小编按：说起前列腺癌，广大男性朋友可能会闻之色变，但对于「下水道修理工」来说，却多几分淡定从容，除了日益先进的筛查和治疗手段外，还需归功于 PSA——为数不多的特异性较高的肿瘤标志物。
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PSA 的前世今生
自 1986 年 PSA（前列腺特异性抗原）被引入临床以来，人们对这个肿瘤标志物在前列腺癌的诊断、分期和治疗监测中的作用的认识正在逐步加深。尽管 PSA 仍存在其局限性，但综合多种影像学检查，前列腺癌早期诊断率在不断提高。迄今为止，PSA 仍是对前列腺癌诊断及预后判断最有价值的肿瘤标志物。
图 1. 随着 PSA 的应用前列腺癌的发现率显著升高
图 2. 新诊断出的前列腺癌大多处于早期，为及时治疗提供了充足的机会
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PSA 产生和加工过程
正常情况下，PSA 是一种蛋白酶（proPSA），由前列腺腺泡分泌入管腔（加工车间），在此形成 active PSA，active PSA 可经过蛋白水解形成 inactive PSA，小部分作为非结合游离状态（f-PSA）进入血循环；另外，active PSA 可通过扩散直接入血，迅速与蛋白酶抑制因子结合，包括 α1-抗糜蛋白酶（ACT）和 α2-巨球蛋白。
肿瘤组织中，每个细胞分泌的 PSA 低于正常组织，但是肿瘤缺乏基底细胞，基底膜和正常的管腔结构破坏，即「车间和守卫」陷入混乱，以致更多的 PSA「逃入」血循环中，并且大部分逃过了蛋白水解酶的加工作用。因此在肿瘤组织中，结合态的 c-PSA 居多，非结合的f-PSA比例低于正常组织，因此检验结果中 f/t 的数值是越低越不好，f/t 越低，提示恶性程度越高。
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临床参考值
测定血清 PSA 的方法众多，其确切的异常值备受争议，但一般将 >4ng/ml 作为异常指标。正常人血清 PSA 值反映了腺泡上皮的数目，从而反映了前列腺的大小。随着年龄增长前列腺体积逐渐增大，PSA 浓度随之升高，老年人则有着更快的增长速度。一项针对 471 名男性的研究显示，正常 60 岁男性的血清 PSA浓度年增长率约为 0.04 ng/ml。以下是建议的不同年龄段的正常值参考范围：
40~49岁 — 0~2.5 ng/ml
50~59岁 — 0~3.5 ng/ml
60~69岁 — 0~4.5 ng/ml
70~79岁 — 0~6.5 ng/ml
除此之外，人种、BMI、某些药物、体积较大的前列腺、尿管刺激、便秘、骑自行车、会阴按摩以及不同测定方法等都对 PSA 的结果判定有影响。
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PSA 的早期应用
PSA最早被应用于探测前列腺癌治疗后的复发及进展，NCCN 指南建议 PSA 的监测频率为前五年内每 6-12 月一次，之后每年一次。
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前列腺癌根治性切除术后 2～3 周血清 PSA 应降至很低的水平（应低于免疫测定法0.1ng/ml）；
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术后 PSA处于持续的高于 0.1ng/ml 的水平，提示肿瘤切除不彻底；
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术后 PSA 无明显降低，提示有肿瘤转移；
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术后 PSA 降至很低水平，以后又再次升高，提示肿瘤复发或出现转移灶。
前列腺癌复发时血清 PSA 升高常发生于临床肿瘤复发征象出现半年以前，即所谓「生物学复发」。前列腺癌内分泌治疗及放射治疗后，血清 PSA 也有类似变化，即治疗后血清先 PSA 明显降低，提示治疗效果好或肿瘤对治疗敏感。根治性放射治疗后，血清 PSA 水平通常不会象根治前列腺切除术一样降至 0.1ng/ml 以下，但放疗后若血清 PSA 连续三次持续升高，提示根治性放疗失败。
未转移的前列腺癌经手术或放疗可达到很好的治疗效果，而进展期肿瘤的主要治疗方法是雄激素去势治疗，该治疗由 Huggins 于 1941 年首次提出。其中进展期指局部进展和转移性前列腺癌，不只包括D期（相当于 TNM 的 M+），还包括 D0、D1（N+）、C（T3）、前列腺癌根治性切除术后 PSA 升高，以及初始 Gleason 高评分（9-10）。这些肿瘤都极具进展性和危险性。
图 3 Huggins
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PSA 升高的原因
有学者推测 PSA 的升高可以领先于临床疾病 5-10 年甚至更长的时间，然而 PSA 在很多良性情况下也会升高。
图 4. PSA 良性增高的原因
主要包括：前列腺良性增生（BPH）、前列腺癌、前列腺炎症、创伤。
BPH（benign prostatic hyperplasia，良性前列腺增生），50 岁以上男性的高发病，是 PSA 升高最普遍原因，机制与增大的前列腺体积相关，如前所述。回顾性研究表明 BPH 患者的 PSA 范围大部分与肿瘤重叠。
