文献速递

前段时间加州大学团队在 NEJM 发表一项关于健康阴道细菌产品 (Lactobacillus crispatus CTV-05 (Lactin-V)，开发商是Osel 公司) IIB 阶段试验的结果。

这是一项随机双盲安慰剂对照 2b 期临床试验，在 228 名 (18-45岁) 接受过甲硝唑阴道凝胶治疗的细菌性阴道病患者中，随机分组，接受 Lactin-V (152人) 或安慰剂 (76人) 干预 11 周，持续随访至 24 周，以评估经阴道使用 Lactin-V 预防细菌性阴道病复发的效果。

结果显示：12 周时，接受 Lactin-V 组和安慰剂组中分别有 30% 和 45% 的受试者细菌性阴道病复发，风险比为 0.66；24 周时，Lactin-V 组的复发风险依然低于安慰剂组 (风险比0.73)；在 12 周中，79% 的 Lactin-V 组受试者中能检测到卷曲乳杆菌 CTV-05；两组间不良事件无显著差别；因此作者认为，甲硝唑阴道凝胶治疗后使用 Lactin-V，能显著降低细菌性阴道病的复发率。

Keywords: Lactobacillus crispatus CTV-05 (Lactin-V); Bacterial vaginosis

Title: Randomized Trial of Lactin-V to Prevent Recurrence of Bacterial Vaginosis

DOI: 10.1056/NEJMoa1915254

Journal: New England Journal of Medicine [IF 70.67]

First Authors: Craig R Cohen

Correspondence: Craig R Cohen

Affiliation: Departments of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA

Published: 2020-05-14

研究背景

细菌性阴道病（Bacterial vaginosis, BV）影响全世界 15-50％ 的育龄妇女。用抗生素治疗后，有 20％ 至 75％ 的妇女在 3 个月内复发 BV。BV 与性传播感染（STIs）的风险增加相关，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染，早产和其他生殖健康后遗症。此外，反复发生 BV 会导致负面情绪，性和社会影响，并给医疗保健系统带来巨大的经济负担。

卷曲乳杆菌 L. crispatus CTV-05 (Lactin-V, Osel) 是从阴道分类的活性生物治疗产品。

依据 2a 期临床试验的结果，本试验旨在评估甲硝唑 5 天疗程治疗 BV 后用 Lactin-V 进行治疗是否会导致 BV 的复发率低于安慰剂。

研究思路

实验时间：2016.04-2019.02

实验对象：18-45 岁确诊细菌性阴道病的女性

入组要求：

• 至少符合 4 项 Amsel 标准（稀薄，白色或黄色均匀排出；显微镜检查提示细胞> 20％；pH> 4.5 的阴道液；阴道样本中加入 10％ 的氢氧化钾会释放出鱼腥味）中的 3 项：
• 接受甲硝唑阴道凝胶治疗后能在 48 小时内回到试验所接受临床复查。
• 入组前一个月内接受 5 天的统一标准的甲硝唑阴道凝胶治疗。
• Nugent 分值 > 4。

采集样本及其用途：

• 获得合格参与者的药物史；
• 接受体检个盆腔体检；
• 阴道拭子：革兰氏阴道涂片染色获得 Nugent 分值（0-3 正常；4-6 中性，7-10 细菌性阴道病）；淋病、衣原体、毛滴虫检验；PCR 检测所有的 L. crispatus 尤其是CTV-05。
• 血液样品：HIV 和 梅毒检验；
• 尿液样品：人体绒毛膜促性腺激素和尿道感染

实验方法：

• 228 名合格参与者按照 2：1 随机分成 2 组，分别接受 Lactin-V （2×10 9 CFU per dose）治疗和安慰剂治疗。用药情况：第一周，连续用药 4 天，随后每周用药 2 次持续到 10 周。
• 试验的前 12 周内每天都要记录关于用药情况，月经和性活动，并记录症状和不良事件等情况，12周 后每周要完成一次即可。

采样时间点：

• 入组后的 4，8，12，24 周；采集样品类型：阴道拭子；阴道涂抹器（随访的 12周）

实验观察值：

• 1-12 周：治疗 12 周后（包括第 12 周），复发细菌性阴道病的参与者的百分比；
• 13-24 周：复发细菌性阴道病的参与者的百分比；
• 根据月经和*交性**的不同分层，在 12 周和 24 周时 Lactin-V 组参与者所占的百分比；
• Lactin-V 的可接受度。

