恶性胸腔积液治疗
恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是指由肺癌或其他部位恶性肿瘤累及胸膜或胸膜原发性肿瘤所致的胸腔积液，是晚期恶性肿瘤的常见并发症。胸膜腔正常情况下有微量滑液，其产生和吸收经常处于动态平衡，任何病理原因加速其产生（或）减少其吸收，就出现胸腔积液。肿瘤阻塞了壁层胸膜血管，淋巴管或转移至纵隔淋巴结，使胸腔积液的回流吸收受阻，以及肿瘤直接侵犯和伴随的炎症，使毛细血管的通透性增加，是MPE产生的主要机制。临床上恶性肿瘤患者一旦出现MPE，即意味着病变已局部转移或全身播散，病变已到晚期，失去了手术治疗机会。又因为积液量往往较多，且发展迅速，使肺扩展受到了机械性限制，影响心肺功能，易并发肺不张和反复感染，常常造成患者严重的呼吸困难和循环障碍，极大影响了患者的生存质量，如不及时治疗，即可危机生命。因此，积极治疗MPE是延长肿瘤患者生存期和提高生存质量的有效措施之一。一般认为MPE约占整个胸腔积液的25%，据估计其中75%的MPE为肺癌和乳腺癌所致，其余25%则由其他肿瘤性疾病所致。现就MPE近年来在治疗方面的某些进展综述如下。1 腔内化疗胸腔内化疗是目前临床上治疗恶性胸水最常见的方法，通过胸腔内化疗可直接杀灭癌细胞，达到消除胸水的目的。适用于胸水中癌细胞检查呈阳性的病历，不适于因肿瘤原发病灶或转移灶压迫血管和淋巴管而引起的胸水。通过胸腔内化疗可以刺激胸膜造成化学性胸膜炎致胸膜粘连，起到胸膜固定术的作用，还可通过化疗药物直接杀灭癌细胞，达到消除胸水的目的。常用化疗药物有以下几种：1.1 顺铂（cisplatin，DDP）由于DDP可直接杀灭肿瘤细胞，并可刺激胸膜产生化学性胸膜炎，减少胸水渗出，所以DDP胸腔内灌注是目前MPE首选且有效的方法之一，其有效率在60%以上，常用剂量为40mg-60mg加生理盐水50ml胸腔内灌注，胸腔灌注10mg地塞米松（肺癌，乳腺癌等配合吉西他滨静脉化疗）。DDP胸腔内给药治疗MPE，有部分患者出现轻微骨髓抑制，肾毒性，胸痛及胃肠道反应，予对症治疗后皆可缓解。国内文献报道，DDP联合其他化疗药物如足叶乙甙或丝裂霉素可明显提高MPE的疗效。1.2 卡铂（Carboplatin ，CBP）CBP是第二代铂络合物，其抗癌活性与DDP类似，但毒副反应较少，CBP可引起靶细胞DNA的链间及链内交联，阻止其螺旋解链，从而破坏DNA，抑制肿瘤细胞的生长，可直接*伤杀**癌细胞，而且可以溶栓再通小血管和淋巴管，促进积液吸收。其腔内注射治疗MPE的有效率在50%-80%。常用剂量为300mg-500mg溶入5%葡萄糖注射液50ml腔内注射。1.3 DDP，硫代硫酸钠（sodium hgposulfite STS）双途径化疗此法主要用于肺腺癌、肺鳞癌合并MPE者，对于其他方法治疗效果不理想的MPE患者，有时能够奏效。此法的目的在于提高药物在胸腔中的浓度，减少DDP的全身毒性。总有效率90%。剂量为：胸腔灌注DDP 40mg （d1,d4,d7），静脉滴注STS（第1天16g-32g，第2-3天 8g-16g）解救，即双途径化疗。1.4 博莱霉素（bleomycin，BLM）BLM是一种抗癌抗生素，其控制MPE的作用主要和其具有类似硬化剂的作用有关，用BLM30mg-60mg溶于生理盐水50ml胸腔内注射，总有效率为81.97%。1.5 长春新碱（Vincristine，VCR）用VCR治疗MPE也取得了一定的疗效，抽尽胸水后胸腔内注入VCR1mg及生理盐水40ml，并同时注入利多卡因100mg；地塞米松5mg，总有效率为81%。1.6 丝裂霉素（mitomycin C，MMC）用MMC胸腔灌注治疗MPE，除具有抗肿瘤作用外，还具有明显的胸膜固定作用，有效率可达到70%以上。生理盐水50ml加MMC15mg胸腔内灌注，其最大副作用是疼痛，同时注入利多卡因，地塞米松可以缓解疼痛。用化疗药物胸腔灌注治疗MPE疗效确切，但化疗本身的毒副作用对晚期肿瘤患者会造成一定的损害，而且大多数药物刺激性较强，胸腔内灌注后可引起剧烈的疼痛，所以这类药物适于预计生存期较长，耐受性较好的患者。
1.7 洛铂（Lobaplatin for Injection）
铂属于烷化剂类的抗肿瘤药物，常常应用于肺癌，乳腺癌，胃肠道肿瘤等的化疗，多数是采用联合化疗的。一般静脉注射，剂量为每体表面积为30~35mg，1次应用，间歇三周为1个疗程（一次总量建议不要超过50mg）。洛铂常见的不良反应为血液毒性，例如血小板减少，白细胞减少等，特别是血小板减少的较多。另外，还有胃肠道毒性，发生恶心呕吐等，肾毒性比顺铂要轻。
洛铂40mg,qwk1~3次
2 重组人血管内皮抑制素注射液（恩度)
恩度 (Recombinant Human Endostatin Injection）是新型的重组人血管内皮抑制素注射液，系天然蛋白的改构。它能够下调VEGF及受体的表达，发挥抗血管生成以及抗淋巴管生成作用，同时能够下调基质金属蛋白酶MMP2/9的表达。重塑肿瘤的脉管结构使之趋于正常，降低血管通透性，减少渗漏和浆膜腔积液的产生。
恩度的具体用法用量和使用时机：
- 用药时机-充分积液引流后：用药的时机要选择在充分引流积液之后，尽量放干净积液再给药，这样可以充分保证恩度的药物浓度。2. 用药足量：每次引流完积液后给予3-4支恩度（一般每次：胸腔45mg,腹腔60Mg）灌注化疗；每次用药的时间间隔为3天（注射后3天内不引流积液），可以按照d1,d4,d7模式给药。3. 联合用药：恩度单独用于恶性浆膜腔积液有较好效果，尤其是血性积液效果更好。而恩度与顺铂就有协同作用，可以进一步提高疗效。国内专家主持的Ⅲ期临床研究，对比恩度单药、顺铂单药、恩度联合顺铂（每次顺铂40~60mg,一疗程中总量120~160mg），用于胸水的客观缓解率，发现三组有效率分别为61.53%、44.89%、73.68%。4.灌注化疗后变换体位：灌注化疗后每15分钟变化一次体位，以利用药物和浆膜腔广泛接触。
3 生物免疫疗法由于生物免疫制剂对机体刺激小，无骨髓抑制和消化道反应等，近年来广泛应用于MPE的治疗。常用药物有以下几种：3.1 白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）胸腔内单独灌注IL-2或IL-2配合其他化疗药物胸腔内灌注治疗MPE，是近年来采用的一种新的治疗方法，常用剂量在100万单位-200万单位不等，使用时用生理盐水50ml溶入，缓慢注入胸腔，每周1次-2次，2周-4周为一个疗程。其有效率为70%-90%，IL-2主要不良反应为发热，对血象及肝肾功能无明显影响。3.2 干扰素（interferon，INF）采用INF胸腔内灌注治疗MPE也是近年来采用的有效方法之一，配合全身化疗的基础上，胸腔注射IFN-a2b，600万u/次，每周2次，共2周，有效率为64.29%。3.3 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）和淋巴因子激活的*伤杀**细胞lymphokine activated killer，LAK）目前研究证实，从MPE中分离自体TIL和LAK体外扩增3周-4周，重新输入胸腔，对MPE的治疗总有效率为50%-80%。经TIL治疗后，多数患者精神好转，食欲增加，睡眠改善，体力增强，外周血白细胞增加，T细胞亚群中CD4升高，CD8下降，CD4/CD8比值升高，胸液中癌胚抗原水平不同程度下降，腺苷脱氨酸活性升高，部分患者胸水癌细胞消失。3.4 短小棒状杆菌（Corynebacteriuum parvm，CP）CP是厌氧的革兰氏阳性杆菌，其表面的类脂质有显著的免疫刺激作用促使恶性胸腔积液中的淋巴细胞DNA合成，释放单核细胞活化因子，激活吞噬细胞，增强其对肿瘤细胞的*伤杀**作用。胸腔内注入CP，通过刺激胸膜组织中大量的巨噬细胞，产生化学性反应而使胸腔快速粘连，即引起化学性胸膜炎，使胸膜纤维化，粘连，最大限度地减少和阻止胸液的渗出，其治疗胸水的有效率达84%-90%，CP的常用剂量为7mg-14mg加入生理盐水40ml-60ml中，于胸水引流后注入胸腔。3.5 假单胞菌菌苗（pseudomonas bacterial vaccing，PVI）PVI是由一株新假单胞菌制成的死菌苗，富含脂多糖类物质，具有广泛的生物活性，对免疫系统有促进作用。它能增强巨噬细胞活性，对转移癌有明显的抑制作用，还可诱导机体产生INF及肿瘤坏死因子等，PVI 2ml-6ml悬浮在10ml-20ml生理盐水中，抽尽胸水后注入胸腔，结果总有效率为82.7%，胸液恶性细胞转阴率为86.1%。