人乳头瘤病毒持久性女性的管理：随机临床试验的长期随访
背景： 许多国家正在引入基于人乳头瘤病毒的筛查，因为与基于细胞学的筛查相比，它具有更高的敏感性和更持久的保护作用。然而，人乳头瘤病毒阳性但细胞学阴性女性的最佳临床管理尚不清楚，需要进行更多的临床随访研究。
目的： 本研究的目的是调查在瑞典常规、有组织的筛查计划中进行的人乳头瘤病毒筛查双盲、随机临床试验中使用的临床管理的长期结果。
研究设计： 在参加试验的 12,527 名 32-38 岁女性中，我们对 195 名参加阴道镜筛查的女性进行了随访，这些女性细胞学正常但持续人乳头瘤病毒阳性（至少 12 个月后；中位数为 19 个月）。人乳头瘤病毒测试组（n = 100）或从对照组（n = 95）中随机选择。如果人乳头瘤病毒持续呈阳性且没有 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变，则对人乳头瘤病毒检测组中的女性进行重复的人乳头瘤病毒检测、细胞学检查和阴道镜检查。在对照组中进行了类似数量的随机阴道镜检查和测试。对女性进行了超过 13 年的随访，主要结果指标为：2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变和 3 级或更严重的宫颈上皮内瘤变的累积发生率。
结果： 在继续参加并持续存在人乳头瘤病毒持续存在的女性中，所有女性（40 人中的 40 人，100% [95% 置信区间，91-100%]）均发展为 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变。女性中没有清除人乳头瘤病毒持久性的病例（35 人中的 0 例，0%（95% 置信区间，0-10%）(P < .001)。在已经具有人乳头瘤病毒持久性但没有继续治疗的女性中重复的人乳头瘤病毒检测（持续状态未知），56%（27 名女性中的 15 名）出现了 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变。几乎所有病例都发生在 6 年内。试验中的强化临床管理似乎导致了早期宫颈癌的诊断。 2级或更严重的上皮内瘤变，但显然不能预防2级或更严重的宫颈上皮内瘤变。
结论： 一般来说，即使进行了深入的临床随访，人乳头瘤病毒持续存在的女性也会在 6 年内变成人乳头瘤病毒阴性或发展为 2 级或更严重的宫颈上皮内瘤变。
介绍：
在通过早期发现和治疗前体病变（宫颈上皮内瘤变 [CIN]）有组织的筛查计划的国家中，每 3-5 年进行一次细胞学筛查可将宫颈癌风险降低约 80%。 女性的临床管理包括转诊阴道镜检查、阴道镜定向活检、手术切除经组织学验证的高级病变以及治疗后随访。
人乳头瘤病毒（HPV）是宫颈癌的主要原因。 基于 HPV 的筛查在检测 2 级或更严重的 CIN (CIN2+) 方面比细胞学更敏感，可针对侵袭性疾病提供更强、更持久的保护。然而，对于筛查 HPV 阳性但细胞学阴性的女性的最佳临床管理尚不清楚。 高危 (HR) HPV 的持续感染对于宫颈癌的发展是必要的。大多数感染都是暂时性的，但持续感染的女性患 CIN2+ 和宫颈癌的风险很高。
HPV 筛查试验 Swedescreen 是瑞典基于人群、有组织的宫颈癌筛查计划的一部分。HPV 阳性、细胞学阴性女性的临床管理是至少 12 个月后重复 HPV 检测，如果发现特定类型 HPV 持续存在，则转诊进行阴道镜检查，进行阴道镜定向活检和宫颈内细胞学检查。如果阴道镜检查正常，则进行 2 次盲法宫颈活检。在第一项阴道镜检查研究中，干预组中 100 名 HPV 持续存在的女性中，有 28 名患有 CIN2+，而从对照组中随机选择的 95 名女性中，有 2 名患有 CIN2+。如果女性未接受 CIN2+ 治疗，则会邀请她们每年重复进行 HPV 检测，如果 HPV 持续呈阳性，则会邀请她们进行额外的阴道镜检查。
本研究的目的是利用与瑞典全国宫颈筛查登记处的全面全国联系来评估这些女性临床管理的长期结果。
讨论：
我们的研究结果证明，即使最初的细胞学检查和阴道镜活检均为阴性，HPV 持续存在的女性，CIN2+ 的长期风险也非常高。我们还提供证据表明，HPV 持续存在但 HPV 阴性的女性没有可测量的 CIN2+ 长期风险。我们发现，HPV 持续存在超过 7 年的女性要么发展为 CIN2+，要么变为 HPV 阴性。
如果基于 HPV 的初步筛查发现了一组持续 HPV 阳性的女性，她们没有出现任何可治疗的病变，并且可能需要非常长期的临床随访，那么这将是一个巨大的负担。然而，由于所有 HPV 持续存在的女性都出现了 CIN2+，并且在 HPV 清除的女性中没有发现病例，因此似乎不需要在 7 年后对 HPV 持续存在的女性进行持续随访。尽管我们的人数很少，但 HPV 16 在持续存在时似乎具有特别高的 CIN2+ 和 CIN3+ 风险，这表明 HPV 16 持续存在的女性可能是优先考虑的对象。
