卵巢透明细胞癌（CCCO）在临床、组织病理学或遗传特征方面是上皮性卵巢癌的一个独特实体。CCCO的发病率因种族而异，但原因尚不清楚。 CCCO 的总体预后良好，因为大多数 CCCO 发现于 I 期。然而，晚期疾病与预后非常差和对标准治疗产生抵抗相关。 对于复发性疾病也是如此。 被诊断患有透明细胞癌的女性通常比患有透明细胞癌的女性更年轻，并且诊断的阶段也更早。子宫内膜异位症被认为是卵巢透明细胞癌发生主要危险因素，它可以被认为是这种肿瘤的前体，因为它在超过50%的患者患有透明细胞癌。在卵巢透明细胞癌中已发现不同的分子途径和改变，包括富含 AT 的相互作用结构域 1A [ ARID1A ] 和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸最常见的突变3-激酶 [ PIK3 ] 催化亚基 α [ PIK3CA ] （潜在治疗的靶点） 。
早期患者预后良好，晚期或复发患者肿瘤学结果不佳。尽管由于内在的 化疗耐药性 而导致反应率较低，但晚期疾病的治疗策略类似于高级别浆液性癌的治疗，其中包括积极的细胞减灭术和铂类化疗。辅助化疗在 I 期患者中的作用疾病是否接受完整的手术分期仍存在争议。替代疗法，包括针对不同途径的生物制剂是最有希望的应设计治疗策略和精心设计的合作性国际试验，以改善患有这种侵袭性疾病的患者的肿瘤学结果和生活质量。
介绍
上皮性卵巢癌可分为五种主要的组织学亚型，具有不同的组织病理学特征和分子发病机制：高级浆液性、子宫内膜样、透明细胞癌[CCC]、粘液癌和低级别浆液性癌。卵巢CCC 约占所有卵巢癌的 10%，发病率范围为 5% 至 25%，具体取决于地理、种族和/或种族因素。亚洲女性中卵巢 CCC 的发病率最高与浆液性卵巢癌患者相比，CCC 患者更年轻，且更常处于诊断早期阶段。中年的诊断时年龄范围为 50.2 至 55.7 岁， FIGO 分期为 I45.0–78.0%，II 为 9.6–15.1%，III 为 8.9%–35.2%，IV 为 1.9%–11.5%例 ，宫内膜异位症是发生 CCC 的危险因素。
CCCO表现出相当独特的临床特征。不同种族人群的发病率存在显着差异。美国最近的报告显示，CCCO 的发病率在白人中为 4.8%，在黑人中为 3.1%， 在亚洲人中为 11.1%。 在亚洲，日本CCCO的发病率一直在上升，目前已超过25%（这也是目前很多卵巢透明细胞癌的重要研究出自日本原因）。 在台湾和新加坡也观察到了类似的 CCCO 发病率，但韩国的发病率与西方国家相似 [D. Tan（新加坡国立大学）和 S. Lai（台湾长庚纪念医院）：个人交流]。因此，总体而言， CCCO在西方国家相当罕见，但在亚洲却并不罕见。 世界各地发病率差异的原因尚不清楚。有报道称 CCCO 与 子宫内膜异位症之间存在关联。非典型子宫内膜异位症和卵巢非典型腺纤维瘤均被认为是癌前病变。 卵巢子宫内膜异位症患者的 CCCO 风险显着升高（相对风险 = 12.4）。当患者年龄较大时，尤其是50岁以上确诊时，风险显着增加， 提示子宫内膜异位症恶变发生在临近绝经期。
CCCO 更有可能在早期（第一阶段）被发现。日本妇科肿瘤学组 (JGOG)/妇科癌症跨组 (GCIG) 进行的比较两种化疗的大型随机试验（667 名 IA-IV 期 CCCO 患者）中， 66.4% 的患者患有 I 期疾病。 晚期 CCCO 与极差的预后和对标准化疗的耐药性相关。首先在回顾性分析中报道， III期CCCO患者的总生存期（OS）显着差于III期浆液性腺癌患者的生存期。 温特等人。报告了对 1895 名国际妇产科联合会 III 期上皮性卵巢癌患者的人口统计、病理、治疗和结果数据的回顾性审查，这些患者接受了初次手术，随后接受了六个周期的静脉铂加紫杉醇治疗。 年龄、体力状态、肿瘤组织学和残余肿瘤体积 被发现是预后的独立预测因素，与浆液性组织学相比，粘液性和透明细胞组织学在无进展生存期 (PFS) 和 OS 方面显示出更差的结果
组织学和分子特征已知 CCCO 具有含有丰富透明细胞质的糖原细胞和鞋钉细胞。有管状、乳头状、实性和混合型。 CCCO 的典型细胞角蛋白谱包括 CK7 阳性和 CK20 阴性。CCCO 通常雌激素/孕激素受体和 Wilms 肿瘤抑制因子 1 (WT1) 呈阴性。Kaneuchi 等人报道的一项研究发现，与浆液性腺癌组织（分别为 24% 和 20%）相比，WT1 基因和 WT1 反义启动子在透明细胞组织中甲基化的频率明显更高（分别为 88.2% 和 88.2%）。最近， 研究表明肝细胞核因子-1β（HNF-1β）是CCCO的良好标志物 ，并且HNF-1β在透明细胞癌中具有抗凋亡作用。
分子生物学和遗传学研究表明，CCCO 通常对 p53、BRCA1和BRCA2突变呈阴性，但对ARID1A和PIK3CA突变呈阳性，尽管 p53 和 PTEN 突变通常在卵巢癌中常见。CCCO 显示高频率 (40%) PIK3CA 突变，导致 PI3K-AKT-mTOR 通路活性更高。
最近的微阵列实验表明，CCCO 具有与浆液性上皮性卵巢癌不同的基因组表达模式，表明透明细胞亚型的生物学表型是独特的。就CCCO与子宫内膜异位症的关系而言，有人认为K-ras突变可能是子宫内膜异位症恶变的触发因素之一。
流行病学