前列腺炎症中 PSA 可高达 75 ng/ml，因其原理与肿瘤类似，f/t-PSA 难以鉴别两者。
创伤，常见创伤包括：直肠指检 DRE、前列腺按摩、膀胱镜检查、前列腺活检、经尿道前列腺电切术 TURP 及*交性**。PSA 半衰期为 2.2 天，不同原因导致升高回复所需的时间不一。其中：按摩、活检、TURP 影响较大，建议至少 6 周后再测定 PSA；DRE、膀胱镜检查引起的升高则无明显统计学意义或者对临床决策影响不大；*交性**一般可引起 0.8 ng/ml 的升高，回复需要 48h，但如果为了测定 PSA 而禁止男性射精活动，难免缺乏人道主义精神，因而除非在测定结果靠近临界值难以抉择是否干预（如活检）时，一般不考虑此项因素。
药物影响。另外，持续服用 5α 还原酶*制剂抑** 6 月以上可使血清 PSA 水平降低 50% 左右。在判断血清 PSA 临床意义时应排除上述因素的干扰。
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PSA 检测的发展
鉴于以上影响因素众多，人们开始寻找更好的 PSA 检测指标。
PSA 密度：为了排除前列腺体积的影响，以期鉴别BPH和前列腺癌，PSAD 首先被提出，即血清 PSA 浓度与经直肠超声波（TRUS）测定的前列腺体积的比值。然而理想是丰满的，现实却面临了阻碍，首先是超声测定以及不同个体之间前列腺组织上皮和基质的比例存在着差异，另外几项研究也对它的敏感性和可应用性提出了质疑。
PSA 速度（PSAV）：是监测 PSA 随时间的变化情况，这个尝试尽管被很多研究证实对前列腺癌的检测有帮助且提示预后，但是更犀利的研究者们却认为 PSAV 高的病例其初始 PSA 值大多不低，人们更倾向于直接活检以明确而不是战战兢兢地等待下一个测定来算变化率，因此它在筛选肿瘤上的价值有限，不过对于判断肿瘤的预后上还是可取的，可用来探测侵袭性的肿瘤。
游离 PSA 比率（f/t PSA）：是一项难得的被广为认可的指标。当总 PSA 正常(≤4 ng/ml)时，f-PSA 比率检测可以提高前列腺癌检出的敏感性；当总 PSA 处于「灰色区域」（4～10 ng/ml）时提高特异性，从而减少不必要的活检，此时的 f-PSA 比率（f/t）越低，肿瘤的可能性越高。一项针对总 PSA 水平为 4～10 ng/ml 之间的患者的研究中，f/t< 0.1 时，前列腺癌得病可能是 56%，而 f/t>0.25，可能性只有 8%。f/t 没有统一的界值来区别前列腺癌和 BPH，取决于对敏感性和特异性的不同要求。另外游离 PSA 可用于前列腺癌的危险分层，较低的比率提示肿瘤较高的侵袭性，临床上界定 PSA 4-10 ng/ml， f/t<0.16 为有意义，需进一步检查。
结合 PSA（cPSA）：主要指 PSA-ACT。如前所述，肿瘤组织中结合 PSA 比例高于正常组织，cPSA 已经作为一个肿瘤标志物，为提高前列腺癌的检出率而开始被研究。理论上来说，cPSA 有着与 f/t 类似但更高的特异性，且只需要测定一个物质，优势明显。一项 300 人的研究将 cPSA、总 PSA、f/t 进行了对比，分别以总 PSA≥4 ng/ml、cPSA≥3.75 ng/ml、f/t≤25% 为界值，其敏感性为 81%、83%、77%，特异性为 33%、48%、44%。很多类似研究均表明 cPSA 相比总 PSA 和 f/t 有相似的敏感性但更高的特异性。但还有一些研究得出了矛盾的结论，因而 cPSA 在筛选 cancer 上的应用还未明确，相关试验仍在进行中。然而，它在监测前列腺癌上应用还是得到了广泛的支持。
[-2]proPSA%：PSA 最初即以 proPSA 的形式存在，在前列腺癌中，未经加工的 proPSA 优先逃入血循环中，其同构型的 [-2]proPSA%（[-2]proPSA /fPSA）随之增加。该测定相比之前几位均有着明显的优点，目前已被欧联盟用于前列腺癌的探测中，美国 FDA 对此的评估也在进行中。
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结语
对上述 PSA 相关指标的应用迄今为止仍未统一，且我们需要更多的研究来规划这些衍生物的界值以达到最佳的敏感性和特异性。此外，PSA 的争议还有，被认为是过度诊断，没有必要在人群中筛查增加医保负担。正如图 1 所示，PSA 的应用发现了更多的前列腺癌，但是死亡率没有明显改善，其中原因尚待商榷。
参考文献：
1. Measurement of prostate specific antigen. Uptodate.
2. Screening for prostate cancer. Uptodate.
3. Follow-up surveillance during and after treatment for prostate cancer. Uptodate.
4. Catalona WJ, et al. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial. JAMA 1998; 279:1542.
5. Huggins C, Hodges CV. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. 1941. J Urol 2002;168:9–12.
作者：雯.
审阅：北京协和医院泌尿外科 邓建华 副主任医师
编辑：长春半夏
质控：小二仙草