妇瘤前沿丨NICE推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于经治晚期或复发性子宫内膜癌
英国国家卫生和医疗质量优化研究所(NICE)推荐帕博利珠单抗(Pembrolizumab)和乐伐替尼(lenvatinib)联合用药，用于既往接受过治疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者，这些患者在铂类化疗期间或之后发生癌症进展，并且不能接受根治性手术或放疗。[1] III期KEYNOTE-775试验(NCT03517449)的数据支持这一建议。
这项多中心、开放标签、随机试验纳入了经组织学证实的晚期、复发或转移性子宫内膜癌患者，患者需要有既往一线全身性铂类化疗后疾病进展的影像学证据。[2]值得注意的是，本试验允许在新辅助或辅助治疗阶段接受最多1线的铂类化疗。研究以1∶1的比例将患者随机分组，分别接受帕博利珠单抗（200 mg，静脉给药，每3周1次）+仑伐替尼（每日20 mg，口服治疗），或者接受医师选择的紫杉醇（80 mg/m2静脉给药，每周1次，用药3周，停药1周）或多柔比星（60 mg/m2静脉滴注，每21天一个周期，第1天给药）。无进展生存(PFS)和总生存(OS)是本试验的共同主要终点。次要终点包括客观缓解率、健康相关生活质量和安全性。
疗效数据
KEYNOTE-775试验表明，在中位随访14.7个月时，联合治疗组患者的中位PFS为7.3个月，而紫杉醇或多柔比星单药治疗组患者的中位PFS为3.8个月(HR=0.56；95% CI: 0.48~0.66)。2021年7月，FDA批准帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗不存在微卫星高不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的晚期子宫内膜癌患者，这些患者既往接受全身治疗后病情进展，且不适合根治性手术或放疗。[3]这一监管决定也是基于KEYNOTE-775的数据。
此外，帕博利珠单抗/仑伐替尼组的中位OS为18.7个月，而紫杉醇或多柔比星单药治疗组为11.9个月(HR=0.65；95% CI: 0.55~0.77)。
发表在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的其他数据表明[4]，在两组中位随访分别为12.2个月和10.7个月时，总体人群的中位PFS在联合治疗组为7.2个月(n=411)，在化疗组为3.8个月(n=416；HR=0.56；95% CI: 0.47~0.66； P <0.001)；在错配修复功能正常(pMMR)的患者中，帕博利珠单抗/仑伐替尼组(n=346)的中位PFS为6.6个月，化疗组(n=351)的中位PFS为3.8个月(HR=0.60；95% CI: 0.50~0.72； P <0.001)。
此外，在总体人群中，帕博利珠单抗/仑伐替尼组和化疗组的中位OS分别为18.3个月和11.4个月(HR=0.62；95% CI: 0.51~0.75； P <0.001)。在pMMR人群中，两组的中位OS分别为17.4个月和12.0个月(HR=0.68；95% CI: 0.56~0.84； P <0.001。
安全性
在两个治疗组中，超过99%的患者发生了任何级别的不良反应(AE)。在帕博利珠单抗/仑伐替尼组中，最常见的任何级别AE是高血压(64.0%)，而在化疗组中，最常见的AE是贫血(48.7%)。
此外，试验组88.9%的患者发生了≥3级不良事件，而化疗组为72.7%。最常见的严重AE包括帕博利珠单抗/仑伐替尼组的高血压(4.2%)和化疗组的发热性中性粒细胞减少症(4.1%)。
联合治疗组5.7%的患者和化疗组4.9%的患者报告了5级AE。
参考文献
1. Final appraisal document: pembrolizumab with lenvatinib for previously treated advanced or recurrent endometrial cancer. National Institute for Health and Care Excellence. May 2023. Accessed May 22, 2023. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10692/documents/final-appraisal-determination-document
2. Lenvatinib in combination with pembrolizumab versus treatment of physician’s choice in participants with advanced endometrial cancer (MK-3475-775/E7080-G000-309 Per Merck Standard Convention [KEYNOTE-775]). ClinicalTrials.gov. Updated November 28, 2022. Accessed May 22, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03517449
3.FDA grants regular approval to pembrolizumab and lenvatinib for advanced endometrial carcinoma. News release. FDA. July 22, 2021. Accessed May 23, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-regular-approval-pembrolizumab-and-lenvatinib
4. Makker V, Colombo N, Herráez AC, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced endometrial cancer. N Engl J Med. 2022;386(5):437-448. doi:10.1056/NEJMoa2108330