在一般人群中， 估计有 1.3% 的女性一生中会患上卵巢癌。 透明细胞癌的发病率存在显着的地理和种族差异，其中韩国 (10.3%)、台湾 (18.6%) 和日本 (15%–25%) 高于北美和欧洲（1%–12%）。尽管已经描述了不同人群中发生的肿瘤之间的分子差异，但造成这些发病率差异的原因尚不清楚。根据监测、流行病学和最终结果（SEER）数据，在居住在美国的女性中，白人、黑人和亚洲人患上皮性卵巢癌的透明细胞癌比例分别为 4.8%、3.1% 和 11.1%。 透明细胞癌患者的中位年龄显着低于卵巢浆液性癌患者（55 岁 vs 64 岁） 。透明细胞癌通常与子宫内膜异位症相关， 子宫内膜异位症的存在与良好的预后相关。 尽管恶性转化的分子机制尚未完全阐明，但子宫内膜异位症，特别是卵巢子宫内膜异位症， 被广泛认为是子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌的直接前兆。 数据显示，经组织学证实患有子宫内膜异位症的女性， 透明细胞癌的年龄调整发病率比显着升高 ，为 2.29（95% CI 1.24 至 4.20），并且最终病理报告中对子宫内膜异位症的鉴定也支持了这一点， 51% 的透明细胞癌病例中。 据报道， 透明细胞癌患者的血栓栓塞并发症（例如深静脉血栓和肺栓塞）的发生率比其他卵巢癌类型的患者更高（高达 40%） （透明细胞癌患者具有偏高的血小板计数） ，并且被认为是独立的不良预后因素。 超过一半患有 OCCC 的女性患有 I 期疾病，并且5 年生存率约为 90% 。然而，晚期 OCCC 的中位生存时间明显低于高级别浆液性癌。
透明细胞癌往往比浆液性癌更早被诊断出来，分别有 57%–81% 和 19%–22% 处于 I 期或 II 期。 早期，尤其是IA期和IC1期（单独破裂），透明细胞癌患者预后良好；IA期和IC1期透明细胞癌患者的5年无病生存率分别为84%~100%和86%~89%。 IB 期透明细胞癌并不常见，有关 IB 期透明细胞癌预后的数据有限。Chan 等报道 IB 期透明细胞癌患者的 5 年疾病特异性生存率为 56.3%，显着低于其他组织学类型。纵向分析报告晚期（国际妇科和肿瘤*联学**合会 (FIGO) III/IV）透明细胞癌病例的中位疾病特异性生存期仅为 10.2 个月，而整个透明细胞癌群体的中位疾病特异性生存期超过 4 年。 早期透明细胞癌患者的预后与浆液性癌患者相似或更好。在对参加 12 项前瞻性随机妇科肿瘤组 (GOG) 研究的患者进行的回顾中，透明细胞癌的无进展生存期显着优于浆液性癌，并且 I 期和II 级患者（无进展生存风险比 (HR) 0.69，95% CI 0.50 至 0.96；总生存 HR 0.76，95% CI 0.53 至 1.09）29。在荟萃分析中，I期和II期患者的透明细胞癌和浆液性癌的总生存HR没有显着差异（HR 0.87，95% CI 0.75至1.02）。然而，在晚期， 透明细胞癌患者的预后明显差于浆液性癌患者。 在对 12 项前瞻性随机 GOG 试验数据进行的同一审查中，与晚期浆液性癌相比，晚期透明细胞癌的无进展生存期和总生存期更差（总生存期 HR 1.66，95% CI 1.43 1.91）。此外，在荟萃分析中，晚期透明细胞癌的死亡 HR 高于浆液性癌（HR 1.71，95% CI 1.57 至 1.86）。 一项基于 SEER 数据的研究证实了晚期透明细胞癌患者预后较差。
透明细胞癌的复发往往发生在多个部位，Hogan等报道61名复发性透明细胞癌患者中有38名（62%）出现多部位复发，涉及盆腔、盆腔外、胸腔内、淋巴结和脑/脑膜部位。 复发性透明细胞癌患者的预后比复发性浆液性癌患者的预后较差。 当复发为单一部位或仅限于淋巴结时，通过手术可延长生存期并延长无病期；然而，这是基于回顾性数据。这与所有组织型卵巢癌孤立性淋巴结复发患者的较好结果一致。一项回顾性研究比较了 113 名复发性透明细胞癌患者和 365 名复发性浆液性癌（未指定类型）患者，以估计长期临床结果。 复发性透明细胞癌的 5 年复发后生存率显着低于复发性浆液性癌（13.2% 和 18.2%，p<0.0001）。 多变量分析显示，复发性透明细胞癌和复发性浆液性癌患者的总生存率存在显着差异（HR 2.30，95% CI 1.72至3.07，p<0.0001）。 在已故的透明细胞癌患者中，分别有 67.8% 和 93.1% 在复发后 12 个月和 24 个月内死亡。 相比之下，在已故的浆液性癌患者中，分别有 40.7% 和 73.0% 在复发后 12 个月和 24 个月内死亡。
组织病理学诊断
透明细胞癌的诊断标准得到了完善，使得这种肿瘤类型的诊断更加可靠和可重复。典型病例具有特征性的形态学特征， 包括乳头状、管状囊性和实性形态的组合，并伴有透明细胞和嗜酸性细胞以及间质玻璃样变。 背景子宫内膜异位症或透明细胞腺纤维瘤的存在也有助于支持诊断。人们认识到其他类型的卵巢癌，包括高级别浆液性癌和子宫内膜样癌，可能含有透明细胞改变的区域，这提高了透明细胞癌诊断的特异性，现在可以结合形态学和免疫组织化学特征进行诊断。特别是，透明细胞癌通常对 napsin A 和肝细胞核因子 1-β (HNF1β) 呈阳性，对肾母细胞瘤 1 (WT1) 和雌激素受体 (ER) 呈阴性；高级别浆液性癌显示相反的免疫特征，子宫内膜样癌的napsin A和WT1呈阴性，而ER呈阳性。
已对透明细胞癌进行了多项测序分析。这些结果和先前报道的基因改变总结于表2中。透明细胞癌中最常见的基因改变位于富含 AT 的相互作用结构域 1A ( ARID1A ) 和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α ( PIK3CA ) 基因中（均发生在约 50% 的病例）。ARID1A 是一种肿瘤抑制因子，似乎在近 50% 的 CCC 病例中发生突变。 BRG 相关因子 250A (BAF250A) 是一种 ARID1A 基因产物，是 SWI/SNF (SWItch/蔗糖不可发酵) 染色质重塑复合物的组成部分，并与多种细胞因子和缺氧相关转录因子相互作用，例如 HIF1 和 STAT3 。细胞因子和缺氧信号传导以及通过 SWI/SNF 复合物的转录控制似乎是 CCC 发病机制中的关键分子事件。调节启动子对转录基因激活或抑制的可及性的复合物。因此 ARID1A 缺失可能会通过转录失调影响基因表达。ARID1A 突变和 BAF250 蛋白丢失以及 PIK3CA 突变是透明细胞癌发生的早期遗传事件。
