本文引用： 卢潘萍, 廖予妹, 张喆琳. 三维超声联合恶性风险模型在绝经后出血子宫内膜癌筛查中的应用价值研究. 中国全科医学 [J], 2022, 25(14): 1724-1729,1740 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.018

LUPanping, LIAOYumei, ZHANGZhelin. Value of 3D Ultrasonography with Malignancy Risk Model for Screening for Endometrial Cancer with Postmenopausal Bleeding. Chinese General Practice [J], 2022, 25(14): 1724-1729,1740 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.018

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，具有较高的发病率和病死率，其中50~70岁绝经后女性是EC主要的发病群体[1]。绝经后出血（postmenopausal bleeding，PMB）是EC最常见的警示信号[2]。经阴道三维超声具有操作简单、无创伤性、高分辨率和可反复操作等优势[3，4]，可以清晰地显示子宫内膜的形态及血流动力学情况，对子宫内膜厚度（ET）、肿瘤占位及位置、病变的浸润程度等具有良好的判断能力，可用于EC的术前筛查[5]。EC发病的影响因素较多，包括未生育、多囊卵巢综合征、糖尿病、肥胖等[6]。结合EC发病的高危因素有助于提高EC筛查的准确性，恶性风险模型[7]用已知的5种高危因素即ET≥14 mm、反复阴道出血、年龄≥64岁、体质指数（BMI）≥31 kg/m2和糖尿病预测子宫内膜恶性病变，结果显示当恶性风险模型评分≥5分时，对子宫内膜恶性病变的预测价值最大。该风险模型将超声测得的ET作为预测因子之一，且越来越多的研究证明通过三维超声测得的子宫内膜体积（EV）、血管形成指数（VI）、血流指数（FI）和血管形成-血流指数（VFI）对预测子宫内膜良、恶性病变有较好的指导价值。为此，本研究探究三维超声联合恶性风险模型在PMB女性EC筛查中的应用价值，旨在为临床提供参考。

1　资料与方法

1.1　临床资料

选取2019年1月至2020年12月于郑州大学第二附属医院因PMB就诊的患者168例。纳入标准：（1）临床资料完整；（2）年龄>40岁且停经时间≥1年；（3）血清卵泡刺激素（FSH）≥40 mU/ml；（4）均行宫腔镜活检或诊断性刮宫等手术治疗；（5）取得相应的组织病理学检查结果；（6）均对本研究知情同意。排除标准：（1）阴道、宫颈、输卵管、卵巢部位疾病引起的出血；（2）宫内节育器引起出血；（3）有放疗、化疗史，使用他莫昔芬等激素替代药物；（4）服用抗凝血药物、有全身凝血疾病。根据组织病理学检查结果将患者分为子宫内膜良性病变组136例和EC组32例。本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会审查通过（伦理批号：2021363）。

1.2　仪器与方法

1.2.1　超声检查方法及仪器

选用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，先经阴道二维超声观察子宫、双侧附件、盆腔情况，记录ET、病灶及血流情况。然后启动三维能量多普勒模式，调整取样框大小及扫描角度，利用VOCAL程序，获取以下参数：子宫内膜体积（EV）、血管形成指数（VI）、血流指数（FI）和血管形成-血流指数（VFI）。

1.2.2　临床资料收集

记录患者的年龄、出血量（斑点出血：出血量极少成斑点状；轻度出血：少于月经量；重度出血：等于或多于月经量）、出血频率（出血持续时间<7 d的任何事件定义为单次出血事件，出血时间≥7 d及2次独立的出血事件视为反复出血事件）、BMI及是否患糖尿病等。

1.2.3　恶性风险模型[7]评分

依据恶性风险模型的设计标准，将ET≥14 mm计为1分，复发性出血事件计为4分，年龄≥64岁计为1分，BMI≥31 kg/m2计为1分，患糖尿病计为2分；如果其中一个项目不存在，则该项得分为0分，总分为0~9分。

1.3　统计学方法

应用SPSS 24.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以（x± s ）表示，两组间比较采用成组 t 检验；不符合正态分布的计量资料以 M （ P 25， P 75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；绘制ET、EV、VI、FI、VFI、三维超声、恶性风险模型及三维超声联合恶性风险模型预测PMB女性EC的受试者工作特征曲线（ROC曲线），并计算ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度、约登指数；AUC比较采用Delong非参数法。以 P <0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　两组患者临床资料比较

EC组患者BMI、出血频率高于子宫内膜良性病变组，差异有统计学意义（ P <0.05）；两组患者发病年龄、糖尿病患病率、出血量比较，差异无统计学意义（ P >0.05），见表1。

Table 1 Comparison of clinical data between patients with endometrial cancer and those with benign endometrial lesion

2.2　两组患者ET、EV、VI、FI、VFI比较

EC组患者ET厚于子宫内膜良性病变组，EV大于子宫内膜良性病变组，VI、FI、VFI高于子宫内膜良性病变组，差异均有统计学意义（ P <0.05），见表2。

Table 2 Comparison of endometrial thickness，endometrial volume，vascularization index，flow index and vascularization-flow index between patients with endometrial cancer and those with benign endometrial lesion

2.3　三维超声及恶性风险模型预测PMB女性EC价值

绘制ET、EV、VI、FI、VFI预测PMB女性EC的ROC曲线（图1），结果显示，ET、EV、VI、FI、VFI预测PMB女性EC的AUC分别为0.724、0.841、0.703、0.715、0.701，最佳截断值、灵敏度、特异度等详见表3。将三维超声测得EV、VI、FI、VFI分别赋值即EV≥6.55 cm3为1分、<6.55 cm3评分为0分，VI≥0.62%为1分、<0.62%评分为0分，FI≥27.27为1分、<27.27评分为0分，VFI≥0.46为1分、<0.46评分为0分。三维超声=EV分值+VI分值+FI分值+VFI分值，三维超声联合恶性风险模型=三维超声分值+恶性风险模型评分。

Figure 1

Figure 1 ROC curves of endometrial thickness，endometrial volume，vascularization index，flow index and vascularization-flow index in predicting endometrial cancer with postmenopausal bleeding

Table 3 Performance data of three-dimensional transperineal ultrasonography parameters，malignant risk model，and their combined use in predicting endometrial cancer with postmenopausal bleeding

绘制三维超声、恶性风险模型及二者联合的ROC曲线（图2），结果显示三维超声、恶性风险模型、三维超声联合恶性风险模型预测PMB女性EC的AUC分别为0.883、0.723、0.949，最佳截断值、灵敏度、特异度、约登指数详见表3。三维超声联合恶性风险模型预测PMB女性EC的AUC高于三维超声、恶性风险模型，差异有统计学意义（ Z 值分别为4.762、2.613， P 值分别为0.032、0.018）。

Figure 2

Figure 2 The ROC curve of three-dimensional transperineal ultrasonography，malignant risk model，and their combined use for predicting endometrial cancer with postmenopausal bleeding

3　讨论

EC是常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率和病死率逐年上升[8]。当前临床上主要依靠诊断性刮宫和宫腔镜检查来明确诊断围绝经期或PMB、子宫内膜不均匀增厚和超声发现宫内回声团的患者[9]，但二者均为有创操作、花费较高，且存在手术风险，是对于高度怀疑内膜病变人群明确诊断的检查方法。因此探索简单、无创、经济的筛查方法对可疑EC的患者进行初诊分流已经成为近年来的研究热点。

近几年，随着超声诊断技术的不断进步，经阴道超声检查对妇科疾病的诊断具有无创、经济、易操作和可重复等优势，已成为临床医师首选检查手段。许多专家建议确定ET的下限值，并以此分流患者，低于该值则可避免进一步的有创检查[10，11]。一项大样本、多中心临床研究采用经阴道彩色多普勒超声检查对绝经后的女性进行筛查，结果指出ET>5 mm可以作为EC患者的筛查方法之一[12]。而ZHOU等[13]的研究显示PMB患者ET≤4 mm并不能完全排除EC。虽然在临床上以ET作为筛查EC的指标已经被广泛接受，但由于EC的发病风险受人群、地域等多种因素的影响，且不同病理类型EC的内膜厚度存在差异，因此单纯依据ET进行筛查具有一定的局限性。

三维超声可以通过虚拟导航、多平面显示或层析超声成像获取和存储感兴趣区域（ROI），配套VOCAL软件可以定量测定病灶大小、范围、EV、VI、FI、VFI，弥补了二维超声的不足[14]。研究证实三维超声对PMB女性子宫内膜病变具有预测价值[13，14，15]。ERENEL等[16]研究发现EC患者的VI、FI、VFI均显著高于子宫内膜良性病变患者，其AUC分别为0.702、0.658和0.706。PANDEY等[17]研究结果同样显示与子宫内膜良性病变患者相比，子宫内膜恶性病变患者EV更大，VI、FI、VFI更高。最近的一项研究纳入了202例子宫内膜良性病变患者及48例EC患者，结果表明EC患者ET、EV大于子宫内膜良性病变患者，VI、FI、VFI均高于子宫内膜良性病变患者[18]。本研究结果显示，EC组患者ET、EV大于子宫内膜良性病变组，VI、FI、VFI高于子宫内膜良性病变组（ P <0.05），与上述研究结果[18]一致。本研究结果还显示，ET、EV、VI、FI、VFI预测PMB女性EC的AUC分别为0.724、0.841、0.703、0.715、0.701。而PANDEY等[17]研究结果表明EV在预测子宫内膜恶性病变的AUC为0.755，低于VI、FI、VFI，本研究结果与之有所差异，但本研究结果与王丽等[19]、LIU等[20]研究结果一致。陈瑾等[21]研究显示VI预测EC的AUC最大，当VI的最佳截断值为2.97%时，其预测EC的灵敏度为95%，特异度为86%。MAKLED等[22]研究也证实VI是鉴别子宫内膜良恶性病变的最佳指标。EL-SHARKAWY等[23]研究发现，非典型子宫内膜增生和EC患者的VI和VFI显著高于良性子宫内膜病变患者，其中鉴别子宫内膜良恶性的最佳指标是VI，其AUC为0.88，最佳截断值为0.81。而MERCE等[24]认为EC患者的VI、FI、VFI明显高于子宫内膜增生患者，其中VFI为2.07是预测EC的最佳截断值，其灵敏度为76.5%，特异度为80.8%。PANDEY等[17]和ABDELKHALEK等[25]研究同样显示VFI是鉴别子宫内膜良恶性病变的最佳指标。可见三维超声在鉴别子宫内膜良恶性病变中具有一定的价值，而EV、VI、FI及VFI中最佳鉴别指标及截断值尚未确定，各研究结果出现差异的可能原因：（1）不同的超声仪器以及测量者的主观判断造成的影响；（2）研究对象的纳入与排除的标准不同；（3）样本量的差异。

