他莫昔芬的副作用常常让很多患者停药，但是这些副作用真的都是由他莫昔芬引起的吗？
作者丨岳辰
来源丨医学界肿瘤学频道
假如某天你是门诊医生，有一位乳腺癌术后患者急匆匆来看门诊…
患者：医生医生，我吃他莫昔芬一年了，刚开始还好，后来经常头晕恶心，半夜盗汗，还有白带增多，现在越来越重了，我去网上查了，这个药会引发子宫内膜癌啊！我可不敢吃了，我要停药！
如果你是医生，你会如何解答这些问题？先别急，且看新研究发现怎么帮你解答！
众所周知，他莫昔芬是关于乳腺癌内分泌治疗的黄金药物，他莫昔芬能降低乳腺癌复发转移事件，抑制对侧乳腺癌的发生，降低乳腺癌死亡风险。但其副作用却常常导致患者停药，达不到良好的治疗效果。
近日，发表在《临床肿瘤学（JCO）》上的最新研究为他莫昔芬“洗白”了，证实了他莫昔芬的部分不良反应其实是一种“反安慰剂效应”，这是一项什么样的研究呢？我们一起来看看吧。
这些副作用真的是他莫昔芬导致的吗？
6月29日发表在《临床肿瘤学（JCO）》杂志上的大型前瞻性随机试验IBIS-I研究证实，部分他莫昔芬的副作用其实是一种更年期的表现，与他莫昔芬无关。
IBIS-I实验入组近4000名患者，该实验首次对乳腺癌预防治疗中参试者自我报告症状与长期依从性关系进行了前瞻性研究。
研究人员发现，使用他莫昔芬作为乳腺癌预防和接受安慰剂的人的症状在某种程度上是相似的。
IBIS-1 实验已经进行了 25 年，实验入组了来自英国的3823名女性。患者被随机分为两组：一组服用安慰剂（n = 1933）；另一组服用他莫昔芬 20 mg/d （n = 1890） 。治疗的平均时间为 4.3 年，接受安慰剂的患者治疗时间高于服用他莫昔芬的患者。
IBIS-I研究中总共有 2/3 的女性至少治疗 4.5 年，治疗依从性良好；他莫昔芬组治疗脱失率最高 （65.2% vs 74%；P < 0.001）。随访发现 12 个月左右中断治疗的人数是最多的，这个时间段正好是服用他莫昔芬后副作用最易出现的时间段。
“总的来说，服用安慰剂的患者比服用他莫昔芬的脱失率低，一定程度上是患者对于安慰剂的耐受性更好，”英国伦敦玛丽女王大学医学统计学讲师 Ivana Sestek博士说。“由于我们只观察了 6 个月随访的症状，因此后来出现的症状可能导致了患者脱失率的上升。”
Sestek 博士和她的同事们注意到，在 12 个月之后仍坚持用药的比例有很大差异（P < 0.003），而在 54 个月的时候差异最大。在随访的前 12 至 18 个月，治疗的中止率最高，这一情况在他莫昔芬组更明显。
在几项与他莫昔芬相关的临床试验中，包括目前的 IBIS-I 实验，我们观察到副作用出现的时间早得很，可以判断其中一部分是由于他莫昔芬引起的，同时他莫昔芬使更年期的一些反应变得更严重了。但总的来说，只有一部分是由于药物引起的。”
他莫昔芬组与安慰剂组的恶心呕吐、头痛、潮热和妇科症状基本相似，研究人员解释：即使服用了安慰剂也会出现恶心呕吐的反应也很常见。当有不良反应出现时，人们常常将其归因于药物。
Sestek 博士还指出，一些症状，如阴道干涩，可能与更年期有关，但同时他莫昔芬加重了症状。处于更年期时，潮热和其他妇科症状自然会出现，他莫昔芬可能加重了这一情况，实验中的抗雌激素作用，在他莫昔芬和安慰剂两组间的表现上是相似的。因此，患者可能会把年龄相关的症状归因于他们的药物。这也是一种反安慰剂效应的表现。
IBIS-I 研究样本数量大，随访规范，结论可靠。不过目前缺少依从性评估金标准，本次实验主要依靠是否停药来评判依从性。另外凡是参加研究的参试者通常对药物治疗的依从性更好，研究中只着重评估了早期症状与长期依从性的关系，症状评估只采用了单次测量，因此可能对结果会有一定影响。
面对他莫昔芬的副作用，有什么解决方法吗？
当患者停用他莫昔芬时，副作用是否停止，目前还尚不清楚。遗憾的是，目前仍没有对他莫昔芬副作用的相关治疗，尤其是可能的子宫内膜癌风险和血栓风险。尽管有相关研究证实，加用适量孕激素可能降低子宫内膜增生的发生，从而降低子宫内膜癌风险，但近期大规模临床研究并未证实这一结论，反而实验结果标明加用适量孕激素会增加阴道出血风险。因此，目前临床并未推广此法。
他莫昔芬作为目前乳腺癌内分泌治疗的”基石“，能够长期服用将会对疾病后续的治疗和控制起到很大的作用，面对他莫昔芬诸多的不良反应，临床上首先面对可能”反安慰剂效应“时应当理性处理，尽量维持他莫昔芬的治疗。
面对可能的子宫内膜癌风险时，如出现无痛性阴道出血应引起高度重视，尤其是发生在绝经后人群中，应立即行全面妇科 B 超检查，必要时应行内膜活检排除。每年妇科 B 超监测 1 次，排查可能的疾病风险。
相关关于他莫昔芬的研究仍在继续，我们期待后续研究对于他莫昔芬不良反应的更好的解决方法，以维持正常的乳腺癌内分泌治疗，降低乳腺癌的复发转移率。
参考文献：
RCT: Menopause Symptoms Mistaken for Tamoxifen Side Effects
http://www.medscape.com/viewarticle/882558
Participant-Reported Symptoms and Their Effect on Long-Term Adherence in the International Breast Cancer Intervention Study I （IBIS I）
http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.71.7439
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