本文是《新冠致病病理》的第四篇。

如果您感染新冠康复后有：慢性疲劳、虚弱无力、肌肉长期酸痛、味觉和嗅觉受损、脑雾、记忆衰退、认知障碍（无法集中注意力，无法学习）、头痛、运动不耐受（剧烈运动后非常难受），体重减轻，焦虑和抑郁……等等症状中的一种或多种，那么本文可能对您非常重要。

目前已知新冠病毒有二十多条致病病理，大约可以导致三百余种疾病和症状，被医学界称为“21世纪的疾病模仿大师”。不了解致病病理，就无法做到有效的防治。强烈建议您收藏并观看【新冠致病病理】合集：点击“正分子”头像->关注->“正分子主页”->合集->新冠病理学->收藏。

您也可以收藏翻阅【新冠治疗评论】合集，里面收藏了作者搜集整理的各种治疗新冠和后遗症的方案。

色氨酸代谢途径

色氨酸代谢是关乎人体健康和疾病最重要的代谢途径之一。但不是学生物化学、医学专业的人基本上没有听说过。

色氨酸，是组成人体蛋白质的21种氨基酸之一，人体无法自身合成，必须从饮食中摄取。色氨酸存在于大多数以蛋白质为基础的食物或膳食蛋白质中。它在巧克力、燕麦、干枣、牛奶、酸奶、干酪、红肉、鸡蛋、鱼、家禽、芝麻、鹰嘴豆、杏仁、葵花籽、南瓜子、*麻大**籽、荞麦、螺旋藻和花生中含量特别丰富。

色氨酸分子结构和分子式

色氨酸和色氨酸代谢对人体健康之所以极其重要，是因为色氨酸不仅是构成蛋白质的基本氨基酸之一，它的代谢产物，包括NAD+ （烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）、血清素、褪黑激素、乙酰辅酶和维生素 B3，对于维持生命都是必不可少的物质。没有这些物质我们甚至活不过1秒钟。而它的另外一些代谢副产品，比如吡啶甲酸、犬尿氨酸、喹啉酸、 3-羟基犬尿氨酸、黄嘌呤酸，则对人体尤其是神经系统有慢性毒性。

下图显示了人体色氨酸代谢途径。【1】

色氨酸代谢途径

其中，绿色字体是人体正常代谢必需物质或保护性物质；红色字体是有害代谢物。

我们可以从图中看到，身体中的色氨酸大约有5%按照上面右侧的5-羟色胺途径，依次合成5-羟色胺、血清素、褪黑激素，这也是人体内产生这些物质的唯一途径。

其他95%，会沿着往下的途径，称之为犬尿氨酸途径，通过8步化学反应，最终生成NAD+，这是线粒体能量代谢最核心的循环燃料，没有这个辅酶，线粒体将无法将葡萄糖等物质进行氧化生成ATP，生物体将瞬间死亡。当然NAD+也可以从食物中摄取，主要的来源是烟酸或者烟酰胺。

从左下途径，色氨酸通过6步反应，生成乙酰辅酶A。这个辅酶A也是人体能量代谢中不可或缺的辅酶。

犬尿氨酸途径（Kynurenine Pathway，KP）是人体极其重要的一条代谢途径，它的偏倚会给人类造成广泛的病理。根据2015年出版的《靶向广泛致病性的犬尿氨酸途径》一书总结，犬尿氨酸途径至少和衰老、认知失调、炎症、过敏、心血管疾病、呼吸系统疾病、肠胃道疾病、胰岛素抵抗和糖尿病、神经退行性疾病、癫痫、中风、偏头痛、肿瘤等人类慢性疾病都有紧密关联【2】。

《靶向广泛致病性的犬尿氨酸途径》封面

在健康稳态下，色氨酸按照人体的需求平衡，源源不断地被代谢成血清素、褪黑激素、乙酰辅酶A、NAD+等必需物质；同时有害的代谢副产品被控制在非常小的浓度，这确保了人体生理功能的正常。但当新冠病毒来袭之后，一切都变得不一样了。

