编译：肿瘤资讯编辑部
来源：肿瘤资讯
生物标志分析可能可以更精准的预测乳腺癌的远期复发风险。近期发表在JAMA Oncology杂志的一项研究，首次前瞻性分析了循环肿瘤细胞（CTC）与HER2阴性早期乳腺癌5年或以上远期临床复发是否相关。
背景
乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的肿瘤，占所有瘤肿的25%，导致了15%的癌症相关死亡。尽管大多数乳腺癌发病时为局限期疾病，有望接受根治性手术和放疗，但远处器官复发仍非常常见且不可治愈。系统性辅助治疗可以降低远处复发和乳腺癌病死率。辅助化疗主要降低患者5年内的复发，然而辅助5年内分泌治疗还可以降低患者更长期的复发风险。乳腺癌诊断后5年或以上的复发称为远期复发，占所有HR+乳腺癌复发患者的一半以上。然而对于HR-的乳腺癌患者，5年或以上的复发并不常见。辅助他莫昔芬治疗5年后继续用药或换用AI可以降低乳腺癌的复发和病死率，然而接受AI治疗5年后继续用药，在降低远处复发风险上有一定的边缘效应。
生物标志分析与临床病理特征相比，可能可以更精准的预测乳腺癌的远期复发风险。虽然一些多基因检测可以帮助预测早期和晚期复发风险，并评估延长辅助内分泌治疗超过5年的疗效，但是指南并不推荐使用此类分析来指导5年后的治疗，因为其与风险分层的相关程度一般，且临床效果的证据有限。因此临床上需要更强有力的风险分层标志物。本研究首次采用前瞻性的CTC检测，以确定乳腺癌患者5年后的远期复发风险。
方法
研究纳入了完成E5103辅助治疗研究（多柔比星环磷酰胺序贯紫杉醇联合贝伐珠单抗或安慰剂用于淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性乳腺癌患者）的患者，E5103研究于2007-2011年入组了4994例淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性的HER2阴性II-III期乳腺癌患者，患者接受初步手术治疗后，给予贝伐珠单抗或安慰剂＋多柔比星＋环磷酰胺→紫杉醇的全身辅助治疗，4.5-7.5年之内无临床复发证据的547例患者于2013年2月25日至2016年7月29日先后签署知情同意书进入亚研究EL112。
图1. 研究入组流程图
所有患者采集全血样本，采用CellSearch系统对CTC进行定性、定量检测。最后随访日期为2018年4月。主要研究终点为至疾病复发事件，定义为采集血样检测CTC至出现第一次浸润性复发的时间。CTC阳性定义为每7.5mL血液中至少有1个CTC，CTC阴性定义为7.5mL血液中未检测到CTC。
结果
E5103研究中的547例胃出血临床复发，且CTC结果可评估的患者纳入本次分析，研究入组流程图见图1。本次亚研究纳入的患者和研究总体人群的临床特征无显著差异。547例患者中，CTC检测阳性的患者共26例（4.8%），CTC阳性患者和阴性患者的临床特征无显著差异。26例CTC阳性患者，12例（46%）诊断时年龄为50岁或以上，16例（62%）原发肿瘤>2cm，21例（46%）至少有1个腋窝淋巴结转移，12例（46%）患者组织学为高级别。
本研究分析时，进行CTC检测后的中位随访时间为2.6年（范围1.6-4.4年），随访期间共24例（4.4%）患者出现临床复发，其中23例患者的原发肿瘤为HR+，1例患者为HR-。22例患者为远处复发（其中2例同时合并局部复发），2例患者为局部复发。总体而言，353例HR+患者*共中**23例出现疾病复发，193例HR-患者中，仅1例出现疾病复发。在总体人群中，CTC检测阳性相比于阴性，复发风险相关增加12.7倍（95%CI：4.7-34.7；P<0.001）。因为HR-的患者中，仅1例出现复发，因此后续分析仅限于HR+的患者。
HR阳性患者中CTC和复发的关系
18例CTC阳性患者，7例出现复发，相比于CTC阴性患者，CTC阳性可以导致复发风险增加10.82倍(95%CI, 4.42-26.47; P < 0.001)，见下图2.
图2. HR+患者中，CTC阳性和阴性患者复发风险对比
在多因素模型中，在校正了临床影响因素后，结果显示，CTC阳性与阴性患者相比，复发风险增高13.1倍（HR：13.1，95%CI：4.7-36.3）。HR+的23例复发患者中，7例 患者在复发前CTC阳性（30.4%，95%CI：13.2%～52.9%）。在CTC阳性患者中，检测到CTC至复发的中位时间为2.8年（范围0.1-2.8年）。
表. HR+患者中，CTC与临床特征和复发的相关性
HR+患者CTC负荷和复发的关系
H所有18例CTC阳性患者的中位CTC计数为1个；而其中7例复发的患者中，中位CTC计数为7个；11例未复发的患者中，中位CTC计数为1个。335例CTC阳性的患者，16例出现复发（4.8%）；12例CTC计数为1个的患者，2例（16.7%）出现复发；6例CTC计数为2个或以上的患者，5例（83.3%）出现复发，这就提示更高的CTC负荷与复发风险相关。
结论和讨论
这一研究结果显示，基于外周血的生物标志物检测，如CTC检测可以早期发现有远期复发风险的患者，同时发现远期复发风险较低的患者。然而，该研究具有一定局限性，样本量较小、CTC阳性和复发患者较少且随访期较短，因此后续仍需要进行进一步的研究确定CTC检测的临床应用价值。
参考文献
Association of Circulating Tumor Cells With Late Recurrence of Estrogen Receptor–Positive Breast Cancer A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2574
责任编辑：肿瘤资讯-Grace
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