翻译及点评｜ 苏州大学附属第二医院消化科 唐文
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
扩增异体脂肪来源的间充质干细胞(Cx601)治疗复杂性肛瘘：III期临床随机双盲试验
Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial
Julián Panés, Damián García-Olmo, Gert Van Assche, Jean Frederic Colombel, Walter Reinisch, Daniel C Baumgart, Axel Dignass, Maria Nachury, Marc Ferrante, Lili Kazemi-Shirazi, Jean C Grimaud, Fernando de la Portilla, Eran Goldin, Marie Paule Richard, Anne Leselbaum, Silvio Danese, for the ADMIRE CD Study Group Collaborators
摘要
背景： 复杂性肛瘘对治疗是个挑战，Cx601提供了一种新的治疗方法，我们的目的是评估用Cx601治疗难治性复杂性肛瘘的安全性和有效性。
方法：用随机，双盲，平行，对照的方法，从2012-07到2015-07在欧洲的7个国家和以色列共49家医院入组了伴有难治性复杂性和做过外科引流术的肛瘘的大于18岁的成人CD病人。 予以局部病灶单次注射1*109的Cx601细胞或对照组注射24ml生理盐水，按照伴随的治疗进行分层。治疗由知情外科医生和不知情的消化科和放射科医生进行评估治疗方案，第一个终点是24周的缓解情况，有效性评估在意向性治疗（ITT）和有改善的ITT人群中进行，安全性评估在治疗安全的人群中进行。
结论：212个病人随机分组为Cx601组107人，对照组105人，在ITT组Cx601治疗愈合的患者为53/107，50%，对照组为36/105，36%（P=0.024），有改善的ITT组为Cx601组53/103，51%，对照组31/101，36%（P=0.021）。治疗相关的副反应为Cx601组18/103（17%），对照组30/103（29%），最常见的副反应是肛周脓肿，Cx601组为6：对照组为9，直肠痛为5/9，提示Cx601对传统治疗或生物治疗或两者联合治疗无应答的复杂性肛瘘是有效和安全的治疗方法。
Summary
BackgroundComplex perianal fi stulas in Crohn’s disease are challenging to treat. Allogeneic, expanded, adiposederived stem cells (Cx601) are a promising new therapeutic approach. We aimed to assess the safety and effi cacy of Cx601 for treatment-refractory complex perianal fi stulas in patients with Crohn’s disease.
MethodsWe did this randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled study at 49 hospitals in seven European countries and Israel from July 6, 2012, to July 27, 2015. Adult patients (≥18 years) with Crohn’s disease and treatment-refractory, draining complex perianal fi stulas were randomly assigned (1:1) using a pre-established randomisation list to a single intralesional injection of 120 million Cx601 cells or 24 mL saline solution (placebo), with stratification according to concomitant baseline treatment. Treatment was administered by an unmasked surgeon, with a masked gastroenterologist and radiologist assessing the therapeutic eff ect. The primary endpoint was combined remission at week 24 (ie, clinical assessment of closure of all treated external openings that were draining at baseline, and absence of collections >2 cm of the treated perianal fistulas confirmed by masked central MRI). Efficacy was assessed in the intention-to-treat (ITT) and modifi ed ITT populations; safety was assessed in the safety population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01541579.
Findings 212 patients were randomly assigned:107 to Cx601 and 105 to placebo. A signifi cantly greater proportion of patients treated with Cx601 versus placebo achieved combined remission in the ITT (53 of 107 [50%] vs 36 of 105 [34%]; difference 15·2%, 97·5% CI 0·2–30·3; p=0·024) and modifi ed ITT populations (53 of 103 [51%] vs 36 of 101 [36%]; 15·8%, 0·5–31·2; p=0·021). 18 (17%) of 103 patients in the Cx601 group versus 30 (29%) of 103 in the placebo group experienced treatment-related adverse events, the most common of which were anal abscess (six in the Cx601 group vs nine in the placebo group) and proctalgia (five vsnine).Interpretation Cx601 is an eff ective and safe treatment for complex perianal fi stulas in patients with Crohn’s disease who did not respond to conventional or biological treatments, or both.
