何昕晖1，宫婷婷2，马晓欣2，高嵩2，李秀琴2，赵玉虹1，吴琪俊1（1．中国医科大学附属盛京医院 临床流行病学教研室，沈阳 110004 ；2．中国医科大学附属盛京医院 妇产科，沈阳 110004）
【摘要】妇科恶性肿瘤是女性生殖系统常见疾病，主要包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，其病因和发病机制尚未完全明确。近年来，随着高通量测序技术、宏基因组学和代谢组学的应用，已有多项研究指出肠道菌群可能在多种妇科肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。本文对肠道微生物与妇科恶性肿瘤关系的研究进展予以综述。
【关键词】肠道菌群；妇科肿瘤；宫颈癌；子宫内膜癌；卵巢癌
妇科恶性肿瘤是女性生殖系统常见疾病，主要包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌等。近年来，随着人口老龄化和生活方式的改变，妇科恶性肿瘤的发病呈上升和年轻化趋势，严重威胁女性健康[1]。2015年我国宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的确诊病例分别为9.9万、6.3万和5.2万例，死亡病例分别为3.1万、2.2万和2.3万例[1]。妇科恶性肿瘤的发病机制复杂，除遗传因素外，环境因素在妇科恶性肿瘤的发生、发展中也发挥着重要的作用。近年来陆续有研究提示肠道菌群和妇科恶性肿瘤的发生发展有关。本文对肠道微生物与妇科恶性肿瘤关系的研究进展进行综述，为开展深入研究提供理论依据。
1 人体肠道菌群的特征
肠道菌群是寄居在人体肠道内的正常微生物群落，在成人胃肠道中定植着约1014个微生物，这些微生物群落的遗传信息大约是人类基因的100倍[2]。研究指出，拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、变形菌门和疣微菌门是人体主要的肠道菌群，约占肠道总微生物群的90%[3]。肠道菌群是机体的重要组成部分，具有维持内环境稳态、促进消化吸收、保护消化道黏膜、调节物质代谢、提高免疫系统抵抗力的功能[4]。肠道菌群的稳态对人体健康有着重要意义，肠道菌群紊乱可导致多种慢性病的发生，如糖尿病[5]、肥胖[6]、心血管疾病[7]和癌症[8]等。当体内外环境发生改变，如饮食习惯改变、体力活动、肠道感染、使用抗生素，均可引起肠道菌群组成改变，导致肠道微生态失调[9]。妇科肿瘤患者在经过手术治疗、放疗和化疗后，体内的肠道菌群也会发生改变[10]，提示肠道菌群与妇科肿瘤的发生和发展存在关联。
2 肠道菌群与宫颈癌
全球范围内，宫颈癌的发病率和死亡率在女性恶性肿瘤中均居于第四位[11]。宫颈癌的发生和发展是一个长期且复杂的过程，从宫颈上皮内瘤变到早期浸润癌再到浸润癌需几十年的时间。目前普遍认为宫颈癌的发生与人乳头瘤状病毒感染高度相关[12]，但其他因素对这一疾病过程的影响尚不明确。Wang等[13]的研究首次探讨了宫颈癌患者肠道菌群与健康对照人群的差异。该研究发现宫颈癌患者的肠道微生物群在alpha多样性方面有增加的趋势，但无统计学意义。群落结构群体间变异的beta多样性分析表明，癌症患者和健康对照人群之间存在明显差异。相对于健康对照人群，宫颈癌患者肠道菌群中变形菌门的比例明显增高。利用线性判别分析效应值（linear discriminant analysis effect size，LEfSe）分析对宫颈癌患者的肠道菌群进行鉴定，发现变形菌门、Parabacteroides、志贺菌、罗斯菌可能为宫颈癌潜在的生物标志物。Sims等[14]运用16S rRNA测序法测定了42例晚期宫颈癌患者与46例健康对照者的肠道菌群，结果发现在宫颈癌患者的肠道微生物群alpha多样性多于健康对照者，且beta多样性也存在差异。利用LEfSe分析比较样品间微生物分类群的相对丰度，普氏菌、卟啉单胞菌属和小杆菌属显著富集于宫颈癌患者中；拟杆菌属、Alistipes和Lachnospiracea在健康对照者中富集。上述两项研究均表明宫颈癌患者和健康对照者的肠道微生物组成多样性存在差异，但优势菌目前仍存在争议，结果并不一致。
目前直接探讨肠道菌群与宫颈癌关系的流行病学研究还比较少，但已有大量研究证实恶性肿瘤患者在经过手术治疗、放疗、化疗后出现的肠道反应是由肠道慢性功能改变所导致[10]。宫颈癌的治疗方法主要包括手术治疗和放疗，化疗广泛用于与手术、放疗配合的综合治疗和晚期复发性宫颈癌的治疗中[15]。其中，放疗会对肠道微生物产生重要影响，80%的宫颈癌患者在放疗期间出现肠道症状，包括腹痛、尿急、腹泻、腹胀等，约有50%的宫颈癌患者患有慢性放射性肠炎[16]。Gerassy-Vainberg等[17]研究表明，放疗可特异性改变癌症患者的肠道微生物群，放疗后肠道菌群中厚壁菌门和拟杆菌门的多样性减少，变形菌门增加。放疗导致肠道菌群的改变，诱导胃肠黏膜分泌白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β），这引起结肠损伤的重要原因之一。Nam等[18]对接受放疗的癌症患者的肠道菌群变化进行了研究，发现放疗后患者肠道中各群落的丰度发生较大变化，其中，厚壁菌门和梭菌门丰度在放疗后分别降低10%和3%。Kim等[19]的研究对比了盆腔放疗组小鼠和对照组小鼠的肠道菌群情况，发现放疗后大肠内Alistipes和小肠内棒状杆菌属的水平有不同程度的升高，而大肠内普氏菌群和小肠内Alistipes水平降低，揭示了肠道菌群与放疗之间的密切联系，但其生物学机制尚不明确。
3 肠道菌群与子宫内膜癌
子宫内膜癌是世界范围内发病率居于第六位的女性恶性肿瘤，每年约有29万例新发病例[20]。目前尚没有直接探讨肠道菌群与子宫内膜癌之间关系的研究。有研究指出子宫内膜癌的发生与肥胖、雌激素水平、高血压、胰岛素抵抗、月经情况、吸烟、饮酒等因素有关[21]，而肠道菌群失调会导致肥胖[6]、雌激素水平升高[22]、高血压[23]，提示肠道菌群与子宫内膜癌之间亦有密切联系。
肠道菌群的组成影响人体营养物质的吸收，而营养吸收又直接影响人的体重与脂肪情况。一项由154例双胞胎参与的关于不同体型的人体内肠道菌群特征的研究显示，与偏瘦个体相比，肥胖个体的拟杆菌门相对丰度较低（P ＝ 0.003），放线菌门相对丰度较高（P ＝ 0.002），厚壁菌门的相对丰度差异无统计学意义（P ＝ 0.09），肥胖个体肠道菌群多样性普遍减少[24]。Valsecchi等[25]的研究也发现，肥胖患者体内抗炎症的嗜黏蛋白-艾克曼菌减少，而变形菌门、拟杆菌属、弯曲菌属及志贺菌增加。过高的雌激素水平是子宫内膜癌发生、发展的危险因素，雌激素水平升高增加其与雌激素受体的结合，刺激子宫内膜细胞增生，增加子宫内膜癌的发生风险。研究表明，肠道微生物群紊乱会影响雌激素代谢。肠道菌群产生的酶，尤其是β-葡萄糖醛酸酶，参与雌激素代谢，影响体内雌激素水平[26]。血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）在高血压的病理生理过程中发挥重要作用，有研究表明乳酸菌在发酵过程中分泌的蛋白酶能够竞争性抑制ACE活性，实现降压作用[27]。Li等[28]对56例高血压前期患者、99例原发性高血压患者与41例健康对照者的肠道菌群进行了分析。两组高血压患者均表现出菌群多样性减少和丰度降低，普氏菌和克雷伯菌增多。此外，研究者将上述两组高血压患者的粪便移植到无菌小鼠体内，观察到小鼠的血压升高，证实了肠道微生物对宿主血压的直接影响。考虑肥胖、激素水平和高血压是子宫内膜癌较为确定的危险因素，可以认为肠道菌群的生物多样性和革兰氏阴性菌数量减少及革兰氏阳性菌数量增加与子宫内膜癌的发生有关。
4 肠道菌群与卵巢癌
卵巢癌在所有妇科恶性肿瘤中生存率最低，严重危害女性健康。2019年国家癌症中心最新发布的数据显示，我国女性卵巢癌死亡率为3.73/10万人[29]。卵巢癌患者对肠道微生物群较为敏感，往往在发病初期即表现出明显的肠道症状，包括腹痛、腹胀、消化不良、便秘和早期饱腹感等。与宫颈癌和子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤相比，卵巢癌患者在治疗过程中的胃肠道症状较为突出。Zhou等[30]研究探讨了卵巢癌患者病理组织中的菌群与健康对照人群的差异。该研究指出，相对于健康对照人群，卵巢癌患者病理组织中的菌群多样性减少和丰度指数降低，变形菌门与厚壁菌门的比例增加，同时研究还发现了一组与炎症和免疫反应有关的基因参与了卵巢癌的发生和发展。此外，有动物研究表明肠道菌群在化疗期间会发生变化，可能会影响卵巢癌化疗的有效性[31]。环磷酰胺等烷化剂导致小肠上皮屏障破坏，乳酸菌和肠球菌丰度降低，刺激免疫反应，辅助性T细胞和记忆性T细胞显著增加，有助于刺激T细胞发生抗癌免疫应答，抑制肿瘤生长[32]。Iida等[33]用来动物模型来确定肠道微生物的破坏是否会影响免疫治疗和化疗等常见抗癌治疗的疗效。研究发现，与野生型小鼠相比，用抗生素破坏了正常肠道微生物群的小鼠对抗癌治疗的反应减弱。此外，肥胖与雌激素水平作为卵巢癌较为明确的危险因素[34,35]，二者均与肠道菌群的失调密切相关，提示肠道菌群在卵巢癌的发生和发展中发挥重要作用。
肠道微生物作为可能改变我们对待健康和疾病认知的新领域，针对其的各项研究不断增加。现有研究可表明肠道菌群与妇科恶性肿瘤的发生、发展密切相关，但其生物学机制尚不明确。这一领域的研究仍处于起步阶段，利用肠道菌群治疗癌症还为时尚早，需要更多的基础和临床研究进行验证，以便更好地了解肠道微生物在妇科恶性肿瘤中的作用。深入研究肠道菌群，将对妇科恶性肿瘤的预防和治疗有深远影响。
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