标题：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在皮下注射或宫腔灌注以及新鲜和冻融胚胎移植周期中对反复着床失败的影响：系统评价与Meta分析
背景： 在反复着床失败（RIF）患者中，由于母体、胚胎和免疫因素等复杂病因，成功着床率仍然相对较低。迫切需要有效的治疗方法来改善RIF患者胚胎移植的结局。近年来，利用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)调节免疫环境的免疫治疗已成为众多研究者关注的焦点。然而，G-CSF治疗RIF患者的研究得出了相互矛盾的结论。本系统评价和Meta分析旨在根据胚胎移植周期（新鲜或冻胚）和给药途径（皮下注射或宫腔灌注）的不同进行亚组分析，进一步探讨G-CSF对RIF患者的作用。
方法： 检索PubMed、Embase和Cochrane 数据库，从最初至2020年10月发表的文献。采用I2指数对研究的Meta分析、随机效应模型和异质性进行分析。采用Stata 15进行统计分析。
结果： 通过上述数据库检索出的文献，共获得684项研究。本Meta分析纳入了9个RCT共976例RIF患者。亚组分析表明，G-CSF提高了新鲜和冻融胚胎移植周期的临床妊娠率，同时也提高了皮下注射和宫腔灌注的临床妊娠率，但RIF组的生化妊娠率也高于对照组。随机效应模型提示，流产率和活产率差异均无统计学意义。
结论： 无论是新鲜胚胎移植周期还是冷冻胚胎移植周期，皮下注射或宫腔内灌注G-CSF均可提高RIF患者的临床妊娠率。 然而，G-CSF是否能有效改善RIF患者的活产率仍不确定，在G-CSF被作为RIF患者的主流治疗方案之前，建议继续研究G-CSF的使用和有效性。
经过40多年的发展，辅助生殖技术（ART）已成为治疗不孕症的主要途径之一。然而，反复着床失败一直是阻碍不孕患者在体外受精和胚胎移植（IVF-ET）过程中获得更好妊娠结局的阻碍。 RIF通常是指多次执行ART后胚胎移植失败。 血清HCG检测阳性提示胚胎着床，超声检查无宫内孕囊确认为胚胎着床失败。然而，国际上尚未对胚胎着床失败的定义达成共识。许多研究人员认为RIF患者的年龄在40岁以下，她们在至少三次体外受精(新鲜或冷冻)周期中，移植了至少四个高质量的胚胎后，未能实现临床妊娠。 RIF的一个原因是母体因素，如免疫排斥反应、子宫内膜容受性和宫内环境的问题。RIF的另一个原因是胚胎因素，如发育潜能差和染色体非整倍体。 人们发现了许多针对这些问题的治疗方法，如宫腔镜检查和胚胎植入前遗传学诊断(PGT)。然而，解决免疫问题的方法仍不清楚。近年来一些研究集中在使用G-CSF解决自身免疫问题，提高子宫内膜容受性。
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是由内皮细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞分泌的一种糖蛋白，具有生长因子和细胞因子的作用。 G-CSF在人体内广泛分布；据报道，G-CSF的受体不仅存在于基质细胞、内皮细胞、骨髓细胞、成纤维细胞、单核细胞和巨噬细胞上，在生殖系统的细胞上也有发现，如胎盘细胞滋养细胞、合体滋养细胞、蜕膜基质细胞、子宫内膜腺细胞和卵泡细胞。
G-CSF以激活与细胞增殖和分化相关的细胞内信号通路而闻名，最初用于骨髓抑制和严重中性粒细胞减少症患者。最近，研究人员发现G-CSF在妊娠期间诱导滋养层细胞增殖、侵袭和维持。其他研究人员发现，它通过促进子宫内膜血管重塑、胚胎黏附和侵袭以及调节子宫内膜免疫来改善RIF患者子宫内膜容受性。它还能抑制细胞凋亡以维持子宫内膜生长。G-CSF还通过调节胚胎黏附、细胞迁移、组织重塑和血管生成相关基因的表达，在胚胎着床中发挥重要作用，这些基因对子宫内膜生长、胚胎成功着床和胎盘生长至关重要。此外，G-CSF可能参与诱导有利于妊娠免疫耐受的适应性变化；由于胎儿的半同种异体性质，妊娠代表了胎儿对母体的免疫挑战。G-CSF将T细胞细胞因子分泌谱转换为Th2型细胞因子，促进调节性T细胞产生IL-10和耐受性树突状细胞的分化，这是植入期间免疫调节的重要部分。
本系统评价和meta分析中，除临床妊娠率、生化妊娠率、流产率和活产率外，对不同移植周期（新鲜和冷冻）和给药途径（皮下注射和宫内灌注）治疗的患者进行亚组分析，以进一步了解G-CSF对RIF患者的影响。
结果
临床妊娠率
9项研究报告了临床妊娠率，包括976例RIF患者，其中462例为研究组，524例为对照组。采用固定效应模型进行数据综合，结果表明G-CSF治疗提高了RIF患者的临床妊娠率（RR：1.55，95% CI：1.30-1.85;I2 = 0.0%，n = 976）。当按胚胎移植周期分组（新鲜周期410例，冷冻周期366例），结果提示G-CSF给药改善了RIF患者两个周期的临床妊娠率（新鲜RR：1.74，95% CI：1.27-2.37，I2 = 0.0%，n = 410;冷冻RR：1.44，95% CI：1.14-1.81，I2 = 0.0.%，n = 366）;详见图2。当按给药途径分组（皮下注射497例，宫内输注479例）时，结果显示G-CSF治疗改善了RIF患者两种途径给药的临床妊娠率（皮下RR：1.73，95% CI：1.33-2.23，I2 = 0.0%，n = 497;宫内RR：1.39，95% CI：1.09-1.78，I2 = 0.0%）;详见图3。
生化妊娠率