郭等人观察到18个具有突变型PIK3CA的肿瘤样本中100%和40个具有野生型PIK3CA的肿瘤样本中85%存在强烈且弥漫的磷酸化AKT免疫反应性。卵巢 CCC 可能同时存在 ARID1A 和 PIK3CA 突变，它们通过持续产生白细胞介素[IL]-6 共同参与透明细胞癌变。 ARID1A 本身下调 IL-6 的表达，而 PIK3CA 突变在没有 ARID1A 负调节的情况下增强其表达。
治疗策略
迄今为止，CCCO的治疗策略与其他组织学类型的上皮性卵巢癌基本相同。 对于早期CCCO，应进行全面的手术分期，包括双侧输卵管卵巢切除术、全子宫切除术、盆腔和主动脉周围淋巴结切除术、大网膜切除术和腹膜活检。 由于CCCO被认为是高危人群，因此即使分期为IA，也建议进行辅助化疗。 然而，根据目前对该疾病化疗耐药性的了解，该方法的有效性似乎值得怀疑。另一方面，辅助放疗对于IC/II期CCCO的作用。在加拿报告称一部分此类患者可能会从这种方法中受益之后，可能有兴趣进行进一步研究。对于晚期疾病，应尝试最大程度地减瘤，以实现所有可见肿瘤的完全切除。Takano 等人的一项大型回顾性研究进一步说明了这一点的重要性。结果表明，完整的手术且无残留肉眼可见疾病是唯一的独立预后因素。
临床方面
诊断
透明细胞癌的形态学特征通常具有典型性和诊断性；添加 WT1、p53、napsin A 和 HNF1β 免疫组织化学有助于排除（特别是具有透明细胞的高级别浆液性癌），从而确保诊断特异性。重要的是，在临床实践以及分子和临床研究中对透明细胞癌进行稳健的定义，以确保患者得到适当的管理，并准确确定治疗反应和结果。
患有卵巢 CCC 的女性比患有浆液性 EOC 的女性更年轻（平均年龄分别为 55 岁和 64 岁）。卵巢 CCC 也更常见与血栓栓塞性疾病相关，一些作者报告，多达 40% 的卵巢 CCC 患者发生血栓栓塞事件，这一比例是患有 EOC 的非 CCC 对照对照的两倍。在一些回顾性研究中，OCCC 初次治疗期间诊断出的 VTE 被报告为独立的预后因素。伴脑梗塞的 Trousseau 综合征在 OCCC 中的发生率高于其他组织学类型的 EOC。
卵巢 CCC 患者通常表现为盆腔或腹部大量的腹水。这可以通过临床和妇科检查或影像学检查来检测。 卵巢CCC通常很大，可达30厘米直径平均13～15cm，多为单侧。 超过90%的病例。与高级浆液性组织学相比，I 期疾病的患病率较高，可能与子宫内膜异位症频繁相关且增殖率较低有关。 这些肿块也可能在常规超声检查中偶然发现，特别是在绝经前女性中。 副肿瘤综合征也可能是卵巢 CCC 患者症状的一部分。血栓栓塞事件，例如肺血栓栓塞或脑梗塞，或高钙血症据描述，这可能导致 QT 缩短和心律失常。超声波、计算机断层扫描 [CT] 和磁共振成像 [MRI] 是检测最灵敏的成像技术并描述卵巢肿瘤的特征。国际卵巢肿瘤分析[IOTA]小组定义卵巢的超声特征CCC 。 其中包括所有肿瘤中的固体成分，其中 34.9%单房实心，41.4% 多房实心，23.7% 实心。 38.2% 的病例中检测到乳头状突起，其中大多数有超过三个乳头状突起并且被血管化。 原检查者将病变分类为良性、交界性或恶性分别占病例的 4.6%、18.4% 和 77.0%。回顾性评估术前 MRI 扫描52 例 CCC 患者和 46 例子宫内膜样癌患者卵巢。这两种肿瘤通常表现为 大的单房或多房性囊性肿块，伴有数个突入囊性空间的附壁结节。 子宫内膜样癌附壁结节明显更大的宽度和更小的高宽比 [HWR]与CCC相比。多焦点、同心或广泛结节结构在63.0% 的子宫内膜样癌中检测到，30.7% 的 CCC 中存在连续的附壁结节模式。前者占 63.0%，后者占 38.1%。大部分液体和壁结节的生长模式具有独立的特征区分 CCC 和子宫内膜样癌。对 56 名诊断为卵巢 CCC 的患者进行了术前 CT 和 MRI 特征评估。 早期肿瘤多为单侧，CT衰减高，T1频率高性成分的高信号;晚期疾病是更常见的是双侧，并且 CT 衰减较低囊性成分，实性成分的 T2 高信号MRI，腹水频率高。 超声波、MRI 和 CT 扫描特征可能有助于区分并定义卵巢肿瘤。这是非常有价值的，特别是在有子宫内膜异位症病史并被诊断为子宫内膜异位症的患者或随后检查卵巢肿块。
奥尔森等人记录了与 卵巢 CCC 相关的体重指数 (BMI) 增加 。卵巢 CCC 患者通常表现为盆腔肿块。肿块的大小范围为 3 至 20 厘米，大多数肿瘤在术前通过临床检查或影像学检测到。在 EOC 的体外模型中，与迅速侵入间皮的浆液性肿瘤相比，来自透明细胞肿瘤的细胞在 18 小时内仍附着在间皮细胞上，而没有侵入 。这种行为可能部分解释了 CCC 肿瘤在形成盆腔肿块之前必须保持局部的倾向。卵巢 CCC 肿瘤往往出现在早期阶段。在大型机构系列中，比较早期 (I/II) 与晚期 (III/IV) 期 EOC，47–81% 的 CCC 肿瘤在早期被诊断出来 。例如，在 Rauh-Hain 等人的研究中，包括 121 名卵巢 CCC 患者，也是文献中规模最大的研究之一，据报道，在初次诊断时，48.4% 的患者处于 I 期和 II 期 。在化疗试验中，卵巢 CCC 仅占晚期 EOC 患者的 1-5%，这主要是因为其总体发病率较低，并且在初次诊断时倾向于处于低期疾病 。
卵巢CCC与子宫内膜异位症相关，子宫内膜异位症相关卵巢癌往往发生在年轻女性中，比高级别浆液性EOC早5-6年。在 Rauh-Hain 等人的研究中， 45% 的卵巢 CCC 患者发现子宫内膜异位症。一些作者提出， 非典型子宫内膜异位症可能是一种前兆病变 。在日本的一项大规模人群研究中，子宫内膜异位症导致患卵巢癌的风险增加九倍。在几乎一半的卵巢 CCC 中 ARID1A 突变的突破性发现重新激发了人们对阐明这些肿瘤的分子途径的兴趣，这些途径可能解释其独特的生物学特性。
外科手术
肿瘤分期是结果的重要决定因素，对于临床治疗至关重要。 淋巴结切除术对于确定准确的分期是必要的，因为据报道 pT1（肿瘤仅限于卵巢（一侧或双侧））或 pT2（肿瘤累及一侧或双侧卵巢并伴有骨盆扩展）的 淋巴结转移率为 4.5%–14.4% 在透明细胞癌中。在意大利多中心卵巢癌试验 (MITO-9) 回顾性研究中， 手术时接受淋巴结切除术的患者的无病生存期更长，无论是早期阶段 (p=0.026) 还是晚期阶段 (p=0.026) =0.004) 疾病。 在多变量分析中，淋巴结切除术与较长的总生存期独立相关（HR 0.15，95% CI 0.04 至 0.54），其他研究未能证明淋巴结切除术对早期透明细胞癌的治疗益处，需要进一步研究以确定淋巴结切除术在这种情况下的影响。
明显早期卵巢的标准手术治疗由双侧输卵管卵巢切除术组成子宫切除术、腹膜冲洗、腹膜活检、结肠下大网膜切除术和双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术，通常通过剖腹手术（尽管没有证据表明微创方法的有害影响）。骨盆主动脉淋巴结切除术是手术分期的一部分，基于主要来源于高级别浆液癌的手术指南，其淋巴结受累率为 15%早期阶段。美国进行的一项多中心研究145 例接受淋巴结切除术的明显 I 期卵巢 CCC 患者报告 7 例（4.8%）出现淋巴结转移，其中 6 例（4.1%）被隔离。淋巴结受累发现于腹膜细胞学阳性病例的比例为 10.3%，而这一比例为 2.8%细胞学阴性的患者中 (p = 0.11)，以及 11.8% 的患者卵巢表面受累的病例相对于无卵巢表面受累的病例为 2.8%（p = 0.06）。细胞学阳性且卵巢表面受累的患者的淋巴结阳性率为 37.5%。考虑到卵巢淋巴结受累率较高CCC，系统性淋巴结切除术是外科手术的重要组成部分明显早期卵巢 CCC 的分期。
尽管最近的研究表明 I 期卵巢的预后结果 CCC 与 I 期浆液性 EOC 患者的预后相似可能会因病理诊断和治疗的准确性而混淆策略。相比之下，卵巢 CCC 患者的生存率为 85.3%SEER 数据库研究中浆液性 EOC 患者的这一比例降低至 86.4% 。在另一项研究显示 I 期卵巢 CCC 患者的 5 年生存率浆液性卵巢癌患者的这一比例为 76% 和 73% 。在最近的一次研究结合当代病理学回顾报告了 10 年生存率35 名 IA/IB 期卵巢 CCC 患者的死亡率为 87%68% 为同一疾病阶段的浆液性 EOC 。在这个同一项研究中，盆腔肿块与盆腔粘连的患者需要尖锐手术切除的侧壁有肿瘤抢了风头，成为FIGO II期病变，结果更差。在分配至观察组的 CCC 患者的子集分析EORTC-ACTION 试验的一个分支的 5 年无病生存期 (DFS) 为与浆液性 EOC 患者的 DFS 相似（分别为 71% 和 61%，这项试验中，接受化疗的 CCC 患者的 5 年 DFS 为 60%，统计上与所指出的 71% 相似分配到观察组的患者。
尽管有报道称细胞减灭术后的残留病灶是晚期上皮性卵巢癌生存的有力预测因子， 但这些报告中透明细胞癌的比例较低（3.3%–4.8%）。 然而，有一些报告研究了透明细胞癌中残留肿瘤与预后之间的关联。Takano等人对254例卵巢透明细胞癌患者的临床特征和预后因素进行回顾性分析。残余肿瘤直径<1 cm的患者与残余肿瘤直径>1 cm的患者之间的预后无显着差异（p=0.40）。无残留肿瘤患者的无进展生存期明显优于残留肿瘤<1 cm的患者（p=0.04）或残留肿瘤直径>1 cm的患者（p<0.01）， 并且只有残留肿瘤直径是独立的预后因素晚期透明细胞癌（p=0.02） 。此外，Melamed 等人利用美国国家癌症数据库的数据进行了一项回顾性队列研究，以按组织学类型量化残留疾病状态与全因死亡率之间的关联程度。不仅在高级别浆液性癌患者中，而且在透明细胞癌患者中，根据残留疾病状态的不同，总生存期也存在显着差异，虽然没有统计学上的显着差异，但在透明细胞癌中，与细胞减灭术至无残留病相关的生存获益更大癌（HR 0.39，95% CI 0.22 - 0.69）高于高级别浆液性癌（HR 0.58，95% CI 0.49 - 0.68）。 可能需要通过手术实现无残留肿瘤，以改善晚期透明细胞癌的预后。
由于透明细胞癌发现时处于早期且年龄较轻，因此保留生育能力是临床实践中的一个重要考虑因素。根据I期透明细胞癌保留生育手术的研究总结，透明细胞癌和非透明细胞癌患者的复发率没有差异（7/53、13.2%和41/377， 10.9%；p=0.61）。 然而，另一份报告显示，接受保留生育手术的 IC 期透明细胞癌患者的复发率为 22.5%（7/31）。 现有数据尚不清楚 1B 阶段保留生育能力手术的作用。因此，在进行充分分期后， 保留生育能力手术至少对于 IA 期透明细胞癌患者来说可能是一种选择。最近的一项系统综述支持了这一结论，认为保留生育力手术与 I 期疾病患者的生存率较差无关。
推荐保留生育能力的手术，包括单侧输卵管卵巢切除术和综合手术分期根据最近发表的研究，年轻的卵巢 CCC 患者ESMO-ESGO 指南。相反，很少有研究支持保留生育能力手术对于经过精心挑选的年轻卵巢 CCC（经过全面分期）患者可能发挥作用（不建议保留生育功能手术）。但是，一项针对 IA 期或 IC 期患者的回顾性研究年龄 <45 岁的卵巢 CCC 纳入国家癌症数据库[NCDB] 发现 57 名女性的 5 年 OS 没有差异接受了保留生育能力的手术，以及 102 名接受了根治性手术的人（89% 与 87.9%，p = 0.92 [42]。即使在调整了亚阶段和淋巴结清扫术、保留生育能力手术的表现与较差的 OS 无关（风险比 [HR] = 0.83， 95% CI = 0.30–2.32）。对文献的系统回顾表明，132 名 I 期卵巢 CCC 患者中，只有 15.2% 接受了保留生育手术手术后平均间隔 18 个月后复发。 一些机构认为保留生育能力的方法是一种精心挑选的患者的选择。
对于希望保持生育能力的 I 期 EOC 女性，可以考虑采用单侧输卵管卵巢切除术保留对侧正常卵巢和子宫的 FSS 以及综合手术分期。然而，尚未对 EOC 中的 FSS 进行随机前瞻性研究。日本临床肿瘤学组正在进行一项非随机验证研究，以确定 FSS 对 IA 期 OCCC 或 IC 期（单侧）1/2 级 EOC (JCOG-1203) 患者的疗效。这项研究基于一项多机构回顾性研究，评估了 211 名接受保守治疗的单侧 I 期 EOC（包括 OCCC）患者的临床结果和生育能力。 IA 期 (n=15) OCCC 患者的五年 OS 和 PFS 均为 100% ，而 IC 期(n=15) 分别为 93.3% 和 66.0%。 IA期OCCC患者接受铂类辅助化疗的比例为60%，而IC期为73.3%。 结论是，IA 期 OCCC 患者可以成为 FSS 后进行辅助化疗的候选者。 FSS 对于 IC OCCC 期女性的安全性一直存在争议。
弗鲁西奥等人报告了 204 名早期 EOC 患者的结果，其中包括 17 名 OCCC 患者，他们接受了 FSS 治疗。多变量分析显示，只有核分化程度与患者预后较差相关。报道称，在 741 名 IA 期或 IC 期 OCCC 绝经前女性中，FSS 与较差的 OS 或癌症特异性死亡率无关。在多变量分析中，吉原等人报告称，使用当前的 2014 年FIGO 分期系统， IC2/IC3 期（相对于 IA/IC1）是 103 名患有 I 期单侧 OCCC 的生育女性的 PFS 和 OS 的唯一独立预后因素。需要基于 JCOG-1203 的进一步前瞻性研究来确认 FSS 在 IC OCCC 阶段的安全性。
化疗
总结了当前国家综合癌症网络 (NCCN) 透明细胞癌管理指南。 尽管之前的 NCCN 指南建议对透明细胞癌进行辅助化疗，无论疾病分期如何。 目前欧洲肿瘤内科学会 - 欧洲妇科肿瘤学会 (ESMO-ESGO) 共识会议关于卵巢癌的建议表明， 辅助化疗的益处尚不确定对于IA、IB和IC1期透明细胞癌患者，建议对手术分期完整的IA、IB和IC1期透明细胞癌患者不进行辅助化疗 。目前的 NCCN 卵巢癌指南还指出，对于已接受完整手术分期的 IA 透明细胞癌患者，观察是一种选择。ACTION 研究中的子集分析显示， 无论是否接受辅助化疗，I-IIA 期透明细胞癌患者的无进展生存期相似 并且两项回顾性分析报告，在 IA-B 期完成手术分期后，辅助化疗没有获益在透明细胞癌。此外 ，一项基于 SEER 数据的大规模研究显示，接受辅助化疗的 I 期透明细胞癌患者 (85%) 和未接受辅助化疗的患者 5 年总生存率没有显着差异 。 (p=0.43)。对于 IC 亚期透明细胞癌也是如此，接受辅助化疗的患者 (83%) 和未接受辅助化疗的患者 (80%) 的 5 年总生存率没有显着差异 (p=0.62)。 然而，系统评价和荟萃分析发现，辅助化疗与 IC 期患者的总生存期改善相关（比值比 (OR) 0.70，95% CI 0.52 至 0.93），但与 IA 或 IB 期疾病无关。
辅助化疗的真正益处仍存在争议。多项回顾性研究表明，辅助化疗对 I 期卵巢 CCC 患者的益处有限）。高野等人未能检测到 DFS 或 OS 之间的任何差异195 名接受辅助化疗的女性和 24 名未接受辅助化疗的患者。报告了类似的 5 年 DFS 率80.1% 与 73.9%，p = 0.610）和 5 年 OS 率（87.4% 与81.7%，p = 0.557）在 30 名接受辅助化疗的患者和 43 名未接受辅助化疗的患者之间。期间未出现复发20 名 IA 期疾病患者，无论是否接受辅助治疗是否进行了治疗。
重新评估了 134 例 IA 或 IC1期卵巢 CCC患者，其中 91 例（67.9%）接受了辅助化疗，43例(32.1%)没有接受了辅助化疗 。 5 年 DFS 和 5-年无显着差异未接受化疗的患者和接受化疗的患者之间的年 OS。即使在 IA 期和IC1期分层之后，对于接受辅助化疗的患者没有观察到生存优势。 一项针对 I 期卵巢 CCC 患者的回顾性研究来自监测、流行病学和最终结果 [SEER] 数据库研究发现，1346 名接受辅助化疗的女性的 5 年 OS 为 85%，而 649 名接受辅助化疗的女性的 5 年 OS 为 83%。按亚阶段分层证实佐剂化疗也没有改善 2 期患者的 5 年 OS IA-IB 疾病（87% 与 84%，p = 0.308）或 IC 期疾病（83% 与 80%，p = 0.620）。
