缓释、控释制剂

缓释制剂——缓慢地非恒速释放药物。

控释制剂——缓慢地恒速释放药物。

一、概述

（一）缓释、控释制剂的特点与分类

1、缓释、控释制剂的特点

（1）减少半衰期短的或需要频繁使用的药物的给药次数，大大提高患者的用药顺应性，特别适用于需要长期用药的慢性病患者。

（2）血药浓度平稳，减少峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生。

（3）减少用药的总剂量，发挥药物的最佳治疗效果。

（4）缓释、控释制剂也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入，使药物缓慢释放吸收，避免肝门系统的“首过效应”。

缓释、控释制剂也有不足：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低；②价格昂贵；③易产生体内药物的蓄积，对于首过效应大的药物如普萘洛尔等制成缓释、控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。

2、缓释、控释制剂分类

（1）根据药物的存在状态：缓释、控释制剂可分为骨架型、贮库型以及渗透泵型三种。

骨架型缓释、控释制剂主要有：①骨架片：亲水性凝胶骨架片、蜡质类骨架片、不溶性骨架片；②缓释、控释颗粒（微囊）压制片；③胃内滞留片；④生物黏附片；⑤骨架型小丸。

膜控型缓释、控释制剂主要有：①微孔膜包衣片；②膜控释小片；③肠溶膜控释片；④膜控释小丸。

（2）根据释药原理：缓释、控释制剂可分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。

（3）根据给药途径与给药方式不同：缓释、控释制剂可分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等。

（4）根据释药类型：口服缓释、控释制剂可分为定速、定位、定时释药系统。

（二）缓释、控释制剂的质量要求

体外释放速率和体内吸收速率的测定在缓、控释制剂的质量标准中是必不可少的质量控制指标。

（三）缓释、控释制剂的释药原理

缓释、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换等。

1、溶出原理

根据Noyes-Whitney方程（见灭菌制剂部分），可采用制成溶解度小的盐或酯、与高分子化合物生成难溶性盐、控制粒子大小等方法和技术。

2、扩散原理

以扩散为主的缓释、控释制剂，药物首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。

药物的释放以扩散为主的结构有：贮库型（膜控型）和骨架型。

利用扩散原理达到缓、控释作用的方法包括：增加黏度以减小扩散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。

3、溶蚀原理

对于生物溶蚀型骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也存在溶蚀的过程。当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。

4、渗透压驱动原理

渗透压系统中，片芯由水溶*药性**物和聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，包衣壳顶部用激光打一细孔，形成渗透泵片。

当渗透泵片与水接触时，水即可通过包衣半透膜渗入片芯，使药物溶解成饱和溶液，加之高渗透压辅料的溶解，形成膜内外的渗透压差，药物的饱和溶液由细孔持续流出，流出量与渗透进膜内的水量相等，直到片芯内的药物完全溶解。

5、离子交换作用

当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。

树脂+-药物- + X- → 树脂+-X- + 药物-

或 树脂--药物+ + Y+ → 树脂--Y+ + 药物+

X- 和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。

树脂+-药物- + X- → 树脂+-X- + 药物-

树脂--药物+ + Y+ → 树脂--Y+ + 药物+

二、口服缓释、控释制剂的临床应用及注意事项

1、用药次数

（1）用药次数过多

口服缓释、控释制剂每片（粒）的剂量远大于普通制剂，用药次数过多或增加给药剂量使血药浓度不稳定而带来不安全因素。临床用药调査表明，用药次数过多的差错率占品种的60%以上。虽然药品说明书已标明药品每天服药一次能够维持有效血药浓度24小时，但有部分临床医师仍坚持按普通药物的用法。

（2）用药次数过少

用药次数不够使药物的血药浓度过低，达不到应有的疗效。如茶碱缓释片2片/次，有效血药浓度维持12小时，每天早晨服用一次，不能起到有效防治夜间哮喘发作的作用，正确的给药方法是1次2片、每12小时1次。

2、服用方法

可分剂量服用的缓控释制剂通常外观有一分割痕，服用时也要保持半片的完整性。所有的口服缓、控释制剂一般均要求患者不要压碎或咀嚼，以免破坏剂型失去其缓、控释作用。

3、用药剂量

4、服药间隔时间

口服缓释、控释制剂的服药间隔时间一般为12小时或24小时。