研究结果

01.参与者

实验一开始有 522 名女性参与，最后只有 228 名符合要求入组；然后随机分为2 两组：接受 Lactin-V (152人) 或安慰剂 (76人)。

两组的人口统计学和临床表型在基线期没有差异 (表1)；

意外情况：

Lactin-V 组：

其中有一名参与者未接受任何剂量，

2名自发流产（均被归为自发的（unsolicited）不良事件）并中止 Lactin-V 治疗。

2名参与者由于生殖器瘙痒或烧伤中止了指定的治疗。

安慰剂组：

2名参与者由于生殖器瘙痒或烧伤中止了指定的治疗。

最后：Lactin-V 组坚持分配治疗的依从性为 81％，涂药阳性的依从性为 77％，而安慰剂组分别为 79％ 和 74％。

02.功效

1. 主要功效

接受随机分组的228名参与者中，86％ (197名) 参与者已知细菌性阴道病的复发状况。

在意向性治疗人群 (intention-to-treat population) 中，Lactin-V 组和安慰剂组分别由 46 名参与者 (30％)、34名参与者 (45％) 在第 12 周时发生了细菌性阴道病的复发 (风险比，0.66) ，还可按照不同的统计分组标准重新分为意向治疗(最后观察携带) 组 (intention-to-treat (last-observation-carried-forward)，修改意向治疗组(modified intention-to-treat)，完整案例组 (complete-case) 和按方案分析组(per-protocol analyses)；这些分组的结果和前面的意向治疗分析的结果相似 (表S1)。

2. 次要功效

除去上述描述在 12 周前复发 BV 的参与者外，Lactin-V 组剩余的 106 名参与者在第 12周之前尚未发现 BV 发现，但是其中有 13 名 (12％) 在第 2 4周之前复发，复发的风险比为 0.73。相对的，安慰剂组 42 名参与者 1 2周前未发现 BV 复发，但其中有 7 名 (17％) 在第 24 周之前复发。Lactin-V 组的 30 名参与者 (20％) 和安慰剂组的 14 名参与者 (18％) 在第 24 周的复发状态未知 (表2)。

不同定义分组的结果也始终保持一致 (表S2)。

在 Lactin-V 组，L. crispatus CTV-05 在 4、8、12 周的检测率在 79％ 和 84%，在 24周降为4 8%。相比之下，在安慰剂组中，在 4、8、12 周 L. crispatus CTV-05 检出率在 2-6% 之间，第24 周为 2%。同样，这个结果更换分组人群中基本上没有变化。

在 Lactin-V 组，L. crispatus CTV-05 在 4、8、12 周的检测浓度为每毫升 1.7×10 6 至6.2×10 6 CFU，在 24 周为每毫升为 5.6×10 6 CFU。

在第 12 周或第 24 周检测到 L. crispatus CTV-05与遵从指定治疗，自上次就诊以来出现月经次数或未使用安全套没有明显的关联 (表S3)。

03.安全性

除了 Lactin-V 组 1 名未接受任何剂量的参与者之外，Lactin-V 组 151 名和安慰剂组 76 名参与者进行了安全性评估，但分别由 11 名和 10 名参与者早期失访，因此缺少相应的不良事件的数据。

到第 24 周时，两组的至少发生一种与治疗相关的不良事件（实验人员评估为与Lactin-V 或安慰剂相关的任何自发性不良事件或未预料的不良事件）的发生率没有显著差异，分别是 Lactin-V 组有 132 名参与者 (87％)，安慰剂组有 60 名参与者 (79％)；风险比为 1.11。

在两个治疗组中，最常见的局部不良事件为白带异常，阴道气味异常，外阴道刺激和外阴道瘙痒，最常见的全身性不良事件为腹痛或绞痛，头痛，尿频，两组的局部和全身不良事件的发生率和严重程度相似(图3)。

Lactin-V组的 63 名参与者 (42％) 和安慰剂组的 22 名参与者 (29％) 报告了发生了未预料的的不良事件；风险比为 1.44。有 7 名参与者 (Lactin-V 组 4 名，安慰剂3名) 发生了 3 级严重的不良事件，其中 1 名在 Lactin-V 组。没有严重不良事件被归类为与 Lactin-V 或安慰剂有关。

结果与讨论

在甲硝唑治疗后使用 Lactin-V 与安慰剂相比，治疗 12 周后，BV 的复发率显著降低，且这种效益持续到 24 周。整体而言，本试验的参与者对指定治疗的依从性很高。

在 Lactin-V 组，治疗 12 周后，有近 80％ 的参与者检出了 L. crispatus CTV-05，在第 24 周检测率近 50％。

虽然目前有很多关于生物治疗或者其他产品方案的研究，包括阴道微生物组移植，都存在试验总体规模较小，缺乏标准化使用的方法，包括 BV 结局的客观指标等问题。

Lactin-V 组与安慰剂组之间与治疗相关的不良事件发生率没有显著性差异，说明当前的制剂和剂量是安全的。

因为 2a 期试验发现，抗生素治疗后如果不使用避孕套或者来月经会影响 L. crispatus 的定植，所以本次试验要求参与者在 48 小时内开始第一次用药，所以没有发现 L. crispatus 的检出与月经和不使用避孕套关联。

本实验有 14％ 样品不符合分析主要结果要求，这比例高于预先估计样本量假设的10%，但是多次的重定义分析结果与完整案例分析的结果一致。

未来研究会更长期持续评估和预防 BV。

参考文献

Cohen C R, Wierzbicki M R, French A L, et al. Randomized Trial of Lactin-V to Prevent Recurrence of Bacterial Vaginosis[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1906-1915.

推荐阅读

iHMP 第二弹 | 阴道微生物与早产

iHMP 第三弹 | 孕期阴道微生物与种族差异

撰稿 | 三明治 责编 | NSC

本文系菌探Momics（ID：Momics）原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源菌探Momics。