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病史简介
患者男性，35岁；婚后未避孕未育8年，伴有性欲和性功能降低。
女方检查未见明显异常，生化和性激素检查都在正常范围内。
体格检查：身高171厘米，体重82公斤，体重指数（BMI）为28.0 kg/m2；生殖器检查：，*丸睾**较小，阴毛稀少，相当于Tanner评分标准的第三阶段。*丸睾**可触及，约2-2.5毫升。
精液分析：精液量为1.5毫升（1.5-5毫升），离心后未查见精子。
性激素分析：FSH水平为45.3 IU/L（正常值1.5-12.4 IU/L），LH水平为39.1 IU/L（正常值1.24-7.8 IU/L）。清晨的总睾酮和计算的游离睾酮分别为0.97 ng/ml（2.8-11 ng/ml）和0.3 pg/dl（9-30 pg/ml）。其结果符合高促性腺激素性腺功能减退症。
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为了确定是否有SRY基因的结构重排导致46，XX男性的表型，我们使用Cytocell SRY探针（Yp11.31）进行了FISH分析。该探针可以检测到X染色体的中心粒区域（DXZ1）和Y染色体的端粒区域（Yp11.31）。所有的300个 细胞和15个分裂期的细胞都显示其中一条X染色体上的SRY区与 DXZ1，而没有DYZ1。染色体类型为46，XX和der（X）t（X：Y）（p11.1：p11.3）。(DXZ1x2，SRY+）（图1B）。
此外，我们还进行了影像学检查，以排除由于女性内脏器官的存在而导致的恶性肿瘤的风险。磁共振成像 (MRI)显示盆腔区域的精囊腺（SV）的大小为1.1x0.7x3.7 cm3（右侧）和1.5x0.7 cm3（右侧）（正常范围为1.5x1.5x3 cm）。轴向和冠状的T2加权显示SV的葡萄状特征消失，提示发育不良和萎缩性残留（图 2A). 此外，右侧的输精管也不存在。图2B，C）。两个*丸睾**的存在阴囊内（右侧 1.8x2.2毫升，左侧2x2.3毫升）。根据FISH结果和MRI图像，该病例被证为46, XX, *丸睾**DSD 综合征，原因性染色体重排。
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通过该病例，我们能学到什么？
1、什么是性发育障碍（Development of sex dysfunction DSD）？
性发育障碍（DSD）被定义为染色体性别、性腺性别或解剖性性别发育不典型的先天性疾病。其包括三大类先天性疾病：1）性染色体变异，如特纳（45，X）和克里兰费尔特综合征（47，XXY）或具有46，XX/46，XY核型易位等；2）*丸睾**发育或雄性激素合成或作用障碍 46，XY DSD；雄性激素过多伴卵巢发育障碍46，XX DSD。
2、46，XX 性发育障碍？
46，XX性发育障碍（DSD）是男性不育中一种罕见的性反转形式，由la Chapelle等人于1964年首次描述，在新生儿中发生了1：20000。到1996年，已报道了150例典型的46，XX男性综合征患者，在1996年至2006年期间全球已报道该病例超过100例。46，XX DSD主要包括卵巢发育异常（卵巢发育不良、卵睾型DSD、*丸睾**型DSD），母亲或胎儿因素导致雄激素增多（CAH、糖皮质激素受体变异等），其他原因（缪乐结构发育不良、子宫畸形、阴道闭锁等）导致女性外生殖器表型模糊。卵睾DSD（原为真两性畸形）其特征是在同一个体的性腺中同时存在*丸睾**和卵巢组织，而*丸睾**DSD的特征是两个性腺都完全发育为*丸睾**，而没有卵巢组织。约80%的*丸睾**DSD 46，XX患者在青春期后出现阴毛正常，阴茎大小正常，但*丸睾**小，无精子症，导致不育。
3、SRY基因有什么作用？
位于Y染色体上的性别决定区Y基因（SRY）在编码*丸睾**决定因子（TDF）中起着重要作用。大约90%的DSD 46，XX男性患者有Y染色体物质（包括SRY基因），SRY基因通常易位到X染色体短臂或常染色体（Autosomal chromosome）。约10% 的DSD 46，XX男性的SRY基因呈阴性，可能携带不同程度的雄性化。
SRY基因位于Y染色体上，编码一个高迁移率基团（HMG）结构域，这是一个存在于许多DNA结合蛋白中的保守基序，可以调节*丸睾**分化。SRY蛋白在*丸睾**形成前在生殖嵴中表达，在胎儿早期*丸睾**形成期间在*丸睾**中表达，直到成年*丸睾**发育。分子遗传学分析表明，大多数46，XX*丸睾**DSD患者携带SRY基因易位到X染色体。有报道称，一个SRY基因片段从Y染色体易位到常染色体。部分患者SRY阴性，总是有外生殖器模糊和男性乳房发育。尽管SRY基因被认为是*丸睾**决定的主要调控因子，但46例XX性反转病例中的表型变异不能仅用SRY基因是否存在来解释。还有一些其他的基因，如SOX9，DAX-1，WT1、WNT4、FGF9和RSPO1参与了性腺分化过程。
4、46，XX（SRY+）男性的表型差异很大
从正常的内外雄性性腺到第二性特征异常、小*丸睾**和尿道下裂，再到卵睾DSD（原为真性两性畸形）。研究表明，表型的变异主要依赖于两种机制：X染色体失活（XCI）模式和一定数量的Y染色体物质（包含SRY基因）易位到X染色体。研究表明，46，XX表型为真两性畸形或性腺不明确的男性有一小部分Y染色体物质易位到X，可能导致X染色体失活（XCI）扩散并使SRY基因失活。一个正常的男性表型可能是由于一个更大的Yp SRY携带片段易位到X染色体，其中Yp片段的长度可能保护SRY基因免受X染色体失活（XCI）的沉默。
然而，另一种机制称为位置效应。已有报道来解释观察到的表型差异。表型差异取决于断点与SRY基因的接近程度，以及是否存在影响SRY基因表达的隐性重排。重排可能通过去除必要的调节元件或改变局部染色质结构，继而导致转录抑制。
此外，表型变异可能与X染色体遗传多态性和拷贝数变异有关，如：NROB1 and TAF7L 。
经典的46，XX男性在青春期睾酮和游离睾酮水平正常，但在成年期可能下降，导致高促性腺性性腺功能减退[25]。此外，虽然46，XX男性有正常的外生殖器和男性化特征，但高水平的FSH和LH反应了精子发生障碍。
5、46，XX男性表型的患者身高偏矮
46，XX男性与克兰费尔特综合征患者有一些表型相似性，但46，XX男性往往比KS 患者男性矮。Kirsch等人指出，靠近着丝粒的Y染色体生长控制基因（GCY）可能对生长发育有影响。研究表明，SHOX基因（矮小同源盒）表达和SHOX增强子区域在生长发育中发挥了作用。有学者认为，Y染色体上的特定生长基因未能发生易位，这可能使46，XX男性表型患者表现为女性身材。生长激素（生长激素）治疗可能对SHOX单倍体不足有一定的提升，但可能不足以阻滞青春期后骨骼病变的发展。
参考文献
1. Batmunkh G, Myagmartseren P, Bayarsaikhan T, Dalkh T, Tumurkhuu M. A Rare Case of 46, XX (SRY+) With Normal Male Stature and Unilateral Absence of the Vas Deferens. J Family Reprod Health 2021; 15(4): 266-70.
2. Wu et al.: Clinical, molecular and cytogenetic analysis of 46, XX testicular disorder of sex development with SRY-positive. BMC Urology 2014 14:70.
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