Covid-19改变色氨酸代谢

新冠病毒间接导致人体色氨酸耗竭

首先，SARS-CoV-2病毒使用血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 作为受体，并且 ACE2 在肠道中表达最高。当 SARS-CoV-2感染肠道时，它会破坏胃肠道系统中 ACE2 的表达。肠腔中的中性氨基酸转运蛋白：肠 B0AT1 的表达需要 ACE2，因此，在肠道中 ACE2 表达减少的情况下，就会产生色氨酸等中性氨基酸吸收不良。已有证据表明，缺乏 ACE2 的小鼠血浆色氨酸水平显著下降。【3】

色氨酸在骨骼肌质量调节中也起着重要作用。健美运动员经常补充色氨酸来增进肌肉发达。色氨酸缺乏饮食的小鼠出现了可逆的肌肉损失。于是，色氨酸的吸收不良和体内耗竭，可以部分解释为何新冠后遗症患者体重长期下降、肌肉无力等症状。除了肺损伤外，COVID-19 引起的长期呼吸困难部分可能是由于色氨酸缺乏引起的膈肌无力引起的。【3】

炎症导致血清素、褪黑激素产量降低

不仅于此。在作者前文《新冠病理（3）病毒插入的病菌蛋白片段诱导炎症风暴和慢性病》曾经埋了一个引子：“新冠病毒中超级抗原的存在，将引发高水平的IL-6（白细胞介素-6）、INFγ等炎性因子，而高水平的炎性因子会刺激吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO)大量产生。”【4】

IDO大量产生，将会使得因为肠道吸收问题本已匮乏的色氨酸，进一步向犬尿氨酸途径倾斜，从而将会使得5-羟色胺途径上的重要产物血清素、褪黑激素进一步减少。【5】

色氨酸和其代谢产物褪黑激素在肠道中的含量也非常高，对于维持肠道稳态也起到关键作用。它们的减少和耗竭，会导致肠道菌群失调、腹泻、呕吐等副作用。【3】

众所周知，血清素是一种抑制性神经递质，被普遍认为是幸福和快乐感觉的贡献者。【5】于是，这就解释了Covid-19后遗症患者普遍存在抑郁、焦虑的感觉。

血清素也是嗅觉神经元、味觉受体细胞和参与化学反应的瞬时受体电位通道（TRP 通道）中的重要神经调节剂。血清素的缺失，会导致嗅觉、味觉的减退甚至丧失。【6】

然后，这条途径上另外一个重要产物——褪黑激素的产率也随之降低。而褪黑激素，则是人类调节昼夜节律、促进睡眠的重要激素。【7】于是，这就解释了为何COVID-19后遗症症状中包括了失眠、早醒等睡眠障碍。

神经毒性代谢物增加、保护代谢物犬尿酸降低

让我们沿着犬尿氨酸途径再往下看。犬尿氨酸途径有两个分支：

• 有毒分支：犬尿氨酸在KMO酶的作用下转化为 3-羟基犬尿氨酸 (3-HK)。3-HK 然后代谢为 3-羟基邻氨基苯甲酸 (3HAA) 和喹啉酸 (QUIN)。
• 保护性分支：犬尿氨酸转化为犬尿酸 (KYNA)，这是一种神经保护代谢物，可拮抗有毒代谢物喹啉酸。）

在Long Covid情景中，KYN (犬尿氨酸)向 KYNA(犬尿酸)的转化减少可能是由于神经胶质细胞抑制因子下调了催化剂KAT-I 的活性。这种现象会导致 KYN 和 QUIN （喹啉酸）水平过高，而KYNA降低。

在慢性疲劳综合症患者中广泛观察到的慢性炎症会激活小胶质细胞和星形胶质细胞。这些细胞被认为是色氨酸分解代谢的主要场所。星形胶质细胞是主要的KYNA生产细胞，而小胶质细胞是主要的 QUIN 生产者。小胶质细胞激活诱导大脑中的犬尿氨酸途径并产生促炎介质。激活的小胶质细胞过量产生 QUIN，进而通过抑制星形胶质细胞降低 KYNA 水平。【1】

代谢物犬尿氨酸（KYN）具有致抑郁特性【1】。

QUIN 和 XA （黄嘌呤酸）和 PIC（吡啶-2-甲酸） 等色氨酸代谢产物可能通过激活海马 NMDA受体并引起细胞凋亡和海马收缩的兴奋性毒性而产生直接的神经毒性作用。QUIN 被证明具有最强的神经毒性，它的过量产生还会引起氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和细胞死亡，从而诱发神经认知障碍，包括头痛、记忆力衰退、注意力不集中、学习障碍等。【8】

XA 水平升高可能导致严重的神经元损伤、细胞凋亡、线粒体功能障碍、破坏谷氨酸传递，并损害由 NMDA受体刺激引起的突触前传递。这种影响可能导致神经精神疾病的发展，例如 COVID-19 引起的抑郁、焦虑和慢性疲劳。事实上，色氨酸代谢物已被证实与各种精神障碍有关，包括抑郁症和焦虑症、慢性疲劳综合征、认知障碍和精神病。此外，一些色氨酸代谢产物 ，即KYN 、KA 和3HK，由于它们对 AhR 的激动作用而与肌肉骨骼损伤有关。【8】

NAD+产量下降，导致疲劳、运动不耐受

过多的 QUIN 可能会对 NAD +代谢产生负面影响。NAD+的减少，可不是一件小事。

我们生理卫生课上都学过三羧酸循环和能量货币ATP。NAD+和它的还原形态NADH，是线粒体产生ATP的“循环燃料”。没有燃料，ATP的产生就会下降，人体就会感觉到没有能量、疲劳、困倦、运动不耐受（剧烈运动后感觉不适）。【9】而且这种疲劳和长时间或剧烈活动后的劳累是不一样的，并不能通过睡眠、休息得到恢复。

此外，研究人员还在Long Covid和慢性疲劳综合症中都观测到了*酮丙**酸脱氢酶受损。*酮丙**酸脱氢酶 (PDH) 是正常葡萄糖代谢中最重要的一个因素，它在许多疾病中通常被严重下调（在功能和水平上），最显著的是癌症、糖尿病和神经退行性疾病。如果 PDH 没有正常发挥作用，*酮丙**酸会在细胞中积累，并被乳酸脱氢酶（LDH）迅速转化为乳酸。高乳酸如果在大脑神经组织中积累中会引发头痛、癫痫；如果在肌肉中积累则会造成全身酸痛，这也恰好是慢性疲劳综合症的决定性特征。【10】

这种线粒体在氧气存在情况下不能正确地将葡萄糖氧化成二氧化碳和水并从中生产ATP，而是氧化成乳酸（想想泡菜坛子里面的乳酸菌）的情况称之为有氧酵解，又称为Warburg效应，晚期癌症病人的难以忍受的癌痛，实际是癌细胞排泄的乳酸堆积后侵蚀神经造成的。

犬尿氨酸途径是Covid-19和衰老、慢性病的共病通路

前面说过，犬尿氨酸途径和衰老、认知失调、炎症、过敏、心血管疾病、呼吸系统疾病、肠胃道疾病、胰岛素抵抗和糖尿病、神经退行性疾病、癫痫、中风、偏头痛、肿瘤等大部分疾病都有紧密关联【2】。患有以上慢性病的患者，以及老年人，当感染了新冠之后，会加剧犬尿氨酸途径的偏倚，从而对慢性病推波助澜，或者反过来说，老年人和慢性病患者会有更高的Covid-19重病率和死亡率，这一点已经被2020年以来多个国家、医疗机构的统计和临床观测所证实。

代谢陷阱和厄运循环

当我们患病后，身体的低能量状态和不适会保持一段时间，经过一段时间，身体会逐步恢复到健康状态。然而Long Covid引发的慢性疲劳则不同，当达到一定程度之后，它让人卡在那儿，除非施加外力，人体自身很难摆脱这种慢性疲劳综合症的状态【11】，有时候长达终生，这简直是一场噩梦！

“ME/CFS 是活死人” 片名揭示了这种病的可怕

Robert Phair博士首次于2018年总结了在慢性疲劳综合症患者中观察到的这种健康/疾病双稳态现象，并将其命名为“代谢陷阱”【11】

同时，低 NAD +浓度与 COVID-19 预后不佳的风险因素相关，而且新冠病毒感染会进一步耗尽受感染细胞中的 NAD+。而免疫系统对病毒进行反击需要大量的能量，这进一步提高了对NAD+的需求。NAD+降低会让免疫系统始终处于低能量状态，无法彻底清除体内的病毒，一旦条件适宜，病毒又会卷土重来。这就陷入了一个免疫系统和病毒苦战的厄运循环。【9】

临床研究验证

您可能会说，以上都是理论分析，有没有临床的研究来证实犬尿氨酸代谢途径和新冠后遗症之间的关系呢？有的。

我们先来看2022年6月发表在《自然》杂志子刊《科学报告》上的这项研究。

科研人员研究了56名Covid-19住院患者，其中26名非危重患者，30名危重患者，以及16个健康对照组。搜集了他们的尿液，并分析了尿液中所有代谢物的浓度。结果如下：【12】

对Covid-19患者的尿液代谢物分析

横排的四个组分别是健康对照组（16人）、近端小管功能障碍患者（3人，对照用）、Covid-19非危重患者（26人）、Covid-19危重患者（30人）。竖列是尿液中各个代谢物的浓度，最后三行是3-羟基邻氨基苯甲酸（3HAA），3-羟基犬尿氨酸（3HK）和犬尿氨酸（KYN）。浓度从0-3分为4档，0档最低白色，3档最高红色。

非常直观能够看到，与健康人相比，Covid-19患者的3HAA，3HK，KYN异常升高，且升高的幅度和病情严重度正相关。【12】这有力的证明了在Covid-19患者中出现了犬尿氨酸代谢路径的异常。

2022年7月发表的另外一项对Covid-19中犬尿氨酸途径的荟萃分析，用犬尿氨酸浓度/色氨酸浓度的比率作为判断犬尿氨酸途径失调的程度。结果表明，和非Covid-19患者相比，Covid-19患者的这个比值平均要高出1.14倍。【13】

对不同研究的KYN/TRP比值的荟萃分析森林图

Long Covid是新冠病毒触发的慢性疲劳综合症（ME/CFS）

说到这里，我们不得不提一下一个在西方发病率很高、又常常被误诊、治愈率很低的疾病——慢性疲劳综合症。

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是一种复杂的多系统、长期、致残性疾病。 ME/CFS 的主要标志是使人虚弱的疲劳，这种疲劳至少持续 6 个月，并且休息无法改善。除了精疲力竭或疲劳外，患者通常会表现出各种各样的症状。运动后不适（症状加重或运动后“突然发作”）和认知问题（“脑雾”、短期记忆力下降、发现问题和注意力不集中）这两种症状被认为是该疾病的标志。其他常见症状包括睡眠不足、肌肉和关节疼痛、头痛、无症状站立困难（体位不耐受）、消化问题等。

“慢性疲劳综合症”这个名称长期以来掩盖了这种疾病的严重性。不过，研究表明，ME/CFS 是已知的功能致残性最强的疾病之一。患有 ME/CFS 的人与患有 II 型糖尿病、多发性硬化症、充血性心力衰竭和终末期肾病的人一样或更多地受到功能限制。他们的生活质量也低于癌症、中风、肾衰竭和精神分裂症患者。

美国FDA 将 ME/CFS 归类为严重疾病，将其与心脏病、肾病、糖尿病等疾病归为一类。美国每年的经济成本高达数百亿美元。 尽管 ME/CFS 的名字很温和，但它是一种严重的疾病，通常会导致长期残疾和严重的经济困难。【14】

英国约有 27% 的成年人患有慢性疲劳，该人群的患病率为 13.4%。美国的另一项研究估计，超过 6% 的人会经历持续超过 14 天的严重疲劳。根据当前疾病控制和预防中心 (CDC) 的统计数据，在美国有超过 100 万人正患有 ME/CFS。挪威的一项研究确定了 ME/CFS 年龄患病率的两个高峰。第一个出现在 10 至 19 岁之间，另一个出现在 30 至 39 岁之间。总体而言，据估计全世界约有 1700万-2400万患有 ME/CFS。 女性的患病风险高出四倍。【1】

据报道，感染、受伤、身体或心理压力、接触毒素、接种疫苗、接受重症监护和其他压力事件都会引发 ME/CFS 样状态。研究记录了作用病原体，包括：爱泼斯坦-巴尔病毒（传染性单核细胞增多症/腺热）、伯氏柯克斯体（Q 热）、肠病毒、罗斯河病毒（流行性多发性关节炎）、蓝氏贾第鞭毛虫（贾第鞭毛虫病）、 SARS-CoV-1等等多种病原体都可以触发 ME/CFS。

现在，新冠后遗症也被认为是由SARS-CoV-2 病毒促发的ME/CFS症状。【1】 【3】，而犬尿氨酸途径失调带来的各种代谢产物变化则将所有的症状连接到了一起。【15】

犬尿氨酸途径失调带来的各种代谢产物变化则将所有的症状连接到了一起

治疗方法

治疗ME/CFS的各种症状，目前有很多处方药，可以暂时缓解患者的症状和痛苦，但因为无法触及底层病理，无法真正治愈病患，并可能带来其他的副作用。

让我们来讨论一下如何利用人体自身的维生素、矿物质、氨基酸等正分子方法来治疗Long Covid/ME/CFS。这里的原理其实很简单，既然是犬尿酸氨酸代谢途径发生偏倚导致有效产物降低、有毒产物上升，那么通过添加一些分子浓度，让化学反应往缺乏的那一边偏倚，达到重新平衡不就可以了?

色氨酸/褪黑激素

既然血清素和褪黑激素下降导致抑郁，失眠等症状，那么直接补充褪黑激素和前体色氨酸应该是不错的方法。2020年8月发表在《色氨酸研究》上的这篇文章也提出，补充色氨酸和褪黑激素是有潜力的Long Covid疗法。【16】

维生素D

既然整个犬尿氨酸代谢途径的偏倚是由IL-6,TNF-a等炎性因子造成的，那么可以调节免疫系统、抑制IL-6产生的维生素D自然对于校正整个代谢过程有帮助。具体可以参考我上一篇文章《维生素D：集防新冠感染、防重症、修复后遗症于一体的补充剂》

维生素B3（烟酸/烟酰胺/NMN）

整个Long Covid和ME/CFS的核心症状是疲劳，病因是NAD+生产不足。NAD+将成为整个Long Covid和ME/CFS有希望的治疗靶点。事实上，人体除了犬尿氨酸途径自己生产NAD+之外，还可以通过外源性的食物摄取，这个外源性的食物成分就是维生素B3——烟酸。

维生素B3有三种形态，第一种是烟酸。烟酸即是补充剂也是处方药。作为处方药治疗高血症、高胆固醇血症时疗效比他汀更好更安全。但烟酸有一个无害但令人不适的副作用就是引起潮红。烟酰胺没有潮红的副作用。第三种就是前段时间被炒上天的NMN，学名β-烟酰胺单核苷酸。

在临床研究中已发现烟酸可以轻松治愈系统性 NAD+ 缺乏症。 【17】

顺便说一句，对老年人增加NAD+确实可以起到延缓衰老、提升能量、抑制慢性病的作用。这就是NMN被炒上天的科学依据。不过只怕很少有人知道，NMN能做到的，烟酸，烟酰胺同样能做到，只不过价格是NMN的零头。

褪黑激素/烟酰胺“Niatonin”疗法

研究人员发现，褪黑激素（一种由松果体产生的调节昼夜节律的激素）有助于表达 GPR109A，许多烟酸治疗效果似乎都来自该受体，而且据传闻，在烟酸之前使用褪黑激素似乎会显著增加有益效果。褪黑激素也是神经系统特有的铁结合剂，对金属自身氧化损伤具有神经保护作用；褪黑激素也有抗氧化、抗炎、调节犬尿氨酸途径、抗Covid-19引起的溶血等价值，因而被加入到了和烟酸的组合中。

