这是李新成在家玩的轻松游戏。她妈妈说了几句话。然后，六岁的小女孩，绰号依依，重复了她听到的内容。
“云朵，一朵一朵，在山间绽放。”她的母亲秦丽雪一边说，一边捂着嘴，不让依依看清她的嘴唇。
“云，一朵，一朵，开在大山里。”依依回答道。
很难相信依依生来就完全失聪。
但今年，她住在东莞市一个高层住宅区的家人为她报名参加了一项新型基因疗法的研究。在手术过程中，医生使用病毒将替代DNA添加到依依内耳的细胞中，这些细胞能够接收振动，从而将声音传输到她的大脑。
她母亲说，不到一个月，她就第一次用经过治疗的耳朵听到了声音。依依无法用语言准确地描述那是什么样的感觉，但现在，在学校，她能听到午睡结束的铃声。她过去必须等待其他孩子告诉她。
依依是中国科学家称的几名聋哑儿童之一，他们是有史以来第一批恢复自然听力通路的人，这是基因治疗可能性的一个戏剧性的新演示。这一壮举更加引人注目，因为到目前为止，还没有任何一种药物能够改善听力。
“我们很小心，也有点紧张，因为这是世界上的第一次，”领导这项实验的上海复旦大学外科医生兼科学家舒宜来说。他的团队于去年 12 月开始进行治疗，在此之前，他花了数年时间开发相关技术，在无数小鼠和豚鼠中测试基因注射。“这就是我的项目：我们如何将其传递到内耳？” 舒说。
在美国和欧洲，基因疗法已经取得了成功，包括使患有遗传性失明的人恢复有限的视力。现在，舒的研究已经招募了多达 10 名儿童，这项研究可能会被认为是中国国内第一个基因治疗突破，也是迄今为止最引人注目的失落感觉恢复。
“在治疗之前，如果你把他们放在声音最大的电影院里，他们就听不到声音，”波士顿哈佛附属医院的副教授陈正毅说。“现在他们可以听到接近正常的言语，并且可以听到耳语。”
今天，舒计划在比利时布鲁塞尔举行的欧洲基因和细胞治疗学会会议上展示他治疗的前五个儿童的数据。其中四人在接受治疗的耳朵中获得了听力，但其中一人却没有，可能是因为预先存在对用于将新DNA传送到体内的病毒类型的免疫力。
哥伦比亚大学从事听力治疗研究的医生劳伦斯·勒斯蒂格表示：“我认为任何听力改善都是彻底的胜利，让患者减轻听力损失是非常了不起的。” “作为第一步，这是巨大的。”
新的治疗方法并不能 帮助所有聋人。它仅适用于出生时耳聋的一个特定原因：产生一种称为otoferlin的蛋白质的基因缺陷。内耳包含大约 16,000 个毛细胞，之所以如此命名是因为它们具有梳状延伸，可以根据不同的声音频率振动。如果没有耳铁蛋白，这些细胞就无法传递向大脑传递信息的化学物质。
“这些患者基本上没有来自毛细胞的信号，”陈说。
Otoferlin基因缺陷是导致约1%至3%先天性耳聋病例的原因，而中国每年仅新增约900例先天性耳聋，这意味着这种情况很罕见。但中国的成功预计将使从事相关基因治疗的研究人员兴奋不已。“这可能是一种入门药物，可以推动大量资金用于治疗其他耳聋原因，”勒斯蒂格说。
新疗法旨在添加 otoferlin 基因的工作副本。由于该基因尺寸较大，因此必须将其分成两部分，每一部分分别包装成数百万个无害病毒的副本。然后，舒小心地将装载的病毒注射到儿童耳朵中称为耳蜗的充满液体的腔室深处。
舒说，一旦进入体内，DNA 的两个部分就会重新组合，形成一个完整的基因，能够指导缺失的 otoferlin 蛋白的产生。
Siren Biotechnology 首席执行官、此类病毒专家 Nicole Paulk 表示：“这项技术通常不会在临床上使用，因为重组过程可能相当低效。” “也就是说，如果他们描述的数据是真实的，那么这就是一个了不起的结果。”
舒还认为治疗方法可以变得更有效。但他说，孩子们的平均听力已经有所改善，从听不到任何低于 95 分贝（与摩托车一样大的声音）的声音，到能听到 50 至 55 分贝的声音（大约是常规谈话的水平）。
“他们的听力可能达到正常听力的 60% 到 65%，” 舒说。
有些受试者只是幼儿，他们无法告诉医生他们第一次听到声音的经历是什么样的。但他们的父母看到了行为上的变化。据舒说，一名从未说话的孩子在接受治疗后开始说“爸爸”和“妈妈”。舒认为，孩子们最好在一岁左右接受治疗，因为这是言语发展的关键时刻。
依依年龄较大，与迄今为止参与试验的几名儿童一样，她之前接受过人工耳蜗植入，这是一种电子设备，使用接收器和电极通过直接敲击主听觉神经来刺激听力。伊伊从两岁起就在右耳植入了植入物，她已经学会了如何说话，尽管她的母亲说，当她断开连接时（接收器和电池都是外部的），“她根本听不到任何声音。”
治疗后情况发生了变化，将治疗放入她的另一只耳朵。几周后，依依那只耳朵就能自然地听到声音了。她的母亲注意到她有时会在与邻居玩耍时断开植入物的连接。
“当我第一次听说审判时，起初我不相信这是真的。我问了一些听力学家，他们也说这可能不是真的，”她说。但当她前往上海并见到了舒和其他医生后，她决定让女儿报名参加。“我仍然不太相信它有效，”她说。
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陈认为，基因疗法可以提供比植入更好的听力。“人工耳蜗是迄今为止开发的最成功的神经假体，”他说，但它们也有局限性。陈说，有了植入物，“你可能会听到音乐，但细微差别完全消失了——他们只能听到节拍。我们听到风吹过树，听到鸟儿在唱歌，但他们听不到。因此，每个人的目标都是如何扭转听力损失。”
针对依依特定类型耳聋的决定并非偶然。听觉毛细胞对基因治疗的反应相对较好，很容易吸收新的 DNA。它们在人的一生中不会生长或更换。这就是为什么很大的噪音会导致永久性听力损失的原因：它们会杀死毛细胞。但这也意味着，如果将替代基因添加到细胞中，它可能会终生保持活跃，尽管舒警告说，目前尚不清楚这种影响会持续多久。
明显的成功意味着中国队在这场至少有三个西方生物技术公司参与的比赛中赢得了第一圈。其中包括去年被礼来公司以 5 亿美元收购的 Akouos 和 Regeneron 旗下的 Decibel Therapeutics。两家公司都已针对同样针对 otoferlin 基因的基因疗法开展了临床试验，Decibel 已经治疗了至少一名患者。
中国的这项工作是由一家小型生物技术公司上海瑞科基因医药有限公司赞助的。该公司的创始人 Nova Liu 表示，治疗听力是开发价格合理的基因疗法战略的一部分。眼睛和耳朵的治疗可能就是这种情况，因为将基因疗法注入其中任何一个可能需要静脉输注这些治疗所需材料量的千分之一左右。“在中国，商业化的首要要素是价格实惠，”刘说。
对于依依来说，听力更好是一个启示，但也有一些缺点。这家人住在一栋公寓楼的15楼，但附近交通繁忙，隆隆声传到了他们的窗户。在进行基因治疗之前，依依会拔掉植入物的插头，晚上就听不到任何声音。
现在，她妈妈说，“她抱怨这里太吵了。”