4项研究报告了生化妊娠率，纳入469例RIF患者，其中228例为研究组，241例为对照组。采用固定效应模型进行数据综合，结果表明G-CSF给药改善了RIF患者的生化妊娠率（RR：1.85，95% CI：1.28-2.68;I2 = 20.1%）;详见图4。
流产率
4项研究报告了流产率，包括472例RIF患者，其中206例为研究组，266例为对照组。数据综合采用随机效应模型，未发现研究组和对照组之间存在显著性差异（RR：1.13，95% CI：0.25–5.21;I2 = 63.2%）;详见图5。这项综合中观察到I2为63.2%，提示存在相当大的异质性，这可能是由于纳入的患者数量较少所致。
活产率
3项研究报告了活产率，包括372例RIF患者，其中166例为研究组，206例为对照组。采用随机效应模型进行数据综合，研究组和对照组之间无显著性差异（RR：1.43，95% CI：0.86-2.36;I2 = 52.5%）;详见图6。在这项综合研究中观察到I2为52.5%，表明存在相当大的异质性，这可能是由于纳入的患者数量较少所致。
讨论
G-CSF除了促进粒细胞的增殖和分化外，还具有明显的免疫调节作用。G-CSF受体广泛分布于整个生殖系统，尤其是胎盘细胞滋养细胞、合体滋养细胞、蜕膜基质细胞、子宫内膜腺细胞和卵泡细胞，为妊娠的建立和维持提供了基础。到目前为止大多数研究报道G-CSF治疗可改善RIF患者的临床妊娠率，这与我们的结果相吻合。改善的原因可能包括G-CSF诱导子宫内膜局部免疫调节、胚胎黏附和着床、滋养细胞的增殖和子宫内膜血管重塑。如上所述，使用G-CSF提高了RIF患者的临床妊娠率，其他研究证明G-CSF可能在妊娠建立前后发挥重要作用。但很少有研究比较G-CSF对不同胚胎移植周期的影响。
新鲜和冷冻胚胎移植周期均广泛应用于IVF-ET。然而，这两个周期的子宫内膜环境并不相同。既往研究发现，15%的女性在控制性超促排卵(COH)后产生自身抗体，这可能会导致子宫内膜异位症、复发性流产、卵巢早衰等生殖障碍。已知G-CSF可能参与诱导有利于妊娠免疫耐受的适应性变化，这可能是着床期免疫调节事件的重要组成部分。在这篇综述和Meta分析中，我们进行了亚组分析，即是否使用新鲜或冷冻周期来比较G-CSF作为免疫因子在两个亚组中对RIF患者的影响。结果表明，两个周期的妊娠率都有所增加。提示G-CSF可用于新鲜或冷冻周期。然而，仍然需要更多具有更大人群的高质量研究来形成临床指南。
生化妊娠往往发生在子宫内膜环境不能维持既定妊娠的情况下。以往的许多研究报道RIF患者通过G-CSF治疗后生化妊娠率增加，这与我们的结果相吻合。这些作者认为，生化妊娠率的增加可能与G-CSF维持作用的下降有关。在本综述和Mtea分析纳入的大多数研究中，在胚胎移植前G-CSF单次给药。该蛋白可改善子宫内膜容受性，从而提高胚胎着床率。但随着G-CSF维持效应的下降，部分子宫内膜容受性差的RIF患者无法维持妊娠，导致生化妊娠的发生。如果这是真的，连续给予G-CSF是否有助于RIF患者维持来之不易的妊娠？需要更多的研究来解决这一假设。
ART手术中G-CSF常规给药途径包括皮下注射和宫腔灌注。然而，一种给药途径是否优于另一种仍不清楚。Zeyneloglu等人报道了对RIF患者皮下注射联合宫内灌注给药G-CSF较单纯皮下注射具有更好的胚胎移植结局。在这篇综述和荟萃分析中，我们进行了皮下注射和宫腔灌注的亚组分析，以比较G-CSF对RIF患者的影响。其结果提示两种给药途径的妊娠率均增加。G-CSF受体在人体内广泛分布，全身使用G-CSF肯定会引起比局部使用更大的副作用。尚不清楚这些副作用是否会对妊娠造成损害。宫腔灌注G-CSF将对子宫内膜产生直接影响，对患者来说可能更容易、更安全。
如上所述，G-CSF可能有利于妊娠的建立和维持。本综述和Meta分析的结果显示G-CSF治疗对流产或活产率无显著影响。由于纳入的患者数量有限，G-CSF对这些指标的确切影响。RIF患者的流产原因仍不清楚，需要更高质量、更大规模和多中心的RCT为临床实践提供更权威的证据。
结论
本文对976例RIF患者的资料综合分析结果表明，G-CSF治疗提高了临床妊娠率，但生化妊娠率也有所提高，这与以往的研究结果一致。
此外，亚组分析提示，RIF患者在新鲜胚胎移植周期和冷冻胚胎移植周期中，无论是皮下注射或是宫内输注G-CSF，均可提高临床妊娠率。G-CSF对RIF患者流产和活产率的影响尚不清楚，在G-CSF成为RIF患者的主流治疗方法之前，还需要更多的研究。
完。
注：此译文未经允许禁止转载。
翻译文献：Hou Z, Jiang F, Yang J, Liu Y, Zha H, Yang X, Bie J, Meng Y. What is the impact of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) in subcutaneous injection or intrauterine infusion and during both the fresh and frozen embryo transfer cycles on recurrent implantation failure: a systematic review and meta-analysis? Reprod Biol Endocrinol. 2021 Aug 13;19(1):125. doi: 10.1186/s12958-021-00810-4. PMID: 34388994; PMCID: PMC8361788.
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