美国子宫移植的第一个五年：美国子宫移植联盟的报告
重要性： 子宫移植对于受绝对子宫因素不孕症影响的女性来说是一种可行的手术治疗方法，这种不孕症影响着五百分之一的女性。
目的： 回顾自 2016 年第一例子宫移植患者的移植和出生结果。
设计、背景和参与者： 在这项队列研究中，收集了美国 3 个进行子宫移植的中心 5 年的子宫移植结果数据：德克萨斯州达拉斯的贝勒大学医学中心；克利夫兰诊所，俄亥俄州克利夫兰；和宾夕法尼亚大学费城分校。共有 33 名患有绝对子宫因素不孕症且在 2016 年 2 月至 2021 年 9 月期间接受子宫移植的女性纳入研究。
主要结局和指标： 移植物存活、活产和新生儿结局。
结果： 在 33 名子宫移植受者中，2 名（6%）为亚洲人，1 名（3%）为黑人，1 名（3%）为南亚裔，29 名（88%）为白人；平均 (SD) 年龄为 31 (4.7) 岁；平均 (SD) 体重指数（以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方计算）为 24 (3.6)。大多数子宫移植受者（33 名中的 31 名 [94%]）患有先天性子宫缺失（Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser 综合征），33 名中的 21 名（64%）接受了来自活体捐赠者的器官。平均（范围）随访时间为 36（1-67）个月。没有捐赠者或接受者死亡。移植物一年存活率为 74%（31 名受者中的 23 名）。截至 2021 年 10 月，33 名受助者中的 19 名（58%）已产下 21 名活产儿。在 1 岁时进行可行移植的受者中，活产婴儿的比例为 83%（23 人中的 19 人）。新生儿出生时孕周中位（范围）为36周6天（30周、1天至38周），出生体重中位（范围）为2860（1310-3940）g（中位[范围]，第58位） [第 6-98 个] 百分位数）。未发现先天性畸形。
结论和相关性： 子宫移植是一种手术疗法，可以使患有子宫因素不孕的女性成功妊娠和分娩。来自美国各中心的汇总数据证明了受赠者、活体捐赠者和儿童的安全性。这些数据可用于为患有子宫因素不孕的女性提供治疗选择方面的咨询。
介绍
子宫移植是针对受绝对子宫因素不孕症 (AUFI) 影响的女性的一种治疗方法，这种疾病以前被认为是无法治疗的。AUFI 是女性不孕的主要原因，据报道每 500 名女性中就有 1 名受到影响。当怀疑或诊断出 AUFI 时，初级保健临床医生通常是第一线护理人员。鉴于诊断的生活框架性质，适当的咨询具有挑战性。 许多人被告知，建立家庭的选择仅限于使用代孕（国内禁止代孕）者或收养。 子宫移植可以独特地恢复生殖能力并实现妊娠和分娩。有关子宫移植后结果的更多数据对于建议 AUFI 患者评估所有可行的为人父母途径至关重要。
美国子宫移植联盟 (USUTC) 于 2019 年由美国进行子宫移植的中心成立：德克萨斯州达拉斯的贝勒大学医学中心 (BUMC)；克利夫兰诊所 (CCF)，俄亥俄州克利夫兰；和宾夕法尼亚大学（UPenn），费城。这些中心约占全球病例的一半，占子宫移植后活产的一半以上。 USUTC 在提出命名法和标准化结果报告、建立现行程序术语代码、开发针对已故捐献者 (DD) 和全机器人活体捐献者 (LD) 的新型手术技术方面，在全球子宫移植的发展中发挥了重要作用) 子宫切除术，允许早期胚胎移植 (ET)，并利用子宫上静脉实现移植物存活和活产 (LB)。自 2016 年 CCF 首次美国子宫移植和 2017 年 BUMC 首例 LB 以来，据我们所知，尚未有一份全面的报告审查在美国进行的 33 例子宫移植和 21 例 LB。该报告总结了美国过去 5 年的成果，其细致程度将有助于为美国和国外子宫移植的发展和发展建立最佳实践。
方法