事实上，在强化临床随访期间，CIN2+ 病变持续出现 7 年，这表明对 HPV 持续存在的女性进行强化临床随访并不能阻止 CIN2+ 病变的发展，而只是导致这些病变的早期诊断。这表明，确保 HPV 持续存在的女性不会失去随访应优先于临床管理的强度。
无论女性是否参加过密集的临床随访，队列中都没有浸润性癌症病例。过于密集的管理（每年重复测试）可能会导致女性退出随访，考虑到非常高的 CIN2+ 风险，这可能是不安全的。更保守的管理策略可能更可取，即在 3 年和 6 年重复测试，但在此期间尽一切努力确保高出勤率。
Swedescreen RCT 是瑞典基于人群的宫颈筛查项目的一部分。因此，研究参与者代表了参加筛查的女性，其结果应适用于一般筛查人群。由于从对照组中随机选择的女性接受了重复 HPV 检测、宫颈内细胞学、阴道镜检查和阴道镜引导活检的相同研究程序，因此验证偏倚可能是有限的。
该研究的其他优势包括长期的随访（13 年）以及所有女性都接受了额外的随访测试，这些测试是通过与全国范围内的综合筛查登记处的联系来确定的。 瑞典按照建议的 3-5 年间隔进行筛查计划的人口覆盖率为 82%，6 年人口覆盖率为 91%。在之前参加过筛查的女性中，未来的覆盖率往往高于一般人群，因此试验组中的所有女性都可以接受随访这一事实并不令人意外。
该研究的局限性包括在第一次研究阴道镜检查后使用常规组织病理学结果。此外，一些女性退出了每年提供的 HPV 检测，导致无法得知她们的 HPV 持续存在是否持续，或者这些女性是否已经清除了 HPV。高退出率和通过每年 HPV 检测和扩展妇科检查进行强化随访所获得的益处有限，进一步表明，临床随访的强度较低（例如，仅在 HPV 持续存在的情况下，在 3 和 6 年时重复 HPV 检测并转诊） ）是有保证的。
然而，需要注意的是，这种间隔的安全性会受到阴道镜检查时忽视高级别病变的风险的影响以及所进行的 HPV 检测的质量，因为不能假设所有 HPV 检测都具有与 Swedescreen RCT 中使用的 HPV 检测相同的预测能力。参与全球 HPV LabNet HPV 基因分型能力小组研究的实验室的证据表明，实验室表现总体有所改善，但需要对筛查中使用的 HPV 检测进行持续的质量保证和监测。 在连续持续 6 年后的女性中观察到 CIN2+ 的风险非常高，这表明如果连续持续 6 年或更长时间后阴道镜检查仍不充分，可以考虑诊断性锥切术。
正如 2008 年的一项荟萃分析所述，HPV 持续存在已被证实与高度病变的发展具有一致且显着的相关性。然而，也有报道称，在没有细胞学异常的情况下，HPV 感染会长期持续存在。在那项研究中，没有对管理做出评论。 哥伦比亚的一项基于人群的研究重点关注基线时细胞学阴性的女性，并检查了流行和偶发的 HPV 感染以及高级别病变的风险，结果表明 HPV 16 型持续存在会带来特别高的 CIN2/3 风险。
来自瓜纳卡斯特人群队列研究的数据反映了我们的发现，即很少有感染会在不发展为 CIN2+ 病变的情况下持续存在，并强调了感染持续时间的重要性。与我们发表的第一项研究阴道镜检查结果相比，这项长期随访为细胞学阴性和持续 HPV 阳性女性的临床管理提供了进一步的证据。
此外，该分析还为 Swedescreen 试验的该子队列提供了 13 年的随访，通过持续状态以及对 HPV 持续存在的女性进行密集临床随访的背景，证明了 CIN2+ 的长期风险。在我们的材料中，我们发现清除 HPV 持久性的女性没有可测量的 CIN2+ 风险。尽管这表明这些女性可以安全地返回常规筛查，但 HPV 感染有可能再次出现，并且接受治疗的女性仍可能面临再次感染和重复 CIN2+ 的风险。
虽然有组织的计划更容易促进对 HPV 持续存在（高级别病变风险增加）的女性进行随访，但这个问题可以根据具体情况以具体方式解决，具体取决于负责护理和治疗的临床医生或医疗保健单位。医学图表信息系统的设计。在资源匮乏的环境中，基线测试是可能的，但持久性测试带来了额外的挑战，因为随着时间的推移，后续可能会受到医疗保健基础设施的限制。
总之，有证据表明，在 HPV 持续存在的女性中，即使最初细胞学检查呈阴性，7 年发生 CIN2+ 的风险也非常高，这表明在这段时间内进行随访是当务之急。
Management of women with human papillomavirus persistence: long-term follow-up of a randomized clinical trial - PubMed