来 源 ：李宗霖，谭晓华，王格瑩，陈春宇，马元甲，阿迪力•艾斯托拉，刘昌孝，杨 继，何 新．基于“药物-成分-靶点”探讨中药复方辨证论治阴道炎的科学内涵 [J]. 中草药, 2023, 54(21): 7232-7247.

阴道炎是一种常见的妇科感染性疾病，是不同病因引起的多种阴道黏膜炎性疾病的总称[1]。近年来，我国女性感染阴道炎妇科疾病风险不断上升[2]。已有研究表明阴道炎与宫颈癌、原位癌显著相关，若不及时采取有效治疗手段，极易诱发为宫颈癌[3]。目前临床治疗阴道炎以口服抗生素与外用化学药联用为主，常规的用药包括甲硝唑、氟康唑、硝酸咪康（达克宁）等抗生素类药品。短期内化学药治疗阴道炎有效程度可高达90%，但治愈后的复发率高，其中30%～40%的患者在治疗完成后3个月内复发，且阴道内的优势菌群也无法建立[4]。

中医认为阴道炎属于“阴痒”“带下过多”的范畴，自古以来就陆续有医学文献对其进行记录和临床研究。相较于化学药，中药临床疗效稳定、不良反应少、耐药性低，患者易接受。中药治疗阴道炎有以下特点：（1）在中医整体观念的指导下，辨证施治、因人而治[5]；（2）中药通过多组方、多成分、多靶点进行治疗，处方灵活调整，减少临床中耐药情况发生；（3）标本兼治，内服结合外用进行治疗[6]。现代药理研究表明中药可通过抑制致病菌、抑制微生物膜的形成、增强免疫力、降低局部炎症、减少氧化应激反应等作用机制发挥治疗阴道炎的作用[7]。由于中药成分、作用机制及靶点的复杂性，传统中医药理论与现代药理机制相结合较为困难。

网络药理学是系统生物学研究的重要工具，可利用网络可视化方法分析疾病与药物及靶点间复杂的相互作用关系，具有整体性和系统性[8]。然而通过网络药理学对中医辨证论治、成分靶点交叉研究仍处于空白，基于网络药理学对于不同证型中药复方治疗阴道炎的相关化学成分及靶点尚未有系统研究。本文系统归纳了中、西医治疗阴道炎的治疗策略，并通过网络药理学对不同类型中药复方活性成分及靶点进行对比分析，以阐明中药复方治疗阴道炎的中医理论与现代药理间关系。

1 中西医阴道炎病因及治疗策略对比

1.1 西医角度阴道炎病因及治疗策略

现代医学根据病因将阴道炎分为细菌性阴道炎（bacterial vaginosis，BV）、霉菌性阴道炎（vulvovaginal candidiasis，VVC）及滴虫性阴道炎（trichomonad vaginitis，TV），其中BV和VVC是较为常见的类型[9]。BV是由于阴道内乳酸杆菌的消耗和阴道加德纳菌、阴道阿托波菌等兼性厌氧菌或厌氧菌的过度生长而导致下生殖道菌群失调所引起的。阴道内正常菌群失衡，继而发生混合感染[10]。对于BV，化学药通常采取口服或局部应用抗厌氧菌药物进行治疗[11]，美国疾病预防控制中心的最新治疗指南，推荐口服或阴道内注射抗生素，包括甲硝唑和克林霉素等[12]。

VVC又称为外阴阴道假丝酵母菌性阴道炎，主要由念珠菌引起的外阴阴道炎症。化学药治疗外阴阴道假丝酵母菌病的主要方法是外用唑类制剂同时口服氟康唑进行治疗[13]，临床治疗中耐药性及停药后易复发等问题较为常见[14]。TV是外源性病原体阴道毛滴虫入侵引起的阴道炎症[15]，化学药治疗通常使用口服硝基咪唑类药物减轻TV症状并减少对伴侣的传染，如甲硝唑、替硝唑[16]。西医治疗阴道炎常见的病因、症状及治疗策略见图1。

1.2 中医角度阴道炎病因及治疗策略

阴道炎在中医理论中属于阴痒、带下过多的范畴[17]，首见于《素问·骨空论》。“阴痒”指妇女外阴及阴道瘙痒，甚则痒痛难忍，坐卧不安。“带下”多古今各位医家认为带下病以脾虚、肾虚、肝郁、湿热、湿热邪毒证为多见[19]，其核心病因为湿邪，其病变部位在任带二脉。中医临床上根据病因病机通常将阴道炎分为4个证型：

（1）湿热下注型，肝经湿热或肝郁脾化火生湿，湿热之邪，阴经下注，蕴结阴器，而致使“带下”，浸淫阴部，而致“阴痒”；

（2）脾虚湿困型，脾虚则失于运化，水湿内停，积久化热，流注下焦，损伤任带，而致使“带下”，湿热蕴积生虫，或外阴不洁，或久居阴湿之地，湿虫滋生，虫蚀阴中，浸淫阴部，又致“阴痒”；

（3）肾虚不固型，肾阳气不足，则命门火衰，湿从寒化，任带失约或肾气不固，封藏失职，精液滑脱而致“带下”，浸淫阴部，而致“阴痒”[20]；

（4）肝肾阴虚型，阴虚失守，精血亏少，阴部肌肤失养，阴虚生风化燥，风动则痒，发为“阴痒”，若复感湿邪，任脉不固，带脉失约，湿浊下注，则为“带下”[21]。

依据中医对阴道炎辨证的病因病机，可通过健脾利湿、清热利湿、温肾固涩、滋阴补肾进行治疗。中医治疗阴道炎常见的病因、症状及治疗策略见图2。

2 中药复方治疗阴道炎的药理及临床研究

2.1 清热利湿类复方

2.1.1 白头翁汤

白头翁汤方中白头翁为君药，黄连、黄柏为臣药，秦皮为佐药，4味药均为苦寒药，具有清热解毒、凉血止痢的功效[22]。Yang等[23]研究表明白头翁汤可抑制白色念珠菌增殖、黏附和炎症，同时下调C型凝集素受体-1（dendritic cell associated C-type lectin-1，Dectin-1）通路相关重要基因和蛋白表达水平。

体内模型中，白头翁汤正丁醇提取物可减少外阴阴道念珠菌病小鼠阴道分泌物中的真菌载荷和白念珠菌菌丝数量，降低阴道组织活性氧与阴道灌洗液中炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18和S100钙结合蛋白A8的含量，下调阴道组织中NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）、凋亡斑点样蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、Dectin-1、脾酪氨酸激酶（Syk）、髓细胞分化初级反应蛋白88（MyD88）、Toll样受体2（TLR2）、TLR4、核因子-κB（NF-κB）蛋白表达。表明白头翁汤可能通过下调TLRs/MyD88与Dectin-1/Syk通路及激活NLRP3炎症小体激活相关[24]。

临床实验中，通过观察49例复发性白色念珠菌性阴道病，通过后期随访调查发现，白头翁汤治疗组复发率为25%，而氟康唑对照组复发率为47%，说明白头翁汤长期治疗疗效显著优于化学药组[25]。

2.1.2 八正散

八正散中滑石、木通为君药，萹蓄、瞿麦、车前子为臣药，栀子、甘草、大黄为佐药。临床使用中，也可使用白茅根替代滑石进行辨证施治[26-27]。全方有清热泻火、利水通淋的功效[28]。药理研究表明八正散可抑制大鼠炎症反应，提高局部免疫力，抑制细菌生长[29]。临床实验中，相较于甲硝唑治疗，中医辨证论治思想指导下的八正散加减方对于湿热型BV表现出显著的临床疗效，且各项指标优于甲硝唑治疗组[30]。体外抑菌实验表明，八正散中君药瞿麦水与乙醇提取物对革兰阴性菌（痢疾杆菌和霍乱弧菌）和革兰阳性菌（蜡样芽孢杆菌）具有良好的抗菌作用[31]。

2.1.3 止带方

止带方由茯苓、猪苓、车前子、泽泻、黄柏、茵陈等组成。茯苓、猪苓、车前子、泽泻起到渗湿止带的功效；赤芍及丹皮具有清热、凉血活血的功效；黄柏、栀子、茵陈具有泄热解毒的功效；川牛膝利水通淋、引诸药下行；全方共奏起到清利湿热止带、解毒杀虫的效果[32]。止带方显著降低血清炎症因子TNF-α、超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、IL-6和IL-8水平，提高体内免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、IgM和IgA水平[33-34]，改善阴道炎临床症状。临床实验中，口服止带方联合外用克林霉素阴道凝胶相较于单独外用克林霉素阴道凝胶疗效更佳[35]。

2.1.4 龙胆泻肝汤

龙胆泻肝汤由龙胆草、栀子、黄芩、木通、泽泻、车前子、柴胡等组成[36]。该方龙胆草为君药，清肝胆湿热。黄芩燥湿泄热，栀子清泄三焦火热，为方中臣药。以泽泻、木通、车前子为佐药，引导湿热从小便而去。佐以当归、地黄滋阴，以防伤肝之阴血。柴胡引导药物归为肝胆经，调畅气机，甘草和中护胃[37]。全方起到清肝利胆之功效。龙胆泻肝汤通过抑制细菌碱性磷酸酶和唾液酸酶mRNA抑制致病菌的生长，同时能抑制阴道加德纳菌的细胞毒性、黏附能力和生物膜形成[38-39]。

药理研究发现，服用龙胆泻肝汤胶囊后可抑制巴豆油致小鼠耳肿胀及角叉菜胶致大鼠肿胀，证明龙胆泻肝汤具有明显的抗炎作用[40]。龙胆泻肝汤中臣药黄芩可通过黄芩苷增加热核酸酶的产生，抑制致病细菌及真菌的黏附并破坏细菌生物膜[41]。临床试验表明相较于甲硝唑，龙胆泻肝汤治疗细菌性阴道病可有效缓解症状和改善阴道内环境，提高疗效，且安全性较好[42]。

2.1.5 萆薢渗湿汤

萆薢渗湿汤中萆薢为君药，黄柏丹皮为臣药，茯苓、薏苡仁、泽泻、滑石和通草为佐药，全方共奏清热利湿，扶正祛邪之功效[43]。相关研究表明萆薢渗湿汤增强辅助性T淋巴细胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）的活性，使其产生大量的细胞因子，从而提高宿主的免疫功能，减少IL-6的产生，抑制了T细胞炎性因子的合成，减轻机体的炎性反应[44]。临床研究表明萆薢渗湿汤治疗外阴阴道假丝酵母菌病，有效改善患者临床症状和体征，降低复发率及不良反应[45]。

2.2健脾利湿类复方

2.2.1 易黄汤

易黄汤由山药、芡实、黄柏、车前子及白果5味中药组成。山药、芡实共为君药，白果为臣药，黄柏、车前子为佐药，临床应用历史悠久，主治妇科黄带，具有健脾祛湿、清热止带功效[46]。易黄汤中君药山药已广泛用于脾虚证，并对免疫系统发挥积极作用，山药具有激活免疫相关细胞（脾细胞、巨噬细胞和自然*伤杀**细胞）的能力并介导其分泌，研究表明山药多糖可通过丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB信号通路发挥其免疫调节活性[47]。体外实验表明，山药芡实联用可改善小鼠血清IL-4、γ-干扰素水平，通过影响免疫功能来改善小鼠脾虚状态，具有健脾益气的功效[48]。临床试验表明加减易黄汤联用克霉唑阴道片相较于克霉唑阴道片单用治疗脾虚湿热型复发性外阴阴道假丝酵母菌病疗效确切，改善临床症状同时在恢复及维持阴道微生态环境方面具有明显优势[49]。

2.2.2 完带方

完带方具有健脾化湿、疏肝理气、升举阳气的功效，主要用于脾虚湿盛、清阳下陷、肝郁不舒所致的白带、泄泻、水肿、淋证等[50]。该方由白术、山药、人参、白芍、车前子、苍术、甘草、陈皮等组成。相关研究表明完带方中的君药白术可通过NF-κB和Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导与转录激活子通路促进T淋巴细胞增殖，增加CD4+和CD8+T细胞百分比，激活巨噬细胞，增强免疫[51]。体内模型中，完带方通过抑制转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、TNF-α蛋白的表达，减轻机体的炎症反应来发挥疗效[52]。临床研究发现，完带方治疗顽固性阴道炎有效率为100%[53]；复发性念珠菌阴道炎有效率为93%[54]；复发性VVC有效率为96.97%[55]；外阴阴道假丝酵母菌病有效率为96%[56]。

2.2.3 参苓白术散

参苓白术散由人参、茯苓、白术、白扁豆、桔梗、莲子、砂仁、山药、薏苡仁、甘草组成，具有益气健脾、渗湿止泄之功效[57]。药理研究发现参苓白术散可能通过调控NLRP3炎症小体信号通路相关蛋白及其相关炎症因子抑制炎症反应，从而对阴道炎起到一定疗效[58]。临床研究表明在治疗效果以及降低复发率方面参苓白术散加味联用化学药相较于单用化学药治疗反复念珠菌性阴道炎具有明显的优势[59]。

2.3 滋阴补肾类复方

2.3.1 六味地黄汤

六味地黄汤为著名的滋补肝肾方剂，该方中熟地为方中的君药，与山茱萸、山药称为“三补”，补肾、肝、脾三阴，以收补肾治本之效，其中山茱萸与山药共为臣药；牡丹皮、泽泻、茯苓为“三泻”使得“补中有泻”，共为佐药[60]。全方起到清热止带、滋养肝肾的功效。六味地黄汤中的地黄多糖可通过与G蛋白偶联雌激素受体30（G protein conjugated estrogen receptor 30，GPR30）和雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）相互作用，诱导树突状细胞的成熟，促进T细胞的活化和γ-干扰素、TNF-α的产生，提高机体免疫力[61-62]。临床试验通过比较参照组与治疗组治疗前后的疗效，细菌学效果等指标，结果显示BV使用六味地黄汤治疗效果更佳并且安全可靠[63]。

2.3.2 知柏地黄汤

知柏地黄汤由熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、牡丹皮、泽泻、黄柏、知母组成。方中熟地黄滋补肾阴、山药滋肾补脾、山茱萸滋肾益肝，3药合用既能滋阴补肾填精，又可滋肾养肝固涩[64-65]。全方合用可滋阴补肾、降浊利湿，在临床上常用于肝肾阴虚、阴不制阳、虚火偏亢等症[66]。知柏地黄丸可降低IL-4、IL-12水平[67]。体外实验表明，知柏地黄汤可有效调节大鼠内分泌功能、改善生殖道衰老状态，对预防和治疗萎缩性阴道炎的发生具有较好效果。且随着知柏地黄汤给药剂量的增加，药效增强[68]。临床试验表明患者经知柏地黄汤治疗后，可快速改善临床症状及阴道内环境[69]。

2.4 温肾固涩类复方

2.4.1 内补丸

内补丸组方中鹿茸与肉苁蓉补肾壮阳；菟丝子固涩止带、滋补肝肾；沙蒺藜温肾止痛；肉桂、炙附子温养命门、壮阳补火；黄芪益气助阳；桑螵蛸固精收涩；白蒺藜祛风除湿；紫菀茸补肺益肾[70]。全方起到固摄止带、温肾培元的功效。药理研究表明内补丸可降低卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，提升雌二醇水平，有效改善妇女体内激素水平[71]。临床试验表明治疗组采用内补丸联合甲硝唑治疗效果优于单独使用甲硝唑[72]。

2.4.2 补肾止带汤

补肾止带汤由鹿角霜、菟丝子、紫石英、续断、白术等构成。补肾止带汤中的鹿角霜、紫石英补肾壮阳；菟丝子、续断、女贞子补肾固精；当归、白芍滋阴补血；白术、茯苓健脾益气以滋生血之源；配以乌贼骨以收敛止带。诸药相配，共奏温肾固涩之效[73]。相关研究发现，加味补肾止带汤联合知柏地黄丸进行治疗相较于单独使用甲硝唑，可显著改善患者的阴道pH值、血清性激素（雌二醇、FSH）水平，结果显示加味补肾止带汤联合知柏地黄丸治疗相较于单独使用甲硝唑阴道炎疗效明显[74]。现代药理学研究表明，加味补肾止带汤可调节机体内分泌，增强抵抗力，抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等病原菌发挥治疗阴道炎的作用[75]。

中药复方治疗阴道炎的作用机制见表1。

3 中药复方治疗阴道炎网络药理学分析

网络药理学基于药物和疾病间的相互作用，在体外通过计算机虚拟技术构建了“药物-成分-靶点-通路-疾病”的多层次网络，具有整体性和系统性的特点[76]。本文通过对清热利湿、健脾利湿、滋阴补肾3种治法治疗阴道炎的中药复方进行网络药理学分析，对其中关键活性成分及关键靶点进行总结研究。由于温肾固涩类药物当前研究较少，文献数量不足，故本文未对温肾固涩类药物进行网络药理学研究。

3.1 成分及靶点筛选

以清热利湿、健脾利湿、滋阴补肾3个类型中药复方为研究对象，通过中药系统药理分析平台（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP，http:// tcmspnw.com/），结合文献方法收集中药复方中各味药的主要化学成分，筛选条件为口服生物利用度（oralbioavailability，OB）≥30%，化合物类药性（druglikeness，DL）≥0.18，使用药动学参数筛选出可能的药物小分子，获得各中药复方主要活性成分的作用靶点[77-78]。

3.1.1 阴道炎疾病靶点收集

通过Gene Cards数据库（https://www.genecards.org/）、治疗靶点数据库（http://db.idrblab.net/ttd/）和在线人类孟德尔遗传数据库（https://www.omim.org/）检索阴道炎的疾病靶点。

3.1.2 3种类型中药复方的活性成分与靶点收集

3种类型中药复方所含的中药主要活性成分及其靶点数见表2。通过TCMSP平台检索10个中药复方45味中药成分，删除重复后，清热利湿型复方中，白头翁汤共收集36个活性成分及216个靶点；八正散共收集121个活性成分及276个靶点；止带方共收集80个活性成分及245个靶点；龙胆泻肝汤共收集162个活性成分及272个靶点；萆薢渗湿汤共收集32个活性成分及212个靶点；健脾利湿型复方中，易黄汤检索到55个活性成分及334个靶点；完带方检索到149个活性成分及284个靶点；参苓白术散检索到143个活性成分及225个靶点；滋阴补肾型复方中，六味地黄汤共有42个活性成分及217个靶点；知柏地黄汤共有到71个活性成分及234个靶点。

3.2 药物-关键化合物-疾病靶点基因网络构建

通过Cytoscape软件构建对应药物-关键化合物-疾病靶点基因网络图，并根据degree值调整节点的大小并排序，药物-成分-靶点的可视化网络图见图3。清热利湿、健脾利湿、滋阴补肾型10个中药复方治疗阴道炎degree值排名前5的化学成分及作用靶点如图4所示。通过数据库筛选、网络药理学预测发现中药复方治疗阴道炎的活性成分中槲皮素、木犀草素、山柰酚、异鼠李素、黄芩苷为degree值排名前5的主要成分。筛选出与阴道炎疾病靶点重合的靶点数有160个，PTGS2、PTGS1、ESR1、热休克蛋白90α（heat shock protein 90α family class A member 1，HSP90AA1）、蛋白激酶cAMP激活催化亚基α（cAMP-dependent protein kinase α-catalytic subunit，PRKACA）为degree值排名前5的作用靶点。

3.2.1 中药复方治疗阴道炎的主要活性成分

本研究将3种类型中药复方活性成分汇总并进行degree值排序，发现中药复方可通过槲皮素、木犀草素、山柰酚、异鼠李素、黄芩苷等活性成分发挥治疗阴道炎的作用。

槲皮素具有抗炎、抗菌的药理作用，体外实验发现槲皮素治疗VVC模型大鼠时，菌丝细胞消失，只有少量酵母形式的细胞可见，且阴道黏膜没有明显的炎症细胞浸润的迹象，表明槲皮素对白色念珠菌引起的VVC具有良好疗效[79]。槲皮素通过激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）途径抑制NF-κB信号传导途径和炎症反应，从而降低巨噬细胞的氧化应激损伤，发挥治疗阴道炎的作用[80]。

木犀草素为常见的抗炎活性成分，通过IL-17信号通路及NF-κB信号通路对阴道炎发挥治疗作用，IL-17信号通路及NF-κB信号通路是介导阴道炎发生发展的重要炎症通路[81]，研究发现，IL-17信号通路相关的细胞因子参与并促进了阴道炎的发生[82]，而NF-κB信号通路是一种经典的促炎信号通路。在啮齿类动物的体内实验模型中，能够抑制与阴道炎相关的微生物，证明木犀草素适用于治疗阴道感染[83]。

山柰酚是一种黄酮类化合物，在抗菌染抗炎方面具有良好的效果，相关研究表明山柰酚能够显著抑制脂多糖诱导的人单核细胞THP-1的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的表达，起到抗炎的作用[84]。通过对最低抑菌浓度、最小杀菌浓度分析发现，山柰酚可显著抑制白色念珠菌生物膜的形成和菌丝生长，可用于治疗白色念珠菌引起的VVC[85]。山柰酚可能通过抑制白色念珠菌入侵诱导的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的释放，发挥抑菌、抗炎作用[86]。

异鼠李素可通过通路传导调节细胞代谢、促进细胞生长和增殖等，同时还具有抑制女性阴道炎患者阴道内细胞凋亡作用[87]。研究表明，异鼠李素可

通过抑制相关促炎因子或与炎症相关的通路来发挥抗炎作用，进一步缓解或治疗阴道炎[88]。

黄芩苷具有抗炎、抑菌、清除自由基等作用，也是治疗阴道炎的核心化合物，相关研究表明黄芩苷在体外对白色念珠菌及阴道毛滴虫均有明显的抑制和杀灭作用，用于治疗VVC及TV[89-90]。小鼠模型中，黄芩苷通过调节细胞因子TNF-α、γ-干扰素、IL-10的表达，调控CD4+、CD8+水平改善小鼠生殖道炎症状态，起到免疫调节抗感染作用[91]。

3.2.2 中药复方治疗阴道炎的主要作用靶点

本研究将3个证型相关复方作用靶点汇总并进行degree值排序，PTGS2、PTGS1、ESR1、HSP90AA1、PRKACA为degree值排名前5的作用靶点。

PTGS1、PTGS2为环氧合酶-1（cyclooxygenase-1， COX-1 ）与 COX-2 基因编码，是花生四烯酸代谢过程中的关键酶，花生四烯酸经氧化后生成异构前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2），大部分细胞中的PGH2能在合成酶的作用下转化成PGE2，它能够通过上调细胞因子的表达或者调节免疫细胞的分化以引起炎症[92]。同时，PTGS2可在细菌感染期间，激活巨噬细胞吞噬细菌发挥抑菌的作用[93]。

ESR1其编码的ERα是一种配体激活的转录因子，可以调控雌激素水平，主要分布于有雌激素效应的组织[94]。雌激素有利于乳酸杆菌利用糖原生成乳酸，维持阴道pH稳态，在提高阴道清洁度的同时增强抗感染能力[95]。中药复方对ESR1的调控可能在治疗阴道炎方面发挥重要的作用。

HSP90AA1为HSP家族的重要成员之一，Hsp90在产生和维持真菌耐药性过程中具有重要的作用，在高温胁迫下，Hsp90高表达，调控细胞内蛋白运输；同时通过调节细胞内信号通路，增强真菌的耐药性[96]。中药复方通过抑制Hsp90，可有效阻止真菌如白色念珠菌产生耐药性，改善阴道内微环境。

PRKACA基因是编码蛋白质激酶A（protein kinase A，PKA）的基因之一，PKA是第2信使环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）下游分子，活化的cAMP/PKA通路可以抑制炎症反应[97]。cAMP/PKA通路同时会通过多种途径发出信号激活或抑制白色念珠菌丝转换通路，进而调节白色念珠菌多种生物学行为[98]。

通过网络药理学预测说明中药复方可能是通过直接作用于环加氧酶受体、雌激素受体、热休克蛋白等靶点，并通过调节炎症通路、雌激素信号通路、甲状腺激素信号通路达到其治疗目的。从侧面反应了多成分、多靶点和多通路的协同作用发挥中药复方治疗阴道炎的功效。

3.3 中药复方治疗阴道炎靶点异同

利用Bioinformatics网站将治疗阴道炎的清热利湿复方、健脾利湿复方与滋阴补肾复方的活性成分靶点进行匹配，绘制韦恩图。得到清热利湿复方、滋阴补肾复方与健脾利湿复方的交集靶点103个，健脾利湿复方与滋阴补肾复方交集靶点3个，健脾利湿复方与清热利湿复方交集靶点20个，健脾利湿复方靶点32个，清热利湿靶点2个。将5种清热利湿类中药复方、3种健脾利湿类中药复方、2种滋阴补肾中药复方作用靶点分别绘制韦恩图，得到各类型复方交集靶点与各中药复方特有靶点。中药复方靶点差异韦恩图见图5，不同中药复方成分靶点差异见图6。