子宫移植临床研究试验已获得各中心机构审查委员会的批准并注册。获得了所有参与者的书面知情同意书。本研究遵循加强流行病学观察研究报告（STROBE）报告指南。
研究人群和数据收集
我们检查了 2016 年至 2021 年间在美国进行的所有子宫移植后的供体、受体和后代的结果。参与者标准源自美国生殖医学会关于子宫移植的声明。ClinicalTrials.gov 上详细介绍了18 个中心特定标准。随访期定义为从子宫移植到最近一次就诊的时间。所有参与者均接受了多学科移植团队的广泛评估，其中包括一名独立的 LD 倡导者。
结果
主要受者结局为患者存活率、同种异体移植物存活率（30 天、1 年和 3 年）和 LB。移植失败定义为因任何原因进行的子宫切除术或受者在孩子出生前死亡。主要疗效结果是达到至少 1 LB 的受者比例。LD 的主要结局是患者的生存率。后代的主要结局是胎龄和分娩时的体重百分位。次要结局包括移植物缺血时间（冷缺血时间[CIT]；热缺血时间[WIT]）；宫颈活检组织学检查发现急性细胞排斥反应（ACR）；肾功能，通过血清肌酐测量；经期; 感染; 临床妊娠1 流产; 和阴道狭窄（阴道吻合口变窄）。
结果
移植量和主要结果
从 2016 年到 2021 年，共进行了 33 例子宫移植手术（BUMC 22 例、CCF 8 例、宾夕法尼亚大学 3 例）。共有 21 名捐赠者（64%）为 LD，12 名（36%）为 DD。在所有情况下都获得了阴*交性**叉匹配。没有记录受者或 LD 的死亡率。
尽管子宫移植后的成功是通过获得 LB 的能力来衡量的，但技术上成功的移植（术后第 30 天存活的移植物）是一个重要的里程碑。 根据这个定义，该队列中的 33 例子宫移植中有 25 例 (76%) 在技术上取得了成功。总体 1 年移植物存活率为 74%（31 名受者中的 23 名；2 名受者因最近[不到 1 年]子宫移植而被排除），其中 LD 移植后为 74%（19 名中的 14 名），75%（12 名受者中的 9 名） ）DD移植后。
截至提交时，子宫移植后达到至少 1 LB 的患者比例为 58%（33 名患者中的 19 名）。目前，23 名移植物存活 1 年的受者中，有 19 名 (83%) 达到至少 1 LB（DD 移植后 9 名受者中的 7 名 [78%]，LD 移植后 14 名受者中的 12 名 [86%]）。
免疫抑制
所有接受者均接受胸腺球蛋白（赛诺菲）和皮质类固醇的诱导治疗。在 1 年随访中，最常见的治疗方案是他克莫司和硫唑嘌呤联合用药，联合（25 例中的 11 例 [44%]）或不联合（25 例中的 14 例 皮质类固醇。他克莫司的中心特定目标谷水平先前已发表。
子宫移植后的并发症
LD 和 DD 子宫移植受者的术后并发症发生率相似。
移植物丢失
8 名受者发生移植物损失（26%；LD，5 名 [24%]；DD，3 名 [25%]）。 移植物丢失的主要原因是术后即刻移植物动脉或静脉的血栓形成。 需要子宫切除术的移植失败的中位（范围）时间为 7（0-14）天。在生下活产婴儿之前，尚未对技术上成功的子宫移植进行移植子宫切除术。 减轻移植物丢失的预防措施包括抗凝、术中通过多普勒测速评估吻合部位的通畅性以及术后超声监测，如先前所述。
感染
10 名接受者发生感染（30%；LD，7 名 [33%]；DD，3 名 [25%]）。最常见的是尿路感染（4 [12%]）。两名受者 (6%) 在中位（范围）时间为 79（10-148）天22后在妊娠外出现巨细胞病毒血症。三名接受者经历了 COVID-19 感染，其中一名接受者尽管接受了 2 剂基于 mRNA 的疫苗，但还是出现了感染。其他病例发生在未接种疫苗的接受者身上；一份在怀孕前，一份在怀孕期间（妊娠第 22 周）。COVID-19 感染与急性后遗症或妊娠或分娩并发症无关。
肾功能