3.6 胞必佳（nocardia rubra cell wall skeleton，N-CWS）N-CWS是红色诺卡氏菌细胞壁骨架的冻干剂型，它能抑制癌细胞，增强巨噬细胞、淋巴细胞和自然*伤杀**（natural killer，NK）细胞的活性，还能诱导机体产生INF、LAK细胞和肿瘤坏死因子，并参与抗癌作用。抽尽胸水后，用N-CWS600ug/次，加生理盐水稀释后注入，每周1次，使用1次-3次后，总有效率（CR+PR）为88.9%。3.7 高聚金葡素高聚金葡素为新型的抗肿瘤生物反应调节剂，是从低毒高聚集价的金葡菌代谢产物中提取的一种活性物质。大量动物实验及临床研究证实，该药具有广泛的药理活性，能增强NK细胞、T细胞及LAK细胞活性，增强淋巴细胞转化率，从而提高机体的免疫功能，直接杀灭胸水中及转移到胸膜的恶性肿瘤细胞，从不损伤正常细胞，并能修复损伤的细胞，排液后注入高聚金葡素2万u（40ml）进行治疗，总有效率84.4%。副反应为高热，疼痛，经对症处理后缓解。也有研究显示，高聚金葡素加用化学药物CBP、DDP等可以明显提高疗效。生物免疫制剂最大的副作用是发热，也有少数患者出现过敏反应和胸痛，经对症处理后可缓解。4 胸膜固定术胸膜固定术也称胸膜闭锁术，即向胸膜内注入硬化剂引起化学性胸膜炎，从而使胸膜粘连固定，使胸腔积液增长缓慢或不再增长，此法适用于那些对全身或局部抗肿瘤药物治疗无效及一般状态良好，预计寿命超过1-2个月，能够获得满意的肺膨胀患者。目前常用的胸膜硬化剂有以下几种。4.1 滑石粉采用滑石粉胸膜内用药治疗MPE已有60余年历史，至今仍在使用。据统计，治疗有效率达90%以上，是较理想的粘着剂。应用时经内窥镜向患者胸膜腔内均匀喷撒滑石粉，能获得完全、持久的胸膜固定。4.2 四环素及其衍生物四环素是较常见的硬化剂，具有价格低，度性小，耐受好，不影响抗癌药物的作用，又兼有抗菌作用等特点。四环素可以刺激间皮细胞释放对纤维母细胞活性的生长因子样物质，可致胸膜粘连，其治疗MPE的有效率在70%以上，治疗MPE的效果和用药剂量呈正相关。近几年，用四环素衍生物强力霉素或米诺四环素取代四环素治疗MPE，疗效优于四环素。4.3 红霉素红霉素胸腔内注射可使胸膜产生局部化学性炎症，从而导致胸膜粘连，以达到治疗MPE的目的。动物实验证实，胸腔注射红霉素后，MPE中的白细胞计数增加，胸膜表面出现炎症和成纤维细胞增生。1克红霉素溶入5%葡萄糖注射液30ml中，注入胸膜腔内，进行胸膜腔粘连治疗，总有效率为84.6%。 胸腔内注入硬化剂最大的副作用是疼痛，一般和利多卡因同时使用，可以减轻疼痛。
5.榄香烯
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5.1癌性胸水用法
1.预处理：拟注射时间开始前2小时，口服美施康定（10mg）或奥施康定（5mg)或美菲康（30mg）
2.抽胸水（抽尽胸水）
3.胸腔给药：第一袋：100mlNS+1支利多卡因（2%利多卡因5ml暨100mg）
第二袋：5-10分钟后4支榄香烯缓慢注射胸腔给药（患者变换体位）
4.胸腔管暂时不拔，直接封管后观察，如果2-3天后症状比较好，直接拔管，如胸水增多，重复操作。
5.2癌性腹水用法：
1.预处理：1）拟注射时间开始前2小时，口服美施康定（10mg）或奥施康定（5mg）
2)注射前半小时吲哚美辛栓1/3-1/2粒，直肠给药。
2.抽腹水
3.腹腔给药：
第一袋：100ml生理盐水+利多卡因一支+地塞米松5ml腹腔注射
第二袋：生理盐水500ml+6支榄香烯
第三袋：生理盐水250ml左右冲管
腹腔管不拔，直接封管后，隔一周后再次引流，再次注射，给药每周一次，2周后不再给药。
榄香烯基本信息及注意事项：
[规格]20ml:100mg
综上所述，近年来治疗MPE的方法有很多，都取得了一定的效果，但几乎所有的治疗药物都有不同程度的副反应，如化疗药物的毒副作用、生物免疫制剂引起的发热，硬化剂引起的剧烈疼痛等，都对晚期肿瘤患者造成一定的伤害。因此，对治疗MPE的药物，应寻找那些无毒副作用，无创伤性，不给患者造成痛苦的药物，这是今后努力的方向。