阴道出血是90%以上绝经后EC女性的主要症状[26]，这为EC的早期发现和治疗提供了潜在帮助，但PMB女性中仅有5%~10%会被诊断为EC[27]。近年来，随着我国经济水平的提升，人们的饮食及生活习惯随之改变。有研究指出EC发病的影响因素包括高BMI、不孕、糖尿病、初潮年龄早等[28，29]。年龄也是EC发病的危险因素之一，EC发病率随年龄增长呈上升趋势[30]。研究显示，肥胖和EC间存在剂量-反应关系，成年女性BMI每增加5个单位，其患病风险增加81%[31]。肥胖、糖尿病、高血压并称为EC的三联征。糖尿病患者患EC的危险比正常人增加1.2~5.6倍[32]。BURBOS等[7]结合已知的5种高危因素即ET≥14 mm、反复阴道出血、年龄≥64岁、BMI≥31 kg/m2和糖尿病建立恶性风险模型预测子宫内膜恶性病变，结果显示当恶性风险模型评分≥5分时，对子宫内膜恶性病变的预测价值最大，其灵敏度为67.6%，特异度为74.4%。本研究结果显示，当恶性风险模型评分≥4分时，其预测EC的价值最大（AUC=0.723），灵敏度为62.5%，特异度为78.7%。王丽等[19]研究显示恶性风险模型评分≥4分时预测EC的价值最大（AUC=0.80），其灵敏度为80.00%，特异度为56.00%。另有两项研究同样发现恶性风险模型评分≥4分时预测子宫内膜恶性病变的价值最大[33，34]。以上研究均与BURBOS等[7]研究结果存在差异，这可能与不同地域研究对象生活习惯不同及样本量差异等相关。

本研究将三维超声测得EV、VI、FI、VFI分别赋值后联合预测，结果显示当三维超声评分为3分时对EC的预测价值最大（AUC=0.883），恶性风险模型评分为4分时对EC的预测价值最大（AUC=0.723），二者联合预测PMB女性EC的AUC为0.949，灵敏度为84.4%，特异度为96.3%，均高于二者单独预测。王丽等[19]将104例子宫内膜良性病变患者和34例EC患者同时纳入研究，分别建立三维超声模型及恶性风险模型，并将二者联合用于PMB女性EC的诊断，结果显示联合模型预测EC患者为AUC为0.94，灵敏度为96.67%，特异度为84.05%，较二者单独诊断有更高的预测价值，本研究结果与之相似。

综上所述，三维超声联合恶性风险模型预测PMB女性EC的价值较高，即临床上对PMB女性进行恶性风险模型评估，并行三维超声检查，若恶性风险模型评分为低风险，且超声提示无宫腔占位及内膜增厚，三维超声指数低，并排除非子宫内膜病变的其他系统疾病，可暂时不必行诊断性刮宫及宫腔镜活检等有创操作，但需密切跟踪随访。而对于恶性风险模型评分为高风险，三维超声指数较高，或存在宫腔占位的PMB女性应进行诊断性刮宫或宫腔镜活检以进一步明确诊断。

三维超声联合恶性风险模型对绝经后出血女性子宫内膜癌的筛查具有一定的应用价值，因其具有无创、经济、可重复操作等优势，在临床筛查工作中可以初步分流患者。但本研究为单中心回顾性研究，纳入样本量较少、代表性有限，数据也可能存在一定程度的偏倚。另外本研究结论尚未在临床中进行验证，未来仍需要开展多中心、大样本的研究来进一步证实。

本文无利益冲突。

本文表格略

参考文献略

三维超声联合恶性风险模型在绝经后出血子宫内膜癌筛查中的应用价值研究