作者邓琦
背景
子宫恶性苗勒管混合瘤（malignant mixed Mullerrian tumor, MMMT），亦称子宫癌肉瘤（UCS）和恶性中胚叶混合瘤，是一种罕见的女性高侵袭性恶性肿瘤。其发病率仅为1.4/10万[1]，占所有子宫体恶性肿瘤的2%~5%[2]，但其相关死亡在子宫恶性肿瘤的占比却超过16%[3]。UCS以双相组织学为特征，既有癌成分，也有肉瘤成分，其上皮成分是主导肿瘤生物学行为的主要成分。子宫肿瘤中肉瘤成分＞50%与更差的预后有关。我国报道UCS的高发年龄为50~60岁，中位发病年龄为55岁[4]。其高危因素与子宫内膜癌类似，包括高龄、肥胖、未产妇、外源性雌激素应用、他莫昔芬和盆腔放疗等[5]。UCS缺乏典型的临床表现，常表现为不规则阴道流血、阴道流液、下腹痛、腹部包块、腹水等。其中异常子宫出血是最常见症状[6-7]，阴道流液多为肿瘤渗出液或感染坏死所致。确诊时，60%的患者出现子宫外转移，10%的患者以转移癌首诊[8]。目前 UCS 尚缺乏早期精准诊断方法和最佳治疗方案，手术是首选的治疗方法，术后需辅以化疗和/或放疗。尽管在过去的几十年中，淋巴结切除术、化疗和近距离治疗有所增加，但其中位生存时间（mOS）仍小于2年，且5年生存率小于30%[5]。《子宫癌肉瘤诊治中国专家共识（2020年版）》推荐卡铂/紫杉醇作为UCS首选的化疗方案，其中位无进展生存期（mPFS）为16.3个月，但化疗后进展患者的治疗尚缺乏标准。本文报道了1例经一线化疗联合抗血管生成药贝伐珠单抗治疗失败后，二线使用化疗联合PD-1*制剂抑**获得持续性疾病缓解的病例。
病例描述
患者，女，56岁。2021年11月由于“绝经后阴道出血半年伴下腹痛半月余”就诊。既往无糖尿病及高血压史，亦无恶性肿瘤家族史。身高：164cm，体重：65kg，ECOG：1分。患者于2021年11月17日行诊刮术，病理示低分化肿瘤伴大量坏死。其免疫组化结果为：ER（个别+），PR（-），CK5/6（小灶+），P40（少许+)，P53 (+，突变型) ，Vimentin（部分+），Ki-67（80%+）。病理诊断结合免疫组化结果，符合恶性中胚叶混合瘤。患者于2021年11月23日行全子宫+双侧附件切除右侧盆腔淋巴结切除+大网膜切除盆腔粘连松解术。术后诊断子宫恶性苗勒管混合瘤，存在术后复发转移的高危因素并行补充治疗。2022年1月20日，患者开始接受多西他赛（100 mg）联合洛铂（50 mg）和贝伐珠单抗（400 mg）治疗，共2周期。3月15日CT示腹膜后、阴道残端上方、骶前、右侧髂血管旁、双肺下叶等处多发结节及肿块，考虑为转移瘤。患者于3月15日开始接受白蛋白结合型紫杉醇（300mg）联合卡铂（0.5g）和赛帕利单抗（240mg，q3w）的治疗。截止到最近一次随访，患者已接受了4个周期的治疗，肺部团块由4.2*4.1 cm显著缩小至1.5*1.7 cm，疗效评估为部分缓解（PR）。
2022-03-13 多发淋巴结，出现直径4.2cm*4.1cm团块
2022-05-31 淋巴结转移基本消失，肿瘤团块缩小为1.5cm*1.7cm
病例讨论
在过去的几十年中，UCS的5年生存率仍小于30%，mOS小于2年。由于其发病罕见，因此尚未形成标准的治疗指南，仅有专家共识作为治疗参考。共识中将紫杉醇+卡铂作为UCS的首选化疗方案（1A类证据），尚无推荐的二线及三线治疗方案。
本例患者在接受一线治疗时，在化疗方案的基础上加用了贝伐珠单抗。贝伐珠单抗是一种适用于多种肿瘤的靶向药物。它通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而发挥其作用，其作用的靶点为VEGF，其可抑制肿瘤微血管的生成，并抑制转移灶的进展。
《子宫癌肉瘤诊治中国专家共识（2020年版）》指出，几乎全部UCS可检测到血管内皮生长因子表达，且与预后相关。但目前在UCS中应用靶向药物和抗血管生成药物仍处于探索性阶段。抗血管生成药物帕唑帕尼可作为晚期UCS患者二线和三线药物，但确切疗效尚待进一步观察[9]。但在一些UCS的个案报道中，帕唑帕尼取得了较为良好的疗效[11]。
本病例患者在一线治疗中使用化疗联合贝伐珠单抗2周期后疾病就发生了转移和进展，在二线治疗时将方案更换为白蛋白紫杉醇+卡铂联合赛帕利单抗（PD-1*制剂抑**）。
近年来PD-1/PD-L1*制剂抑**已获批用于多种实体瘤的治疗[11-14]，且与放化疗联用时显著延长了mOS和mPFS[15-17]，但其在UCS中尚无前瞻性的大型3期随机对照研究。微卫星不稳定（MSI）、高肿瘤突变负荷（TMB）和程序性死亡蛋白配体（PD-L1）的表达是与免疫治疗应答率相关的生物标志物。研究表明，尽管PD-L1表达与黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、前列腺癌和结直肠癌等肿瘤的不良预后相关，但与UCS中较好的预后相关[18,19]。
一项纳入了75例子宫癌肉瘤的研究显示，有50例（67%）的患者PD-L1表达＞1%，有14例（19%）的患者PD-L1表达＞20%[20]。另有研究显示，PD-1、PD-L1在UCS免疫组化的阳性率分别为58%和56%[21]；而另一项研究同样显示PD-1、PD-L1阳性率高达60%[22]。这些研究结果提示PD-1、PD-L1*制剂抑**将来有望在UCS中得到广泛应用。
鉴于以上研究结果，本例患者在一线治疗失败后，于二线治疗中采用了白蛋白紫杉醇+卡铂联用赛帕利单抗（PD-1*制剂抑**）的治疗方案。截止到目前，病灶仍获得持续性缩小，并在上一次随访时疗效评估为PR。
据我们所知，目前还几乎没有使用化疗联合PD-1*制剂抑**在UCS中获得持续性缓解的病例报道。本例病例中较为特殊的是，患者在一线治疗中使用了贝伐珠单抗，但仅2周期就出现了疾病转移复发，其中的原因有待于研究，但这可能提示我们抗血管生成药联用化疗在UCS中的疗效有限。鉴于目前PD-1/PD-L1*制剂抑**与化疗联用在包括妇瘤在内的多种实体瘤中取得了显著的获益，或许未来可以在UCS中开展PD-1*制剂抑**与化疗联用的前瞻性临床试验，以探索该方案在UCS中的获益。
参考文献
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