相反，I 期卵巢 CCC 患者的分析包括国家癌症数据库 [NCDB] 报告了更好的 5 年 OS1629 名接受辅助化疗的患者与443 名没有这样做的患者（89.2% 对比 86.2%，p < 0.001）接受化疗的患者更年轻，更有可能是白人种族，更有可能患有 IC 期疾病。然而，多变量分析显示辅助化疗保留了显着的生存获益（HR = 0.59，95% CI = 0.45–0.78）。对随机妇科肿瘤组 [GOG] 157 项试验进行了探索性再分析，比较六个周期与三个周期的 PTX (175 mg/m2 ) + CBDCA 面积427 名患者每 3 周的曲线 [AUC] 6.0 (mg/ml/min)患有早期卵巢癌。给药时间越长
化疗显着降低了患者的复发率。患有浆液性癌，但不适用于患有其他组织学的癌类型，包括 CCC。一项多中心回顾性研究评估了 210 名分期患者IA-II 卵巢 CCC 接受辅助化疗，包括90% 的患者使用 PTX + CBDCA [48]。 DFS（HR = 1.4；95%CI = 0.63–3.12）或 OS （HR = 1.65；95%CI =0.59–4.65）接受 3 个周期的患者与接受 3 个周期的患者之间接受了6个周期的化疗。 根据欧洲肿瘤内科学会 [ESMO]单药卡铂 [CBDCA] 和联合用药指南PTX + CBDCA 可用于早期高危卵巢癌患者。对于卵巢 CCC 患者，建议对IC2-3期患者进行辅助化疗于患有 IA-IC1 期疾病并接受过综合手术分期。相比之下，美国国家综合癌症网络 [NCCN] 指南推荐辅助 PTX+ CBDCA 独立于舞台 。ESMO/ESGO与NCCN指南之间的差异反映了I期辅助化疗作用的不确定性CCC。 然而，考虑到患有真正疾病的患者的出色生存率IA 期 CCC (>90%)，在这部分患者中，辅助化疗可以省略。这强调了彻底和全面的手术分期（包括完整的骨盆和主动脉旁）的重要性。
根据欧洲肿瘤内科学会 [ESMO]单药卡铂 [CBDCA] 和联合用药指南PTX + CBDCA 可用于早期高危卵巢癌患者。对于卵巢 CCC 患者，建议对IC2-3期患者进行辅助化疗对于患有 IA-IC1 期疾病并接受过综合手术分期。相比之下，美国国家综合癌症网络 [NCCN] 指南推荐辅助 PTX+ CBDCA 。
一项针对 210 名患者的研究表明，三个周期与六个周期的化疗对早期透明细胞癌的总生存期没有影响。需要对早期疾病进行进一步研究，以确定哪些阶段的疾病可从化疗中受益以及辅助化疗的周期数是合适的。目前，日本妇科肿瘤学组（JGOG）正在进行一项随机III期试验，以评估I期上皮性卵巢癌（IA/IB期透明细胞癌或2/3级其他组织学类型和IC1期）辅助化疗的必要性。 综合分期手术后（JGOG3020）。希望这项试验能够更多地阐明化疗在 IA/IC1 期透明细胞癌中的作用（结果是建议型辅助性化疗）。
在透明细胞癌的一线化疗中 ，紫杉醇加铂联合疗法（卵巢癌的标准疗法）的反应率被认为比其他铂类化疗更高（22%–56%） 。然而，在 MITO-9 研究中，紫杉烷的添加并不是独立的预后因素，并且与接受紫杉醇加铂治疗的患者相比， 接受紫杉醇加铂治疗的患者在晚期透明细胞癌中没有生存获益。 日本一项大型研究中的铂类单一疗法，一项关于紫杉醇和卡铂与剂量密集紫杉醇和卡铂作为 II-IV 期上皮性卵巢癌一线治疗的随机 III 期研究表明，在未选择的卵巢癌中， 剂量密集紫杉醇和卡铂比紫杉醇和卡铂提供更好的生存率对于组织学类型。 然而，在本研究的亚组分析中，治疗组之间的透明细胞或粘液性肿瘤患者没有显着的生存获益。相反，据报道，盐酸伊立替康和顺铂的联合疗法作为透明细胞癌的一线和二线化疗有效。
一项比较盐酸伊立替康与顺铂和紫杉醇/卡铂联合治疗的随机 II 期研究 (JGOG3014) 显示，两组的 6 个周期完成率和 5 年无进展生存率相似。 JGOG 与妇科癌症小组合作开展了一项后续随机 III 期研究，比较盐酸伊立替康和顺铂联合治疗与紫杉醇/卡铂作为透明细胞癌一线治疗的情况（GCIG；JGOG3017/GCIG 试验）。然而， 盐酸伊立替康和顺铂联合治疗并没有显着的生存获益； 盐酸伊立替康联合顺铂组的2年无进展生存率为73.0%，紫杉醇/卡铂组的2年无进展生存率为77.6%（HR 1.17，95% CI 0.87～1.58）。
对于晚期透明细胞癌，初次细胞减灭术随后进行 PTX + CBDCA 化疗是晚期卵巢癌的金标准治疗。如果可以在可接受的严重并发症或死亡风险下切除所有肉眼可见的疾病。新辅助化疗后间隔减瘤手术是另一种选择方法， 但不幸的是 CCC 患者的反应率是低下的。此选项应保留给患有重大疾病风险较高的患者由于高龄、虚弱、营养不良、体能状态不佳和合并症或患者的术后发病率和死亡率疾病传播不太可能得到最佳消除。无论手术时间如何，均能完成细胞减灭术直至无肉眼可见残留病灶（RD）仍然是患者的最佳治疗方法患有卵巢CCC。一项包含 96 名患者的多中心日本研究对于接受初次减灭手术的 III-IV 期卵巢 CCC 患者，没有肉眼可见 RD 的患者的无进展生存期 [PFS] 明显长于肉眼可见 RD <1cm 的患者（p =0.04）或具有较大RD（p < 0.01）的人，并且RD是独立的多变量分析的预后变量（HR = 3.17，95%CI = 1.68–6.00） 。此外，台湾的一项单中心研究报告称，晚期癌症患者的癌症特异性生存率较低。CCC期与高级别浆液性癌的比较卵巢（III 期 = 22.3% 对比 47.3%，p = 0.001，IV 期 = 0% 与 24.4%，分别为 p = 0.001） 。这些结果强调了对晚期 CCC 患者进行积极且完整的手术的重要性，因为虽然只有 6% 的卵巢 CCC 检测到 BRCA1/2 突变，但一小部分患者可以考虑使用聚（ADP-核糖）聚合酶 [PARP] *制剂抑**。这是一个外推法支持使用 PARP *制剂抑**的随机试验结果在一线环境中，考虑到 CCC 患者未包括在研究中。
在二线或挽救性化疗中，复发性或难治性透明细胞癌的缓解率极低。在一项针对铂敏感复发性卵巢癌（包括所有组织学类型）的大规模研究中，接受紫杉醇加铂类化疗的患者和接受其他铂类化疗的患者的缓解率分别为 66% 和 54%，分别。 然而，即使在“铂敏感”复发性透明细胞癌患者中，缓解率也低于 10% 。在一项对 75 名复发性或难治性透明细胞癌患者的回顾性研究中，铂敏感或铂耐药复发后患者的中位总生存期分别为 16 个月和 7 个月 (p=0.04)。 因此，化疗对复发性或难治性透明细胞癌的益处很小，尤其是在铂类耐药复发时。可供选择方案包括铂类单药化疗，包括每周一次 PTX、脂质体阿霉素、吉西他滨、或拓扑替康，最终与贝伐珠单抗联合治疗在存在铂耐药性的情况下，具有姑息治疗目的的选择疾病。
于二次细胞减灭术在复发性卵巢 CCC 中的作用的数据很少。报告称 209 人中有 61 人 (29%)初次完成时无疾病的卵巢 CCC 患者治疗后病情复发。总体复发后中位数单部位复发患者的生存期为 54.4 个月，单部位复发患者的生存期为 30.1 个月淋巴结复发患者为 13.7 个月多部位复发（p = 0.0002）。有趣的是，其中复发后无病间隔超过30年的患者几个月后，50% 的患者接受了二次细胞减灭术。，他评估了 169 名卵巢复发患者CCC，没有观察到复发后总体上有任何显着差异144 名仅接受化疗的患者的生存率以及 25 名接受二次细胞减灭术的人。然而，在接受二次细胞减灭术的患者中，复发后完全切除组的生存期为 30.1 个月，而不完全切除组的生存期为 10.4 个月（p =0.002）， 从而支持无总 RD 作为先决条件的重要性在疾病复发的情况下获得潜在的生存益处。
放射治疗
辅助放疗可以改善早期透明细胞癌的预后。在对 IC、II 和 III 期透明细胞癌的回顾性分析中，比较化疗（环磷酰胺、阿霉素和顺铂）和全腹部放疗，全腹部放疗组的总生存率和无病生存率显着优于对照组、化疗组。此外，对 241 名 I 期和 II 期透明细胞癌患者进行了一项大规模回顾性分析，以比较辅助化疗（三周期紫杉醇/卡铂）随后放疗（骨盆 22.5 Gy，然后整个腹部 22.5 Gy）和仅化疗（六周期紫杉醇/卡铂），IC 期（所有 IC 患者，除了仅因破裂而导致 IC 的患者除外）和 II 期， 5 年无病生存率显着提高 20%。 相反，在最近一项针对 163 名 I 期和 II 期透明细胞癌患者的回顾性研究中，辅助放疗与整个组甚至高危组（分期IC2、IC3 和 II)。后一项研究比前一项研究更容易受到选择偏倚的影响，因为在前一项研究中，单独进行放化疗或单独化疗的决定是基于服务因素而不是患者因素。 需要进一步的研究来确定放疗对早期透明细胞癌的益处。
放射治疗可能在治疗局部复发性透明细胞癌患者中发挥作用。 一项受累野放射治疗的回顾性研究发现，8 名患有明确病变的患者具有更高的 5 年总生存率（88% vs 37%，p=0.05）和无病生存率（75% vs 20%，p=0.01）。细胞癌与其他组织学类型的比较。
靶向治疗
一些靶向血管生成（贝伐珠单抗、舒尼替尼、尼腾达尼）、PI3K/AKT/mTOR 通路（替穆罗莫司）、免疫检查点（纳武单抗、德瓦鲁单抗）、BAF250a 缺失（达沙替尼）、Aurora A (ENMD-2076) 和 MET（卡博赞他尼）的药物）目前正在临床试验中进行评估，无论是作为单一疗法还是与其他靶向/细胞毒*药性**物联合使用。
使用分子靶向治疗的透明细胞癌的临床试验
贝伐珠单抗是第一个获得欧洲药品管理局批准用于治疗上皮性卵巢癌的靶向疗法。 ICON7 是一项 III 期随机研究，评估了贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇的前期设置与单独卡铂和紫杉醇的比较。这项研究包括 I 期或 IIA 期透明细胞癌患者，在亚组分析中没有报告贝伐单抗对透明细胞癌有任何益处，尽管该分析的效力非常低，不能作为贝伐单抗在明确细胞癌中没有作用的证据。细胞卵巢癌。血管内皮生长因子受体 (VEGFR) *制剂抑**舒尼替尼作为二线或三线治疗复发性透明细胞癌患者的 II 期试验显示出极小的活性，缓解率为 6.7%。
T emsirolimus 是一种哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) *制剂抑**，在 II 期试验中与卡铂和紫杉醇联合作为治疗 III-IV 期卵巢透明细胞癌的一线疗法进行了评估。 与历史对照相比，该方案没有统计学上显着增加无进展生存期。在一项纳武单抗（一种阻断程序性细胞死亡 1 (PD-1) 的免疫检查点*制剂抑**）治疗铂类耐药性卵巢癌的研究中，两名透明细胞癌患者中的一名表现出完全缓解，而在一项使用 avelumab 治疗复发性卵巢癌的研究中， /难治性卵巢癌，两名透明细胞癌患者均表现出部分缓解。118 119免疫检查点*制剂抑**可能代表透明细胞癌的新治疗选择，并且使用这些*制剂抑**的临床试验正在进行中。
ENMD-2076 是一种针对 Aurora A 和 VEGFR 选择性的口服多靶点激酶，在一项 II 期研究中评估了其在复发性卵巢透明细胞癌患者中的活性。总体6个月无进展生存率为22%，未达到预设的疗效阈值。 除这些药物外，据报道，组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) *制剂抑**和 zeste 同源物增强剂 2 (EZH2) *制剂抑**在体外和体内选择性抑制 ARID1A 突变细胞的生长，这些药物预计会出现将被引入临床试验。在一项小型研究中，HDAC6 的高表达与 ARID1A 缺失的透明细胞癌的不良预后相关，并且还与程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的表达相关。123这与 HDAC6 抑制可以与小鼠模型中的抗 PD-L1 疗法产生协同作用的证据相一致，从而提高了这种组合可能代表一种新的治疗策略的可能性。
在早期工作中，由EGLN1编码的脯氨酰羟化酶结构域蛋白 2 (PHD2)已被确定为透明细胞癌中潜在的缺氧诱导因子 1α (HIF1A) 依赖性治疗靶点；对 ARID1A 缺陷细胞的筛选表明，吉西他滨可能是 ARID1A 缺陷肿瘤的有效治疗选择。
治疗后监测
目前的 NCCN 指南不建议针对透明细胞癌进行治疗后监测；87 名患者的随访方式与其他组织学肿瘤类型的患者相同。然而，ESMO-ESGO关于卵巢癌的共识会议建议表明，CA125并不是除高级别浆液性癌以外的上皮性卵巢癌类型的可靠标志物。
未来发展方向
卵巢透明细胞癌定义的改进以及对其分子特征的更深入了解 ，为开发替代治疗策略提供了机会，以提高生存率，特别是晚期或复发性疾病患者的生存率。提出了基于肿瘤生物学的可能的个体化研究方法。 由于透明细胞癌的罕见性，国际合作对于推动大规模临床试验至关重要，以回答有关该疾病最佳治疗的许多剩余问题。 准确的诊断，特别是排除透明细胞癌模拟物，例如具有透明细胞的高级别浆液性癌，对于这些试验得出可靠的结果至关重要。值得进一步研究的具体领域包括错配修复 (MMR) 缺陷与免疫检查点*制剂抑**反应之间的关系、BRCA突变的流行及其与聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) *制剂抑**反应的关系，以及基于免疫检查点*制剂抑**的新型疗法的开发关于肿瘤生物学。
临床试验
一线化疗试验
第一个专门针对CCCO进行的临床试验是JGOG3017。这是一项随机 III 期试验，比较了紫杉醇加卡铂 (TC) 疗法与伊立替康加顺铂 (CPT-P) 治疗 CCCO 患者的疗效和安全性。该试验的结果在 2014 年的 ASCO 会议上公布。如前所述，这项 JGOG/GCIG 试验招募了 667 名患者，主要来自日本，其余来自韩国、法国和英国。主要目的是评估CPT-P方案是否优于TC方案。然而，研究的两个组之间的 PFS 或 OS 没有差异。亚组分析甚至显示CPT-P组的预后比TC组更差。 因此，有人建议 TC 治疗仍然是 CCCO 患者的标准化疗。
值得注意的是，在 II 期至 IV 期上皮性卵巢癌患者的 JGOG3016 试验中，与传统的每一次治疗相比，给予剂量密集的紫杉醇方案（加每周 3 周的卡铂）可显着改善 PFS 和 OS。给药3周后，子集分析并未显示CCCO患者子集的改善[
由于上述原因，强烈建议我们需要开发还包含分子靶向药物的新疗法。最令人感兴趣的靶标之一是 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 。GOG 方案#268 研究了 mTOR *制剂抑**替西罗莫司在 III/IV 期 CCCO 患者中的作用。在此试验中，在细胞减灭术后将替西罗莫司与 TC 方案联合使用，然后进行替西罗莫司维持治疗。本研究的主要终点是将 12 个月 PFS 率与参加之前 GOG 研究的 CCCO 患者进行比较。在这项 II 期研究中，入组了 45 名来自日本的患者，45 名来自美国和韩国的患者。翻译部分正在寻找日本和非日本患者（美国和韩国）之间透明细胞肿瘤分子特征的差异。患者的招募工作已经完成，希望这项研究的结果能够很快得到报告。
复发性疾病的临床试验
GCIG 内部关于针对复发性 CCCO 患者的靶向药物研究的讨论正在进行中，欧洲小组已启动一项随机 II 期试验，测试抗血管生成药物尼达尼布在该情况下的作用。同样，考虑到这种疾病的罕见性，国际合作似乎是必要的。GCIG 是最好的平台。
NOTE：
CCC 是一种相对罕见的卵巢癌，通常与子宫内膜异位症相关
ARID1A 突变和 PIK3CA 突变是 CCC 中最常见的基因改变
尽管铂类化疗的反应尚未明确定义，但它仍然是一线治疗的标准
IA 期 CCC 的辅助化疗尚存争议
靶向治疗是一种专门改善 CCC 患者预后的新方法。
参考文献：
[1] Iida Y, Okamoto A, Hollis RL, Gourley C and Herrington CS. Clear cell carcinoma of the ovary: a clinical and molecular perspective. International Journal of Gynecologic Cancer 2021; 31:
[2] Gadducci A, Multinu F, Cosio S, Carinelli S, Ghioni M and Aletti GD. Clear cell carcinoma of the ovary: epidemiology, pathological and biological features, treatment options and clinical outcomes. Gynecol Oncol 2021; 162: 741-750.
[3] Fujiwara K, Oda K, Takano M and Matsumura N. Clear cell carcinoma of the ovary. Textbook of Uncommon Cancer 2017; 550-556.