孕早期出血女性黄体酮的随机试验
背景： 妊娠早期出血与流产密切相关。黄体酮对于维持妊娠至关重要。几项小型试验表明，黄体酮治疗可以改善妊娠早期出血的女性的妊娠结局。
方法： 我们进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，与安慰剂相比，评估黄体酮对妊娠早期阴道出血妇女的影响。女性被随机分配接受含有 400 毫克黄体酮的阴道栓剂或匹配的安慰剂，每天两次，从出现出血时起一直到妊娠 16 周。主要结局是至少在妊娠 34 周后产下活产婴儿。主要分析是在所有可获得主要结果数据的参与者中进行的。使用多重插补对包括所有参与者的主要结果进行敏感性分析，以解释缺失的数据。
结果： 在英国 48 家医院招募的总共 4153 名女性被随机分配接受黄体酮（2079 名女性）或安慰剂（2074 名女性）。掌握主要结局数据的女性比例为 97%（4153 名女性中的 4038 名）。孕激素组至少 34 周后的活产发生率为 75%（2025 名女性中的 1513 名），安慰剂组为 72%（2013 名女性中的 1459 名）（相对率为 1.03；95% 置信区间 [CI] ]，1.00 至 1.07；P = 0.08）。对缺失的主要结果数据进行估算的敏感性分析得出了类似的结果（相对率，1.03；95% CI，1.00 至 1.07；P = 0.08）。各组之间不良事件的发生率没有显着差异。
结论： 在妊娠早期出血的女性中，在妊娠前三个月进行黄体酮治疗并没有导致活产发生率显着高于安慰剂。（由英国国家卫生研究院卫生技术评估计划资助；PRISM 当前对照试验编号，ISRCTN14163439）。
介绍：
流产影响五分之一的怀孕。流产可能导致出血过多、感染和与手术治疗相关的并发症，以及严重的心理伤害，包括焦虑、抑郁和创伤后应激障碍。
黄体酮由卵巢中的黄体产生，是子宫内膜为胚胎植入做好准备所必需的，因此是成功怀孕的重要激素。当胚胎植入子宫内膜和早期胎盘发育期间会产生额外的黄体酮。随后，从怀孕大约 12 周开始，胎盘成为黄体酮的主要来源。
黄体酮的生理重要性促使研究人员、医生和患者考虑在怀孕早期补充黄体酮以防止流产。妊娠早期补充黄体酮的尝试有两种： 第一种是预防有反复流产史的无症状女性流产，第二种是挽救妊娠早期开始出血的女性的妊娠。 我们在上一期杂志中讨论了第一种情况，发现黄体酮对有不明原因反复流产史的女性没有有益作用。目前的试验主要针对妊娠早期阴道出血的女性。
Cochrane 综述（最初发表于 2007 年，最后更新于 2018 年）对妊娠早期出血的女性进行了 7 项孕激素随机试验，其中 6 项显示，接受黄体酮治疗的女性流产风险显着低于接受安慰剂或不接受安慰剂的女性治疗（比值比，0.64；95%置信区间[CI]，0.47至0.87），但指出试验规模较小（最大的试验样本量为191）并且存在方法学缺陷。另一项 Cochrane 综述首次发表于 2003 年，对涉及反复流产妇女的 13 项孕激素试验进行了综述，最后一次更新于 2018 年。 美国妇产科学院审查了证据并得出结论：“对于威胁性早期流产，使用孕激素的使用存在争议，并且缺乏支持其使用的确凿证据。然而，之前至少经历过三次流产的女性可能会在妊娠前三个月受益于黄体酮治疗。” 我们进行了多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照 PRISM（黄体酮自然流产）试验，以调查黄体酮治疗是否会导致妊娠早期出血妇女的活产率高于妊娠早期出血妇女的活产率安慰剂。
讨论
我们的大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在妊娠早期出血的女性中，在妊娠头三个月期间进行黄体酮治疗并不会导致至少 34 周后的活产发生率显著升高。妊娠期优于安慰剂。流产或死产的发生率在各组之间也没有显著差异。尽管孕激素组在 12 周时持续妊娠的情况似乎比安慰剂组稍多，但无法得出有益的推论，因为相对率的置信区间未针对多次测试进行调整。
我们试验中的大样本量允许对预先指定的亚组的主要结果进行调查。在 10 个亚组分析中，有 1 个显示了黄体酮的不同作用：黄体酮对妊娠早期出血的妇女的作用根据既往流产次数的不同而不同，建议对以前有过 3 次或以上流产的妇女有益。 先前的报告表明，随着先前流产次数的增加，染色体正常妊娠（即整倍体流产）的损失急剧且成比例地增加。 鉴于黄体酮治疗的潜在益处预计仅针对整倍体妊娠，因此对既往流产次数增加的女性的益处水平不断增加，这与我们对与流产风险相关的生物学因素的理解是一致的。欧洲人类生殖与胚胎学会 2017 年指南中引用了仅有的两个分层或预后风险因素（另一个是产妇年龄），流产史是有助于识别高危患者的复发性流产指南之一。然而，我们并没有在我们的统计分析计划中先验地将该亚组确定为特别感兴趣的亚组之一，并进行了多重比较（未调整多重性）；因此，这一观察结果需要验证。
应该考虑我们试验的一些局限性。首先，我们研究了黄体酮的阴道制剂，剂量为 400 毫克，每天两次，这种方案观察到的结果可能无法推广到通过其他途径接受其他剂量和制剂的女性。微粉化阴道孕酮与天然孕酮具有相同的分子结构，而其他孕激素制剂具有不同的分子结构，因此可能具有不同的作用机制和药理学特征。黄体酮在滋养层-蜕膜界面的免疫调节作用被认为是黄体酮可能预防流产的一种机制。利用“首次子宫通过”效应，阴道途径将更大比例的药物输送到相关部位（即子宫）。此外，评估阴道黄体酮预防早产的试验表明，通过这种途径给药是有效的。
其次，我们仅对有宫内囊的女性开始黄体酮治疗； 因此，我们的试验无法提供关于在超声检查中看到妊娠囊之前早期使用黄体酮的影响的证据。第三，参与者在妊娠 16 周时停用黄体酮；然而，我们认为超过这个时间的治疗不太可能影响与流产相关的结果。最后，尽管我们发现接受黄体酮治疗的妇女所生婴儿的先天性畸形风险没有增加，但该试验并没有针对这种罕见的结果。
总之，孕激素治疗并没有显着改善妊娠前 12 周内阴道出血的妇女的活产率。
A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube