本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(11)：1095-1098
DOI：10.19538/j.fk2023110109
【引用本文】刘川，李秀琴.晚期/复发子宫内膜癌的免疫靶向治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志2023,39(11)：1095-1098.
作者：刘川，李秀琴
通讯作者：李秀琴，电子信箱：lixq@sj-hospital.org
作者单位：中国医科大学附属盛京医院妇产科，辽宁 沈阳 110004
晚期/复发性子宫内膜癌治疗方案的制定基于多个因素，包括肿瘤的部位、病理分子分型、既往治疗情况和患者一般状态等，从而达到更加精准的个体化治疗。综合治疗是晚期/复发性子宫内膜癌的主要治疗策略，需通过多学科团队（MDT）协作来确定治疗方案。治疗方式包括局部治疗（如手术、放疗、介入治疗等）和全身治疗（如化疗、内分泌治疗、免疫和分子靶向治疗）。随着对肿瘤分子生物学的深入研究，靶向药物和免疫检查点*制剂抑**（ICIs）药物的不断涌现，晚期/复发子宫内膜癌的临床治疗也取得了长足进展。本文将对近几年来靶向、免疫治疗领域的临床研究进展进行梳理和分析。
1 分子靶向药物联合化疗给晚期/复发子宫内膜癌带来获益
肿瘤是基因性疾病，随着对人类基因组及癌症图谱解读的不断深入，以致癌基因及其相关通路为靶点的药物不断涌现，这些药物的抗肿瘤作用机制包括抗血管生成、抑制DNA修复及促进细胞凋亡等多个方面。现阶段，肿瘤治疗已进入精准靶向治疗时代，根据分子诊断结果选择方案和药物是精准治疗的方向。在子宫内膜癌中有一些公认的靶点及靶向治疗通路，包括磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）、纤维母细胞生长因子受体2（FGFR2）、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和表皮生长因子（EGFR）和人表皮生长因子2（HER2）等。已经有多种靶向药物在晚期/复发子宫内膜癌进行临床试验，尽管其单药治疗效果不尽如人意，但是，其联合化疗等其他治疗获得了比单纯化疗更好的疗效。
1.1 抗血管生成药 截至目前，已经有一系列抗血管生成药物投入到临床使用当中。根据药物的作用机制不同，抗血管生成药物可分为单克隆抗体药物，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等；酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）类药物如索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼、阿帕替尼等。抗血管生成药物无论单药还是联合用药，在多种实体肿瘤中均有探索。基于一项回顾性研究：在复发性或不能手术的ⅣB期子宫内膜癌患者中应用紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗 （15mg/kg，每21d），获得一线治疗患者中位无进展生存期（mPFS） 20个月，中位生存期（mOS）56个月，客观缓解率（ORR）82.8%；二线患者ORR 87.5% 的结果［1］。2020年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐贝伐珠单抗单药和贝伐珠单抗联合卡铂及紫杉醇用于晚期/复发子宫内膜癌治疗（2A类推荐）。另外，抗血管生成药物联合免疫检查点*制剂抑**、以及再联合化疗的三药方案，在晚期/复发子宫内膜癌的治疗中也获得了可喜的进展。抗血管生成药物是晚期/复发子宫内膜癌综合治疗方案的重要组成部分。
1.2 曲妥珠单抗 HER2蛋白加速肿瘤细胞分裂，使其增殖、分化过程失衡，在肿瘤细胞增殖、分化、血管生成等过程中发挥重要促癌作用。曲妥珠单抗是最早研究上市的、以HER2为靶点、治疗乳腺癌的靶向药物。一项随机多中心Ⅱ期临床试验，58例Ⅲ期和Ⅳ期子宫浆液性癌（USC）患者中，41例肿瘤细胞高水平表达HER2蛋白，结果显示：试验组（曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂）与对照组（紫杉醇/卡铂）相比，无进展生存期（PFS）显著延长（17.7个月 vs. 9个月），且两组间的治疗副反应发生率没有差别。2018年NCCN指南将化疗联合曲妥珠单抗作为治疗HER2阳性USC患者的推荐，目前已经成为首选推荐方案［2］。
1.3 PI3K/AKT/mTOR信号通路*制剂抑** PI3K/Akt/mTOR信号通路在子宫内膜癌等多种人类肿瘤的发生中发挥重要作用。磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）基因是重要的抑癌基因，其缺失后mTOR通路上调，进而促进肿瘤细胞的增殖。文献报道30%～60%的子宫内膜癌患者中存在PTEN缺失，2%～14%的Ⅰ型子宫内膜癌以及约50%的Ⅱ型子宫内膜癌中有PIK3CA基因突变。有研究者在PTEN或PIK3CA突变、雌激素受体阳性的晚期/复发性子宫内膜样腺癌患者中使用依维莫司联合来曲唑治疗，获得了31%的客观反应率。因此，一方面，依维莫司联合来曲唑方案可以作为PTEN或PIK3CA突变、雌激素受体阳性晚期复发患者的个体化治疗选择，另一方面，其联合化疗或许可成为一个新的临床试验探讨方向。
2 免疫检查点*制剂抑**在晚期/复发子宫内膜癌治疗中的研究进展
肿瘤不仅是基因性疾病，还是免疫性疾病，免疫逃逸是肿瘤细胞得以生存的重要机制之一。免疫检查点*制剂抑**从肿瘤细胞微环境的角度为肿瘤治疗打开了一扇窗。在KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗单药治疗微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/MMRd）晚期子宫内膜癌，mPFS为13.1个月，ORR为48%，中位持续缓解时间尚未达到，且68%的患者持续缓解超过3年。在NCI-MATCH研究中，纳武利尤单抗治疗MMRd晚期子宫内膜癌，ORR为45.4%。PHAEDRA研究中，度伐利尤单抗治疗MMRd晚期子宫内膜癌，mPFS为8.3个月，ORR为47%［3-5］。尽管上述临床试验结果证明免疫检查点*制剂抑**单药只是给MSI-H/MMRd患者带来获益，但是，免疫联合其他治疗却给晚期/复发子宫内膜癌患者带来了更多的希望。
2.1 免疫联合化疗将成为晚期/复发子宫内膜癌的一线标准治疗方案 2023年《新英格兰医学杂志》发表的NRG-GY108研究和RUBY研究，分别为帕博利珠单抗和多塔利单抗用于Ⅲ期、Ⅳ期或复发性子宫内膜癌的Ⅲ期随机对照研究，两个研究均达到预设的阳性结果。MMRd和错配修复正常（MMRp）人群的PFS，各个亚组分析均优于单纯化疗组。无论帕博利珠单抗联合化疗、还是多塔利单抗联合化疗+多塔利单抗维持治疗均可以改善MMRd和MMRp人群的PFS和OS［6-7］。分析试验结果的原因，可能是因为化疗不仅可以*伤杀**肿瘤细胞，而且也可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如调节性T细胞（Treg）、髓样抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。此外，化疗还可以通过促进肿瘤细胞的凋亡、主要组织相容性复合物（MHC）1类分子的表达和树突状细胞的成熟来促进免疫应答，进而与免疫检查点*制剂抑**协同抑制肿瘤的生长。基于这两项研究结果，2023年第2版NCCN指南马上进行了更新，推荐帕博利珠单抗/多塔利单抗联合紫杉醇和卡铂化疗为晚期/复发子宫内膜癌的一线标准治疗方案。
2.2 免疫联合抗血管生成药物可以作为晚期/复发子宫内膜癌去化疗的选择 2021年NCCN指南根据一项大型Ⅲ期随机对照试验（KEYNOTE-775）结果推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于复发转移性子宫内膜癌的治疗。该试验入组了827例晚期子宫内膜癌患者，研究结果显示：无论何种组织学类型，帕博利珠单抗联合仑伐替尼与单纯化疗相比均能延长总人群及MMRp人群的PFS和OS［8］。在一项安罗替尼联合信迪利单抗治疗晚期/复发子宫内膜癌的有效性和安全性的前瞻性单臂Ⅱ期临床研究中，在可评估的23例患者中，ORR为73.9%（95%CI 51.6%～89.8%），疾病控制率（DCR）为91.3%（95%CI 72.0%～98.9%），中位PFS尚未到达，6个月PFS率为76.7%，12个月PFS率为57.1%；安全性方面3/4级治疗相关不良事件发生率为50%可接受。2023年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上还公布了3项中国子宫内膜癌的研究结果［9-11］。包括王华英等卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、李俊东等信迪利单抗联合安罗替尼、吴令英等索凡替尼联合特瑞普利单抗。3项研究均应用于晚期或复发性EC的一线或二线治疗上，在ORR、DCR、PFS、甚至OS方面都给患者带来了获益。分析原因可能是因为抗血管生成药物逆转血管内皮生长因子导致的免疫抑制效应，促进了T细胞和其他免疫细胞效应分子的活化；而免疫检查点*制剂抑**可通过激活效应T细胞，促进肿瘤血管正常化，从而增强效应T细胞的浸润和*伤杀**功能。结合免疫*制剂抑**联合化疗的结果进行分析，免疫联合化疗±抗血管生成的综合治疗将成为晚期复发子宫内膜癌的研究热点。
2.3 免疫检查点*制剂抑**联合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPi）在晚期/复发子宫内膜癌初探 PARPi可通过调节免疫反应改善肿瘤微环境，如激活环磷酸鸟苷-磷酸腺苷GMP-AMP（cGAMP）合酶/干扰素基因刺激因子（cGAS/STING）免疫途径，增强细胞毒性T细胞肿瘤浸润，诱导细胞毒性CD8+T细胞的激活和功能，促进胞质DNA损伤蓄积，通过循环cGAS/STING激活先天免疫反应，上调死亡受体表达，使癌细胞对死亡受体介导的细胞凋亡致敏。反过来，细胞程序性死亡配体-1（PD-L1）单抗能够增强PARPi疗效。PARPi和PD-L1抗体的协同作用，可能特异性激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的抗肿瘤免疫应答。PD-L1抗体可以逆转PARPi诱导的PD-L1上调所致的肿瘤免疫逃逸［12-13］。已有多塔利单抗（dostarlimab）联合尼拉帕利治疗复发子宫内膜癌和阿维鲁单抗联合他拉唑帕尼治疗微卫星稳定复发子宫内膜癌的研究发表，虽然样本量小，初步的结果也达到了预期的目的。
3 单克隆抗体偶联细胞毒药物可能使特殊类型晚期/复发子宫内膜癌获益
2023年4月15日，OncLive医学在线期刊公布了Ⅱ期STATICE试验的研究结果：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）——由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过一个四肽连接子与一款拓扑异构酶1*制剂抑**连接而成，在HER2表达至少1个+、且既往接受过化疗的子宫癌肉瘤患者中获得可喜的疗效［14］。ADC药物兼备靶向和细胞毒药物的作用机制，使其能够精准制导并具有高效低毒的抗肿瘤特点，将成为未来肿瘤领域的研究热点。
综上所述，晚期/复发子宫内膜癌的治疗，一定是结合患者的疾病状态、体质因素、甚至治疗意愿和经济状况综合判定。原则为以全身的系统综合治疗为主，如果有孤立的病灶，可以经过多学科团队（MDT）联合会诊、采用局部个体化治疗手段（手术、放疗、介入等）以精准降低肿瘤负荷［15］。全身系统的综合治疗以现有的临床试验结果为依据，把作用机制不同的药物联合配伍、从不同的角度发挥协同抗肿瘤作用，比如，2023年新英格兰同时发表的NRG GY018试验和RUBY研究两个临床试验都是以针对肿瘤细胞的化疗结合针对肿瘤微环境免疫检查点*制剂抑**；贝伐珠单抗和小分子抗血管药物联合化疗也是同样的药物相互协同疗效。另外，针对有特殊生物靶标的患者，如HER2蛋白高表达的浆液性子宫内膜癌患者，紫杉醇/卡铂联合曲妥珠单抗可能是比较好的选择。因此，晚期/复发子宫内膜癌治疗应根据分子特征和生物标志物情况，选择细胞毒*药性**物联合免疫和（或）靶向药物进行的综合治疗，将成为标准治疗模式。（参考文献略）