3.3.1 清热利湿类中药复方治疗阴道炎成分及靶点异同

清热利湿类药物主要共有活性成分有槲皮素、异鼠李素、β-谷甾醇、山柰酚等，所对应的作用靶点有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1等。据此推断，清热利湿类中药复方中的有效活性成分作用于PTGS2、PTGS1、HSP90AA1等相关靶点，通过调节炎症细胞的增殖、分化、消亡，增加细胞免疫等一系列途径抑制炎症反应，达到治疗阴道炎的目的。

止带方*特中**有的靶点为白细胞分化抗原14（cluster of differentiation antigen 14，CD14）、脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP），这2个靶点来自于止带方中赤芍的芍药苷与黄芩素，赤芍具有较强的抗炎及抗氧化应激等多种药理作用。CD14受体是脂多糖受体，由于CD14分子缺少跨膜区，只有与脂多糖形成复合物后，再进一步与细胞表面的TLR4结合，通过信号转导通路使转录因子活化，引起相关基因的转录，释放大量炎症介质，从而诱导Thl型免疫上调，抑制Th2型免疫，降低变应性疾病的发生率[99-100]。LBP可与脂多糖结合诱发炎症反应，止带方可能通过阻止LBP与脂多糖结合来抑制炎症的产生。

八正散有8个特有的靶点，其中主要来自于方中的瞿麦的大黄素、萹蓄的木犀草素以及甘草的柚皮素中。萹蓄与瞿麦作为方中的臣药具有清利湿热、利尿通淋的作用。在8个靶点中，CSF2在促进炎症中起作用。鼠双微体基因2（murine doubleminute2，MDM2）被视作为致癌因子，柚皮素通过调节MDM2的表达来减轻炎症相关反应[101]。X连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP）可导致肿瘤细胞凋亡抑制和增殖，并且它参与信号通路调节，促进肿瘤生长和转移[102]。

龙胆泻肝汤3个特有靶点为纤维连接蛋白1（fibronectin 1，FN1）、FAS配体基因（FAS ligand，FASLG）、细胞色素P450酶2C9（cytochrome

P4502C9，CYP2C9）。3个靶点分别来自于黄芩中的汉黄芩素、刺槐素及千层纸素A。FN1参与细胞黏附、细胞运动、调理、伤口愈合和维持细胞形态。FASLG在T细胞上表达并启动细胞死亡信号级联，这有助于调节凋亡过程和维持细胞内稳态，进而在许多人类自身免疫疾病中发挥重要作用[103]。CYP2C9与药物代谢及类固醇、脂肪酸的合成相关，可以反映肝脏的功能[104]。

萆薢渗湿汤2个特有靶点为ATP结合盒式家族C成员2（ATP-binding cassette sub-family C member 2，ABCC2）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），2个靶点均来自于方中萆薢的薯蓣皂苷元。萆薢作为方中君药起到利湿去浊，祛风除痹的作用。 ABCC2 基因异常表达可参与多药耐药，与多种肿瘤细胞的耐药性显著相关[105]。 mTOR 基因是细胞代谢、生长和存活的中枢调节因子。

3.3.2 健脾利湿类中药复方治疗阴道炎成分及靶点异同

健脾利湿类药物主要共有活性成分有槲皮素、木犀草素与山柰酚等，所对应的作用靶点有PTGS2、PTGS1、HSP90AA1、ESR1，具有抗炎、抗菌、抗病毒的作用[106]。

完带方3个特异性靶点分别为FN1、CD14、LBP。FN1来自于苍术中汉黄芩素，是细胞外基质中的一种主要非胶原糖蛋白，能够调节细胞极性、黏附、分化和生长等生物学行为[107]。CD14与LBP均来自于白芍中的芍药苷，CD14可以潜在地减轻或抑制严重炎症反应，而 LBP 为诱发炎症反应的基因。

参苓白术散3个特异性靶点为脂肪酸结合蛋白2（fatty acid binding protein 2，FABP2）、FABP5、TERT，3个靶点均来自于方中莲子的脂肪酸。FABP5和多种肿瘤的发生发展密切相关有利于抗炎反应，FABP2参与细胞生长和增殖的调节，TERT是端粒酶的限速亚单位，是端粒酶活性调节的关键基因。

