶活性中心，而我们纳米酶上面有很多，于是他让你一个活性中心一起比较，这样就没那么高，这个纳米酶（的活性）就是天然酶的10倍。但是比较一个活性中心的比较是真的有效吗？实际上也未必，你看最近顾宁和张宇老师他们发表的关于纳米酶活性的机制研究4，其实不是活性中心自己真的那么重要，它的framework，包括内部的电子转移，都支持它的催化（不是独立来看的）。所以我觉得，现在可能还是要随着对纳米酶机制的研究，去恰如其分地制定一个方便的鉴定方法。这样可能能促使科学家去思考，另外也促进产业化，（思考）怎么（比较）能更方便。所以我认为这个依然是一个open question。
#04
Q: 目前很多纳米酶的研究都提到了模仿天然酶的结构或功能的思路，认为师法自然可能更能接近酶的性质。您认为纳米酶的研究需要沿模仿天然酶的方向，还是可以发展出自己的道路呢？
A: 我比较prefer后者，但是前者是你至少要学习天然酶。因为我刚才讲过，纳米酶可以解决一些现在天然酶的问题，比方说它在体外应用的时候环境相当简单，咱们就说ELISA（酶联免疫吸附测定），你最后加了一个酶，（环境中）只有一个底物，不存在选择性和特异性的问题。可是酶非常specific，因为它在体内的环境非常复杂。所以我们只要学习天然酶，比方说它怎么催化一个底物，我们掌握（天然酶与底物反应打断的）这个键，掌握它如何催化，然后模拟它。只要解决这样一个非常simple的问题，能把底物打断产生一个信号，我觉得就足够了。至于它是不是有跟酶一样的催化活性和选择性，我觉得这都不重要。因为这个简单系统里没有那么复杂，可能不需要那么多的选择性，ELISA的孔板里只有一个底物，只要让它这个键破了就有反应了。所以，学习是学习，但不是去comparable跟酶一样的复杂，如果那样的话纳米酶也就没有意义了，因为酶是40亿年进化的，怎么制造也不可能跟酶一样。
但是从这个视角来看，可能纳米酶还真会open a new way，有一些新的方法做一些detection，会有一套自己独特的东西。只是我们现在不知道，我们现在还在follow这个酶。没准儿做了越来越多、越来越深入的时候，可能能看到它自己的独特性，会创造一些更简单的新方法，然后可能就不是说我们取代酶了，也许那个时候我们根本不用酶了，你就单独创造一个。因为现在大家的惯性思维都是你怎么去取代酶，因此总是要跟酶比。但是如果这个系统里头只有AB，一撞就发生一个信号，你就想办法让AB拉在一块儿撞，至于他是不是酶，并不重要。这不是就是一个创新吗？
Q: 当时老师们提到模仿天然酶可能是因为在考虑一些体内应用的情况。
A: 我现在觉得体内应用可能会比较复杂，首先这当然不只是纳米酶，整个纳米药物都是一样的问题，比方你的安全性等等。但是体内应用（的复杂性）肯定不会是因为酶，可能是怎么去通过它的催化改变一些环境，让它发挥作用。这是一个比较复杂的问题，可能我们还需要（继续研究）。我眼前觉得有两步，首先是in vitro（体外），然后是in vivo（体内），或者是in vivo里头解决一些问题。比如现在in vivo已经可以做了。比如高利增教授他们现在做的纳米酶抗生素，可以用于治疗龋齿、阴道炎、中耳炎，（这些比较局部上的）已经可以了，包括皮肤的感染，它可以取代抗生素。原因是它特别是对耐药菌有效，因为它的机制和耐药菌是完全不一样的。
#05
Q: 您如何看待研究和实验中的偶然性呢？在这方面对年轻的研究者和学生有什么建议呢？
A: 这个特别有意思。这也是为什么我每次在讲纳米酶story的时候总有一张slide，就是纳米酶是如何发现的。其实今天（报告）我也讲了。而且我每次讲这个的时候都提高利增，他现在都是教授了，那个时候拍的照片放上去。这个发现本身就是非常意外的，是一个negative result，本来它是negative（不呈现生物催化活性），结果become positive，非常奇怪。然后这里我想说一点科学精神特别值得学生（注意）。首先要实事求是，你真的要看到那些negative result也同样的重要。因为我们现在同学们喜欢得到一些跟自己预想结果相同的，跟预想结果相左的往往是忽视。这个结果就提醒我们negative result一样是有意义的。你如果去跟进，弄明白它，你就有新发现。其实很多创新的发现都是从很意外的、negative、很奇怪的结果中发现的，negative result一样重要。
第二点就是我刚才说的，你要真的对科学感兴趣，你要能耐得住寂寞坐冷板凳。你为什么能耐得住寂寞？比方说我刚才也在讲，纳米酶2007年报道，一直冷板凳十几年，到最近2019年才产生一个peak，才变得hot，那十几年冷板凳你靠什么？就是靠你的这个科学家的好奇心而坚持，否则的话没有今天。如果大家都去追热，那这个东西就肯定（没办法达到）。所以你不是在追热度，就哪儿热你往哪儿走，而是说如果你能够耐受寂寞，把一个冷的不可思议的东西变成热，我觉得这才是真正的科学。
还有一个就是我刚才说的发表，你问我的第一个问题。实际上当时我们发表，只要可以发表就足够了，根本没想到这个影响因子多高多低。 Nature Nanotechnology 当时根本没有影响因子，我们想的就是可以发表，也没想到它今天变成一个pioneer work。所以这些我觉得就是要坚持。总之还是要有实事求是，要有热爱，enjoy doing science，还有就是坚持。我觉得这些是很重要的。
原文信息
- Lizeng Gao, Jie Zhuang, Leng Nie, et al. Intrinsic peroxidase-like activity of ferromagnetic nanoparticles, Nature Nanotechnology, 2007, 2, 9, 577–583.https://doi.org/10.1038/nnano.2007.260
- Bing Jiang, Demin Duan, Lizeng Gao, et al. Standardized assays for determining the catalytic activity and kinetics of peroxidase-like nanozymes, Nature Protocols, 2018, 13, 7,1506–1520.https://doi.org/10.1038/s41596-018-0001-1
- Shufang Ji, Bing Jiang, Haigang Hao, et al. Matching the kinetics of natural enzymes with a single-atom iron nanozyme, Nature Catalysis, 2021, 4, 5, 407–417. https://doi.org/10.1038/s41929-021-00609-x
- Haijiao Dong, Wei Du, Jian Dong, et al. Depletable peroxidase-like activity of Fe₃O₄ nanozymes accompanied with separate migration of electrons and iron ions, Nature Communications, 2022, 13, 1, 5365.https://doi.org/10.1038/s41467-022-33098-y
采访嘉宾：阎锡蕴院士
采访人：朱晨欣、张涵洁、龙超
撰稿：朱晨欣
审阅：张益宏
编辑：崔小苗
资料来源：中国科学院生物物理研究所网页
http://www.ibp.cas.cn/