这种使用褪黑激素表达 GPR109A 受体然后表达烟酸的方法被称为“Niatonin 方法”，最早由美国流行病学博士Dmitry Kats创造（并未得到医疗当局认可和推广），由于其在某些情况下能够快速恢复能量稳态并迅速缓解某些炎症性疾病，因此受到社交媒体的追捧和大量粉丝。【18】

镁和维生素B1

假设慢性疲劳综合症主要由*酮丙**酸脱氢酶（PDH） 的下调驱动，那么自然的问题是如何扭转这种下调。回答这个问题不仅可以治疗慢性疲劳综合症，还可以治疗许多其他令人讨厌的病症。PDH 激活剂和/或*酮丙**酸脱氢酶激酶 (PDK) *制剂抑**是治疗几乎所有慢性疾病的最有希望的靶标。PDK 抑制 PDH 的活性，因此人们对抑制 PDK 感兴趣。很多药厂选择这个靶点来开发新药。几年前作为可能的癌症治疗方法而登上新闻的化学药物 DCA（二氯乙酸） 就同时具有两种作用，即激活 PDH 并抑制 PDK。

一种更安全的方法是使用 PDH 的辅助因子作为补充，以增强其功能。PDH 的两个最重要的辅助因子是维生素 B1（硫胺素）和镁。 碰巧硫胺素既能上调 PDH 活性又能抑制 PDK，类似于 DCA 但没有任何毒性。硫胺素疗法更吸引人的是，硫胺素还是碳酸酐酶 (CA) 的*制剂抑**，因此它不仅可以恢复葡萄糖代谢，还可以提高二氧化碳的水平，而较高的二氧化碳水平可能对全身最有益任何代谢疗法的效果。【19】

参考文献

1. The Role of Kynurenine Pathway and NAD+ Metabolism in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome, Aging Dis. 2022 Jun; 13(3): 698–711.
2. Targeting the Broadly Pathogenic Kynurenine Pathway，Spriger, 2015.
3. Altered tryptophan absorption and metabolism could underlie long-term symptoms in survivors of coronavirus disease 2019 (COVID-19)，Nutrition. 2021 Oct; 90: 111308
4. IL-6 in Inflammation, Immunity, and Disease，Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Oct; 6(10): a016295.
5. 维基百科：血清素。https://zh.wikipedia.org/wiki/血清素
6. Does serotonin deficiency lead to anosmia, ageusia, dysfunctional chemesthesis and increased severity of illness in COVID-19? Med Hypotheses. 2021 Aug; 153: 110627.
7. 维基百科：血清素。https://zh.wikipedia.org/wiki/褪黑激素
8. Mitochondria, Oxidative Stress and the Kynurenine System, with a Focus on Ageing and Neuroprotection. Molecules. 2018 Jan; 23(1): 191.
9. NAD+ in COVID-19 and viral infections. Trends Immunol. 2022 Apr; 43(4): 283–295.
10. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016;1(21):e89376.
11. Metabolic trap. https://me-pedia.org/wiki/Metabolic_trap
12. Urine metabolomics links dysregulation of the tryptophan-kynurenine pathway to inflammation and severity of COVID-19. Scientific Reports volume 12, Article number: 9959 (2022)
13. The tryptophan catabolite or kynurenine pathway in COVID-19 and critical COVID-19: a systematic review and meta-analysis，BMC Infectious Diseases volume 22, Article number: 615 (2022)
14. FACTS：CHRONIC FATIGUE SYNDROME (ME/CFS) IS… https://www.healthrising.org/about-chronic-fatigue-syndrome-mecfs/facts/
15. Could the kynurenine pathway be the key missing piece of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) complex puzzle? Cell Mol Life Sci. 2022; 79(8): 412.
16. Possible role of tryptophan and melatonin in COVID-19. Int J Tryptophan Res. 2020; 13: 1178646920951832.
17. Niacin Cures Systemic NAD+ Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metabolism Volume 31, Issue 6, 2 June 2020, Pages 1078-1090.e5
18. https://www.youtube.com/watch?v=VYvzCMjSIAM
19. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016;1(21):e89376