易黄汤有25个特异性靶点，包括双特异性丝裂原活化蛋白激酶1（dualspecificity mitogen-activated protein kinase kinase 1，MAP2K1）、MAP3K1、TLR4等，所对应的作用靶点主要来自于白果中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯。其中MAP2K1作为MAP激酶信号转导途径的重要组成部分，该酶参与到许多细胞过程，如增殖、分化、转录调控和发育[108]。而MAP3K1通过激活MAPK信号通路调节机体免疫，诱导巨噬细胞向M1型炎性极化发挥抗肿瘤作用。TLR4在病原体识别和先天免疫激活中起着基础作用。

3.3.3 滋阴补肾类中药复方治疗阴道炎成分及靶点异同

滋阴补肾类药物主要共有活性成分有槲皮素、山柰酚、薯蓣皂苷元等，所对应的作用靶点有PTGS2、PGR、PTGS1等。槲皮素与山柰酚通过抑制NF-κB信号通路的表达，来达到治疗阴道炎的作用。薯蓣皂苷元是多种植物的有效成分，它可以通过MAPK/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/NF-κB信号通路调节免疫应答、发挥抗炎作用[109]。

知柏地黄汤是在六味地黄汤的基础上增添了黄柏与知母两味滋阴降火的药物，相比于六味地黄汤在降虚火、滋肾阴方面作用更全面。六味地黄汤与知柏地黄汤的共有靶点为102个，知柏地黄汤的特异性靶点来自于黄柏中的吴茱萸次碱及知母中的淫羊藿苷元，分别为IL4、MAPK14、KDR及CYP2B6。其中MAPK14属于p38丝裂原活化蛋白激酶系，能够调节细胞对环境的应激反应、炎症反应等多种重要的细胞生理、病理过程。它可促进IL-β与TNF-α等促炎因子的生成，激活与炎症反应相关的酶[110]。而IL4为常见的炎症因子，CYP2B6活性也会受到炎症状态的影响。可以推测知柏地黄汤通过在六味地黄汤的基础上增添了黄柏与知母来调控这4个基因水平达到治疗阴道炎的效果。

4 结语与展望

阴道炎是目前一种较为常见的妇科疾病，我国女性阴道炎的发病率高达30.0%～58.6%，阴道炎可直接导致生活质量下降[111]。相较于化学药抗生素治疗阴道炎，中药汤剂、中成药等中药复方对症治疗在减少副作用、避免耐药性、降低复发率方面具有优势，因此对中药复方治疗阴道炎进行深入研究具有极高医学价值。

本文总结了4种类型中药复方的功效机制、临床应用，并通过网络药理学对清热利湿、健脾利湿、滋阴补肾型中药复方进行分析，对各类型中药复方主要起效活性成分及作用靶点做出总结。通过网络药理学分析可知清热利湿、健脾利湿、滋阴补肾型相关复方的作用成分与靶点基本一致，可能通过槲皮素、木犀草素、山柰酚、异鼠李素等关键活性成分，作用于COX、雌激素、热休克蛋白等靶点，主要通过抗菌、抑制炎症反应来治疗阴道炎，说明这些成分及靶点是中药复方治疗阴道炎的关键。

另一方面，3种类型复方作用机制各有特点，清热利湿相关复方通过CSF2等靶点作用于血液及肺部，侧重于改善阴道局部抵抗力下降，易感湿热；健脾利湿相关复方通过LBP、TERT等靶点作用于肝脏，着重缓解因脾虚失运则水湿内生，以恢复机体正常；滋阴补肾相关复方通过KDR等靶点作用于肝脏、肾脏，参与细胞生长过程和调节机体的能量代谢和吸收过程，以增强机体免疫和扶助肝肾阴血亏损。这间接说明了不同阴道炎中医证型存在差异，应当辨证论治精确治疗。

同时这些独有重要靶点、成分在不同阴道炎中医证型精确治疗研究中是值得关注的，独有靶点蛋白也可作为中医证候阴道炎辨证分型的潜在评价指标。然而，由于中药复方成分多和临床研究样本量小等问题，且槲皮素、山柰酚等化合物广泛存在于多种中药中，并不具备代表性，药物干预疾病的机制仅仅作为预测，仍需要进一步实验验证，应进行更多研究以进一步评估中药治疗阴道炎的潜在益处和危害。通过网络药理学对中医辨证论治、成分靶点交叉研究探讨中药复方辨证论治阴道炎的科学内涵，为新药开发及临床用药提供一定的参考意义。