点评
我们发现有复杂性肛瘘的CD病人对传统治疗或生物治疗可能无应答，是一个非常难治疗的人群，50%的病人用Cx601治疗或加上现有的药物治疗在24周可以获得缓解，相比对照组为34%，而且在我们的结论里发现在Cx601组的病人的瘘管比对照组还多。我们是以Cx601加上现行的标准治疗来对照仅用标准治疗的病人，病人按照伴随的治疗进行分层（生物制剂，免疫*制剂抑**或2者合用）但持续用这些药物对病人似乎都有益，病人的分层保证这2组病人得到的治疗相似。 我们的结果与第一阶段的结论相同，用不同数量的自体的脂肪来源的间充质干细胞按照瘘管的大小（3* 107-40* 107个细胞）进行注射，显示3/9的病人在注射后第8周外瘘口完全闭合，5/9的病人部分愈合，第二阶段用同样的细胞，结论显示第8周完全愈合为27/42病人。
研究的第一个终点是我们的缓解比肛瘘的其他临床试验要求更加严格，用应答或完全应答来评价，(例如， 分别用≥50% or 100%减少瘘管数量)，我们的研究是第一个大规模的，随机对照临床试验，用的是ECCO推荐的临床评价瘘管闭合和MRI评价肛周脓肿的方法，在第二阶段的局部注射1 * 107，3 * 107或 9 * 107自体骨髓间充质干细胞得到的有效性结论同样也应用到我们的研究中，在12周发现Cx601组12/15病人，对照组2/6病人对治疗由应答。 第二个有效性分析强调了Cx601的临床有效缓解和应答更快，比对照组快将近一半的时间，似乎比先前的研究（13-19%）的要高得多（43%）。在对照组瘘管的钳刮，外科引流，瘘管内口的闭合的应答和Cx601组一样。另外，伴随的治疗：免疫*制剂抑**，生物治疗或二者结合治疗似乎在2组都有效，相比对照组Cx601组更提高了PDAI的评分，在IBDQ和CDAI评分上2组没有差别，可能是因为在入组时患者就有较高的IBDQ和较低的CDAI评分，再说，这些评分仅仅是评价CD病人的病情而不是评价复杂性肛瘘的严重性。
安全性数据显示在研究人群中，Cx601可以很好的被耐受，这在第1/2a阶段的试验和其他的自体干细胞和异体干细胞的研究中已经有共识了。与治疗相关的副反应和治疗相关的严重副反应在对照组发生的要稍微频繁些，但反应都很轻，以至于认为是和疾病的本身病程和外科治疗相关。供者的抗体不影响Cx601的有效性或不产生治疗副反应，我们不认为也没有证据认为抗体的产生会引起任何免疫反应，或特殊副作用。治疗的安全性可能超过抗TNF治疗，抗TNF治疗有较严重的相关问题，如增加感染的风险，包括结核，与免疫原性相关的失应答， 这个研究的结论是相当鼓舞人心的，对于CD合并难治性复杂性肛瘘的治疗有重大意义，因为这些病人大多数需要重复手术，有损伤括约肌导致大便*禁失**的风险，12%-38%的肛瘘病人有重复治疗失败需要行直肠切除术，相反，单次注射Cx601只是个很小的侵入行为，可以在门诊由有经验的外科医生操作。
这项研究的局限性是排除了年轻的病人和有多于2个内瘘口和3个外瘘口的患者，同样还有那些其他种类的难治性瘘管（直肠阴道或腹部）和那些先前有过手术治疗和挂线治疗的病人，再者，无论与治疗相关分副反应是否和Cx601或者和制作过程相关都不明确，这个研究的观测点只在24周，还需随访病人2年，进一步的研究需要评估Cx601重复剂量的安全性和有效性，还有间充质干细胞的组织来源也不同，在这些研究中所用的干细胞并不 代表其他来源 的间充质干细胞。虽然Cx601的作用机制在人类研究 中还没有很明确，从临床前的调查已经显示扩增间充质干细胞是通过 诱导吲哚胺。2，3.双加氧酶发挥了免疫调节作用，导致色氨酸凋亡成犬尿氨酸，吲哚胺2，3双加氧酶的活性可以抑制T细胞功能并调控T细胞的增殖数量，另外可以减少炎症因子的产物（如：干扰素γ和肿瘤坏死因子α）增加抗炎症因子的产物（如白介素10），脂肪间充质干细胞抑制Th-17的分化和通过调节T细胞显型来达到抗炎的效果。
总之，Cx601治疗那些对于传统治疗和生物治疗无应答的CD复杂性肛瘘是有效和安全的。
作者简介
唐文，苏州大学附属第二医院消化科主任医师，硕士生导师，内镜中心主任，消化科科副主任，法国巴黎第十二大学Henri-Mondor 医院和法国里尔Claude Huriez医院访问学者，现任中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组成员，江苏省医学会消化内镜委员会委员，早癌学组成员，江苏省医学会消化病学委员会炎症性肠病学组成员，苏州市医学会消化内镜委员会副主任委员，苏州市医学会消化病专业委员会常务委员，中国医师协会肛肠医师分会炎症性肠病专业委员会委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟委员。
往期精彩回顾：
欢迎投稿到小编邮箱：liushiyi@yxj.org.cn 来稿邮件主题为：【投稿】医院+科室+姓名