子宫移植前血清肌酐水平中位（范围）为 0.73 (0.54-0.89) mg/dL（换算为微摩尔每升，乘以 88.4），子宫切除术切除移植物后 6 个月为 0.87 (0.49-1.04) mg/dL（P = .003)。非妊娠和妊娠期间的中位（范围）血清肌酐峰值水平分别为 1.08 (0.75-1.89) mg/dL 和 1.17 (0.61-1.67) mg/dL。
免疫排斥
ACR 的监测是通过宫颈活检的组织学检查来实现的。所有中心都使用相同的组织学排斥标准。总共 10 名移植物存活 1 年的受者 (43%) 经历了至少 1 次需要治疗的 ACR。LD 中的 ACR 率为 57%（14 名中的 8 名），DD 中的 ACR 率为 22%（9 名中的 2 名）（P = .10）。大多数 ACR 发作（10 次中的 9 次 [90%]）可通过类固醇周期解决（每天静脉注射 500 至 1000 毫克，持续 3 天）。在 2 例中，必须给予额外治疗。1 名接受者通过胸腺球蛋白疗程解决了 ACR。另一名接受者同时出现 ACR 和抗体介导的排斥反应，并接受多模式治疗（1000 毫克甲基强的松龙 [Solu-Medrol；辉瑞]，随后每日 5 剂胸腺球蛋白 [每剂 1 毫克/公斤]）。20由于使用了 de novo 2 类供体特异性同种抗体，因此进行了 5 次血浆置换和 6 剂静脉注射免疫球蛋白 (0.5 g/kg)。他克莫司增加剂量（12 ng/mL），重新开始吗替麦考酚酯，泼尼松增加剂量（每日 20 mg）。2 次妊娠 (9.5%) 出现 ACR，并通过临时类固醇治疗得到缓解。
阴道狭窄
阴道吻合口狭窄是子宫移植后常见的并发症。降低狭窄率的方法是一个正在积极研究的领域。子宫颈的可视性和接触对于排斥反应监测、感染预防和 ET 非常重要。大多数限制可以通过自扩张来解决；然而，严重的狭窄可能需要手术干预。手术矫正与泌尿生殖系统损伤有关，只有在非手术扩张失败时才应进行手术。共有 18 名接受者 (72%) 出现阴道狭窄。一半的狭窄通过非手术扩张来治疗，一半需要手术干预。
生殖结果
月经
月经出血是移植物功能的第一个临床症状，因为它需要子宫内膜、开放的子宫腔和流出道的再生。第一次月经周期的平均（范围）时间为 30（10-59）天。DD（29 天；95% CI，18.5-40.4）和 LD（31 天；95% CI，24.4-37.1； P = .82）后，平均月经时间没有统计学显着差异（图 3 ）。
ET、临床妊娠和流产
子宫移植后的怀孕依赖于辅助生殖技术，因为输卵管没有移植。在子宫移植之前，受者通过体外受精 (IVF) 产生胚胎，胚胎可在子宫移植后进行移植（冷冻 ET [FET]）。六名受者在完成生育前耗尽了所有先前冷冻的胚胎，这需要在子宫移植后进行额外的体外受精周期。共有 23 名受助者总共接受了 59 次 ET，到目前为止，19 名受助者至少生下了 1 个活产婴儿 (83%)。该队列中每次 ET 的 LB 率为 36%（59 人中的 21 人）。第一次 ET 是在平均（范围）178（106-335）天后进行的。在 LB 患者中，19 人中有 17 人 (89%) 在第一次或第二次 ET 后成功怀孕，2 人 (11%) 需要 3 次或更多 ET 才能怀孕。在成功怀孕的受者中，有 5 人 (19%) 经历过流产，其中大多数 (3 人 [60%]) 发生在妊娠前三个月。流产无需医疗或手术干预即可解决。尽管每人进行了 4 次或更多（范围，4 至 8 次）ET，但仍有 4 名移植物存活 1 年的女性尚未达到 LB。四名已获得 LB 的受助者正计划接受额外的 ET 或目前正在怀第二个孩子。由于这些持续的努力，数字可能会发生变化。
妊娠并发症
在导致 LB 的妊娠中，最常见的并发症是妊娠期高血压（21 次妊娠中有 5 次[24%]）、妊娠期糖尿病（3 次[12%]）和先兆子痫（3 次[12%]）。患有先兆子痫的受者中没有一个患有先天性肾脏畸形。该队列中各影响一名患者的并发症包括植入性胎盘、绒毛膜下血肿、早产胎膜早破和羊水过多。所有与妊娠相关的并发症均按照标准产科护理成功得到控制。
