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2023年5月29日，德国肿瘤病毒学研究者、诺贝尔生理学或医学奖获得者哈拉尔德·楚尔·豪森 （Harald zur Hausen）逝世，享年87岁。
豪森在关于宫颈癌是由乳头瘤病毒 （HPV）引起的假设的基础上，成功分离出宫颈癌中最常见的两种HPV类型并确定其特征，以他的研究为基础最终开发出预防性疫苗。宫颈癌现已成为惟一一种病因明确且三级预防手段完全有效的恶性肿瘤。
2021年世卫组织 （WHO）发布第二版《预防宫颈癌：宫颈癌前病变筛查和治疗指南》（以下简称《指南2021》），共更新23项推荐和7项筛查管理规范声明。其中一个重要改变是，推荐人乳头瘤病毒-脱氧核糖核酸（HPV-DNA）检测作为筛查的首选手段，而不是我国及全球较常用的巴氏涂片等细胞学检查或醋酸染色肉眼观察（VIA）。《指南2021》称，“有条件地区要尽快过渡到HPV检测。”
我国于2014年将HPV检测纳入“国家两癌筛查项目”，在部分地区试点用于初筛。多篇文献显示，缺乏规范性、指导性文件是相关检测长期存在的问题。今年4月末，这个空白被补上了。《中华医学杂志》发布《人乳头状瘤病毒核酸检测用于宫颈癌筛查中国专家共识（2022）》（以下简称《共识2022》），提出“推荐将HPV核酸检测作为我国宫颈癌筛查的主要方法”。《共识2022》还就HPV核酸检测具体用途和适用人群、规范实验室操作流程等提出科学建议。
“很多医院已经在单独或联合其他手段、开展HPV检测。一些体检套餐也纳入这一项目。经过新冠疫情，很多医院已建立临床基因扩增检验实验室 （以下简称PCR实验室），硬件设备、技术人员都已到位。当下或是转化宫颈癌筛查手段的时机。”上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科医师林琳告诉“医学界”。
为什么要推HPV检测？
“宫颈癌死亡多是可以避免的。”WHO在两版宫颈癌防治指南中都有此表述。这是因为宫颈癌致病机理非常明确，几乎都与病毒持续感染有关。我国2015年发布《人乳头瘤病毒 （HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》，将HPV16/18型等13种基因型列为高危型。WHO《指南2021》在我国基础上多一种，共14种。
研究显示，高危型HPV持续感染平均2-3年，可发生宫颈癌前病变，平均10-12年可发展为宫颈癌。相较于其他型别病毒反复感染者，高危型HPV持续感染者的宫颈癌发病风险高出约4倍。
HPV核酸检测旨在回答两个重要问题：是否存在病毒感染，以及是哪一种或哪几种型别病毒感染。尤其是后面这一点，有利于发现和预测癌前病变风险，展开后续分流处理。
根据多名受访者介绍，HPV核酸检测能测出病毒DNA或RNA。就取样流程方面，对妇产科或妇科肿瘤医生来说，简易程度较过往其他检测方式没有差别。其实验室检验流程则和新冠病毒核酸检测差不多。
复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家吴小华告诉“医学界”，WHO指南撰写小组将HPV检测作为初筛手段，主要是从随机对照试验中获得中等程度证据支持。其一是，与VIA法 （肉眼观察宫颈上皮染色）相比，HPV检测联合后续治疗可以减少更多的宫颈上皮内瘤变2级及以上病变、宫颈癌发生率，亦能减少后续整体治疗。其二，相较于传统细胞学检测，HPV-DNA检测阴性者具有更低的3年、10年宫颈上皮内瘤变3级患病风险和宫颈癌患病风险，后者能减少约70%。而且，经过模型估算，与其他检测方法或检测模式相比，HPV-DNA检测作为初筛手段，成本效益是最高的。
2020年12月，JAMA子刊在线发表中国首个大规模队列人群的宫颈癌筛查随机对照研究，也为HPV检测的临床有效性、灵敏度等提供有力证据。其结果显示，在第一轮初筛中，相较于细胞学检查等检查，高危型HPV检测能检出更多的癌前病变，也更能确保阴性结果的女性在两年内无病变。
根据我国《共识2022》，推荐将高危型HPV检测作为人群宫颈癌筛查的首选方法。35-64岁女性每5年筛查1次。HIV感染者或其他免疫缺陷的人群筛查频次为一般人群的2倍。条件允许时，可将之纳入常规体检。“一般建议HPV检测要覆盖13种高危型病毒，或至少进行HPV16/18的分型检测。”吴小华说。
明确高危型HPV阳性后，可进行风险分层管理。吴小华指出，女性生殖道HPV感染很常见，70%-90%的感染无症状并可在1-2年消失，有5%-10%的人会发生持续性HPV感染。若检出高危型HPV16/18阳性，可直接转诊阴道镜检查，必要时接受治疗。如果是其他高危型HPV阳性，可以进一步做液基薄层细胞 （TCT）等细胞学检测。此外，若HPV检测发现持续感染，即间隔6-12个月的相邻2次检测中，宫颈检测样品显示为同种型别HPV阳性，也需要进一步阴道镜检查。
WHO《指南2021》有类似论述，称HPV阳性感染者可在醋酸染色或阴道镜检查评估后接受消融治疗，或进行宫颈环形电切术 （LEEP）等。就人群水平看，这一策略的获益大于预期不良反应。
HPV检测比其他手段好吗？
在林琳看来，HPV检测的优缺点都很明显。比如，检测过程多个环节可由机器完成，标准化、自动化程度高，结果可靠。“HPV检测有多种技术。以PCR扩增技术为例，所使用到试剂盒均有明确的阳性判断标准、阴性质控和阳性质控。经过技术培训合格的检验科工作人员按照标准操作规程就能得准确结果。这就是为什么WHO会称HPV检测为‘客观诊断’。”
其缺点在于检测环节略多、成本高、用于筛查时通量不够大。“它必须在PCR实验室进行。实验室至少要有3个分区，分别用作试剂准备、样本核酸提取和DNA扩增及检测使用，通俗理解就是最少有3个房间。同时，开展HPV核酸检测的实验室要具备临床基因扩增实验室资质，工作人员应持PCR操作上岗证。”林琳说。
相较之下，使用超半个世纪的细胞学检测操作简便。采样后，只要对细胞样品染色，再由细胞病理学医生在显微镜下观察细胞形态即可。林琳称巴氏涂片是宫颈癌筛查手段中涉及设备最少、流程最简单。TCT需要设备制片染色，细胞不会重叠在一起，看得比巴氏涂片更清楚。
《财新周刊》2019年报道称，我国约95%的“两癌”筛查都采用细胞学技术。“因地制宜选择最佳的筛查策略，是实施组织性筛查项目取得效果的关键。传统细胞学检查曾在发达国家广泛应用，但需要训练有素的专业人员和设备，很难在发展中国家推广。”《全球宫颈癌筛查指南制定现状的系统综述》指出。
吴小华告诉“医学界”，细胞学检测需要细胞学技术人员，在显微镜下研究宫颈脱落细胞是否异常，如有无癌前细胞或癌细胞。诊断准确性有赖于熟练的操作和丰富的观察经验，主观性较强，存在一定的误诊、漏诊率。由于各种原因，巴氏涂片的假阴性率大约在40%-60%，TCT稍微好一点。
但我国多地普遍缺乏此类专业人才。2019年9月，国家卫健委妇幼司原司长、妇幼健康研究会常务副会长张世琨公开表示，我国宫颈癌筛查的覆盖率只有不到30%，与国家要求仍存在相当的差距。基层缺乏筛查所需专业病理检査人员，现有人工读片检测方法工作量大，都是制约筛查工作深入开展的瓶颈问题。
“中国大陆宫颈癌细胞学筛查存在以下8个问题。”《中国计划生育和妇产科》曾发文指出，其中之二是，没有细胞病理检验师考核准入制；以及，细胞病理学诊断医师奇缺，多由组织病理医师，或在妇科门诊由体弱多病的妇产科医师、护士或检验员，甚至电脑操作员代替。
WHO性与生殖健康研究部门专家Natalie Broutet曾告诉媒体，在中国，要想降低宫颈癌的发病率和死亡率，真的要使用HPV检测。“也许在北京会有合格的细胞学医生，但农村地区，细胞学筛查质量并不好。”
多名受访者表示，目前国内有多种HPV分型检测试剂盒，产品成熟、性能验证很充分。“随着筛查政策大力支持，以及疫情期间我国积累的核酸检测硬件设施和软件能力，我国HPV核酸检测的普及将获得大力推动。根据《科技日报》报道，截至2022年4月，全国有1.31万家医疗卫生机构具备核酸检测能力，有近15万技术人员从事新冠病毒核酸检测。
吴小华指出，现在市面上有一些HPV核酸自采样的试剂盒。对于没有时间去医院或不好意思去做妇科体检，但又想做宫颈癌筛查的女性来说，以及针对医疗资源相对不足的地区，这是一个选择，可以增加女性宫颈癌筛查可及性。“当地如果没有HPV检测，也可以选择TCT检测，或选择就近资源相对好的中心进行筛查体检。”
吴小华认为，我国宫颈癌筛查仍面临诸多挑战。首先是筛查覆盖率较低，2018-2019年我国35-44岁女性只有43.4%的筛查率，低于WHO提出的70%筛查目标。其次，我国人口基数庞大，需要开发高度自动化、智能化、标准化的核酸检测机器，以更好满足我国宫颈癌筛查对于大批量样本检测的需求。第三，我国社会经济、教育、医疗资源发展不均衡，所以需要开发操作便捷、成本低廉、省时的检测机器，以提高宫颈癌筛查的可及性。
资料来源：
1.人乳头状瘤病毒核酸检测用于宫颈癌筛查中国专家共识（2022）. 中华医学杂志. 2023,103(16):1184-1195. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20230117-00096
2.New recommendations for screening and treatment to prevent cervical cancer. WHO
3.全球宫颈癌筛查指南制定现状的系统综述. 中华医学杂志. 2021,101(24):1882-1889. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20210115-00134
4.中国大陆宫颈细胞学筛查技术实施的现状及缺憾. 中国计划生育和妇产科. 10.3969/j.issn.1674-4020.2016.09.02
5.中国核酸检测能力：实现“动态清零”的有力保障. 科技日报
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来源：医学界
责编：钱 炜
编辑：丰如雪
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