分娩
截至提交时，19 名移植物存活 1 年的受者 (83%) 已生下至少 1 名 LB 婴儿。两名受助者已生下 2 个孩子。从子宫移植到第一次和第二次分娩的中位（范围）时间间隔分别为14（11-35）个月和34（29-38）个月。DD 后的中位（范围）分娩时间为 15 (12-35) 个月，LD 后为 14 (11-25) 个月 ( P = .20)（图 3）。
在 21 例妊娠中，8 例（38%）在妊娠 37 至 39 周之间按计划分娩。超过一半的新生儿 (13 [63%]) 是因 37 周之前发生的产科或孕产妇适应症而分娩的。两名新生儿非常早产（妊娠 32 周之前）。导致早产 (PTD) 的最常见产科指征是先兆子痫 (n = 3)。PTD 的其他适应症包括孕产妇急性肾损伤 (n = 2)、胎盘异常 (n = 1)、绒毛膜下血肿 (n = 1)、妊娠期高血压 (n = 1)、妊娠期糖尿病 (n = 1)、早产。胎膜破裂 (n = 1)、早产 (n = 4) 或计划生育 (n = 2)。由于担心分娩过程中阴道吻合口裂开或新阴道及周围结构受损，所有分娩均通过剖腹产进行。
新生儿结局
所有新生儿均在中位胎龄（范围）为 36 周零 6 天（30 周、1 天至 38 周）时活产。超过一半（11 [52%]）在妊娠 36 周后出生。尽管过去 2 年中，严重 PTD（妊娠 32 周前）的发生率有所下降，但未经调整的回归分析证实，这种关联并不具有统计显着性（图 4 ）。新生儿的出生体重中位数（范围）为 2860 (1310-3940) g（中位数[范围]，第 58 个[第 6-98] 个百分位）。近一半的新生儿 (10 [47%]) 在新生儿重症监护病房中度过了至少 1 天（中位[范围]持续时间为 18 [2-41] 天）。未发现先天性畸形。性别分布均匀（10 名女性 [48%]，11 名男性 [52%]）。
移植子宫切除术
成功后（至少 1 个孩子的 LB），受者将接受移植子宫切除术。有几个因素影响子宫切除术的时机：受者/夫妇的偏好、免疫抑制的并发症以及母体/产科并发症。在该队列中，11 个移植物（57%）在剖腹产时被移除，8 个（43%）在剖腹产后被移除。11 名受赠者 (60%) 因医学需要在第一个孩子出生后进行移植子宫切除术，而 8 名受赠者 (40%) 则根据患者的意愿进行移植子宫切除术。子宫切除术的医学适应症包括急性肾损伤、先兆子痫、胎盘异常和妊娠期糖尿病。成功结果后进行子宫切除术的中位（范围）时间为移植后 15 (12-38) 个月。
讨论
美国子宫移植前5年的临床经验证明了帮助AUFI患者生育LB孩子的技术可行性和有效性。总的来说，美国进行子宫移植的中心取得了很高的技术成功率（76%）。尽管子宫移植后的 1 年移植物存活率 (76%) 低于当前其他实体器官移植 (SOT)（例如肾移植）后的移植物存活率 (92%)，但该领域的寿命有所不同（不到 10 年）与70年相比）。 在大多数外科手术创新中，预计会有一条学习曲线，随着经验的积累，成功率会提高，并发症发生率会降低。这种趋势在肝移植中也可见一斑，其 1 年生存率从 1986 年的 66%（首次移植后 23 年）上升到 2015 年的 92%。子宫移植的学习曲线已经很明显，大多数移植失败发生在早期以中心的经验来看。由于所有移植失败均发生在 2 周内，因此数据表明，如果此时移植的子宫尚可存活，则 LB 的可能性很高（随着受者继续进行 ET 尝试，预计 83% 的可能性会增加）。
确定子宫移植中合适的参考人群具有挑战性。IVF/FET 周期的结果数据可通过辅助生殖技术协会的临床结果报告系统 (SART-CORS) 获得；然而，这与器官移植数据无关。怀孕 SOT 接受者的结果数据通过自愿登记、病例报告和回顾性队列研究报告；然而，只有不到 5% 的怀孕是通过 IVF 实现的。因此，必须谨慎解释这些人群的子宫移植妊娠和新生儿结局之间的比较。
SART-CORS 报告称，35 岁以下女性的 FET LB 率为 41.3%。在我们的队列中观察到每个 FET 的 LB 率相似 (36%)。重要的是，获得 LB 的受者比例为 83%，这与 6 个周期 IVF 无子宫移植后 35 岁以下患者的估计累积 LB 率（65% 至 86%）相似，甚至更高。
子宫移植患者的妊娠并发症发生率似乎有所增加，包括 PTD（占所有妊娠的 63% vs 11%）。SOT 接受和使用 IVF 通常都会增加 PTD 风险（SOT 接受者中超过 50%）。在我们的队列中观察到的大多数 PTD 是医源性的。自发性 PTD 的病理生理学仍然知之甚少。SOT 和 IVF 人群可能共有某些导致 PTD 的因素（例如肾功能障碍和胎盘异常），从而使子宫移植受者面临更大的风险。SOT 后出现的产前并发症通常归因于潜在的医疗状况。由于子宫移植受者缺乏明显的合并症，子宫移植后产前并发症的发生率可能会揭示其他妊娠 SOT 受者发生并发症的机制。
在此报告之前，LD 和 DD 子宫移植之间的比较受到全球范围内进行的子宫移植数量有限以及 DD 移植比例较小的限制。虽然需要数百例子宫移植才能以统计置信度报告累积 LB 率的非劣效性，但据我们所知，这是第一份包含来自多个中心使用两种捐赠者类型的汇总和可靠结果数据的报告。值得注意的是，该队列中供体类型之间的移植物存活率或 LB 率没有差异。虽然 DD 子宫移植的平均 CIT 明显更长，但这似乎并不影响临床结果。在 LD 肾移植中，相对于 DD 移植的主要优点是长期移植物功能。假设 CIT 增加会对长期移植物存活产生负面影响。在子宫移植中，鉴于其短暂性，长期移植物功能不太重要。
LD 中可能出现的和观察到的并发症是一个值得关注的问题，并在其他地方详细讨论。38简而言之，23% 的 LD 出现 3 级 Clavien-Dindo 并发症，最常见的并发症是输尿管损伤 (14%)。DD 的主要缺点是缺乏合格的捐赠者并且无法安排手术时间。
局限性
从历史上看，子宫移植研究的局限性包括队列规模小和随访时间有限。尽管该报告也有类似的局限性，但它是此类规模队列中第一份关于手术、生殖和新生儿结局的综合报告，反映了美国前 5 年子宫移植的完整经验。未来的工作应解决胎儿发育和产后行为里程碑问题，迄今为止报告的数据有限；跟踪受助者、LD 和儿童的精神、身体和心理健康状况；以及可能的长期并发症，例如导致未来输血或器官移植的过敏。
需要强调的是，大多数移植都是作为临床研究试验的一部分进行的，具有严格的参与者标准和监管监督。一些患有 AUFI 的人不适合进行子宫移植，因为他们发生并发症的风险将超过获得 LB 的机会。尽管我们的结果不能一概而论，但这些数据表明子宫移植对于选定的 AUFI 患者实现妊娠和 LB 是有效的。
结论
这份关于美国子宫移植结果的综合报告表明，子宫移植对母亲和孩子来说是安全的；成功是可复制的，不限于单个中心；DD 和 LD 均取得成功；其成功率与最有效的不孕不育治疗方法相当。出于这些原因，子宫移植应被视为美国的临床现实，并作为对为人父母感兴趣的 AUFI 个体的一种选择。我们的数据可以为护理受 AUFI 影响的患者的医疗保健专业人员、寻求扩大患者治疗选择的机构以及有兴趣在 USUTC 内的认可中心进行子宫移植的患者提供指导。
The First 5 Years of Uterus Transplant in the US: A Report From the United States Uterus Transplant Consortium - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube