英国卵巢癌筛查合作试验 (UKCTOCS) 长期随访后的卵巢癌人群筛查和死亡率：一项随机对照试验
背景
卵巢癌的预后仍然很差，大多数女性被诊断出患有晚期疾病。因此，我们进行了英国卵巢癌筛查合作试验（UKCTOCS），以确定人群筛查是否可以减少因该疾病导致的死亡。我们报告了 UKCTOCS 长期随访后的卵巢癌死亡率。
方法
在这项随机对照试验中，从英格兰、威尔士和北爱尔兰的国家卫生服务信托机构的 13 个中心招募了 50-74 岁的绝经后妇女。排除标准是双侧卵巢切除术、既往卵巢或活动性非卵巢恶性肿瘤，或家族性卵巢癌风险增加。试验管理系统确认了资格，并使用计算机生成的随机数将参与者随机分配为 32 人一组，以 1:1:2 的比例进行年度多模式筛查 (MMS)、年度经阴道超声筛查 (USS) 或不进行筛查。后续行动是通过国家登记处进行的。主要结局是截至 2020 年 6 月 30 日，因卵巢癌或输卵管癌死亡（WHO 2014 年标准）。分析采用意向筛查，分别比较 MMS 和 USS，而不使用多功能测试进行筛查。研究人员和参与者都了解筛查类型，而结果审查委员会则对随机分组不知情。
发现
2001年4月17日至2005年9月29日期间，在受邀的1 243 282名女性中，202 638人被招募并随机分配，202 562人被纳入分析：50 625人（25·0%）在MMS组，50人被纳入分析。 USS 组有 623 例 (25·0%)，无筛查组有 101 314 例 (50·0%)。中位随访时间为 16·3 年 (IQR 15·1–17·3)，2055 名女性被诊断患有输卵管癌或卵巢癌：MMS 组中 50 625 名女性中有 522 名 (1·0%)，517 名 (1 USS 组中 50 623 例中有 1.0%），无筛查组中 101 314 例中有 1016 例（1·0%）。与未筛查相比，I 期发病率增加 47·2%（95% CI 19·7 至 81·1），IV 期发病率降低 24·5%（−41·8 至 –2·0）在彩信组中。总体而言，MMS 组中 I 期或 II 期疾病的发生率比未筛查组高 39·2%（95% CI 16·1 至 66·9）。而 III 期或 IV 期疾病的发生率则低 10·2%（−21·3 至 2·4）。1206 名女性死于该病：MMS 组 50 625 人中有 296 人 (0·6%)，USS 组 50 623 人中有 291 人 (0·6%)，USS 组 101 314 人中有 619 人 (0·6%)。无筛选组。与未筛查组相比，MMS (p=0·58) 或 USS (p=0·36) 组中卵巢癌和输卵管癌死亡率没有显着减少。
解释
MMS 组中 III 期或 IV 期疾病发病率的降低不足以转化为挽救生命，这说明了将癌症死亡率指定为筛查试验主要结果的重要性。 鉴于筛查并未显着降低卵巢癌和输卵管癌死亡率，因此不建议进行一般人群筛查。
讨论：
我们迄今为止最大的卵巢癌筛查试验的结果表明，在长期随访（随机分组后中位 16·3 年）中，UKCTOCS 中使用的 MMS 或 USS 均未显着降低卵巢癌和输卵管癌的死亡率。I 期癌症发病率升高 47·2%，IV 期癌症发病率降低 24·5%，导致 I 期或 II 期癌症总体发病率升高 39·2%，IV 期癌症发病率降低 10·2% MMS 组中的 III 期或 IV 期癌症高于未筛查组。 根据迄今为止的证据，不能推荐使用任何一种筛查策略对一般人群进行卵巢癌和输卵管癌筛查。MMS 组分期分布的变化并未转化为死亡率降低
所有女性均在 NHS 内接受治疗，自 2004 年以来，患者在指定的癌症特异性多学科团队环境中进行管理，卵巢癌手术仅在妇科肿瘤癌症中心由经过亚专业培训和认可的妇科肿瘤学家进行。因此，随机分组之间的护理质量不太可能存在差异。阶段和组织学特异性治疗的详细分析正在进行中，并将成为未来报告的主题。
要降低死亡率，就需要采取一种筛查策略，能够更早地发现卵巢癌和输卵管癌，并且在女性中所占的比例比我们所能实现的要高。我们的研究结果使得更重要的是，在引入一般人群筛查之前，任何新的测试都表明在未来的随机对照试验中可以减少卵巢癌和输卵管癌的死亡率。这些试验需要很多年才能完成，但 UKCTOCS 年度筛查的高度依从性表明女性非常积极地加入其中。鉴于此类试验需要相当长的时间，卵巢癌的人群筛查可能还需要十多年的时间。
很难将这些结果推断 到对 高危女性进行卵巢癌筛查 ，该策略包括每 3-4 个月进行一次 MMS 以及降低风险的手术，从而显着降低了诊断为晚期女性的比例疾病。 具有BRCA 基因突变的女性和普通人群的癌症之间也存在生物学差异，这导致 BRCA携带者的治疗反应得到改善 突变。不幸的是，在这一人群中不太可能评估筛查对死亡率的真正影响，因为随机对照试验具有挑战性，并且正在评估潜在非常有效的预防措施，例如降低输卵管切除术和延迟卵巢切除术的风险。
我们的结果对卵巢癌症状认识活动具有影响，因为大多数通过筛查检测到的女性没有高度警惕症状，并且比基于症状的方法更早地被诊断出来。我们的研究结果表明，在有症状的人群中早期诊断浸润性上皮性卵巢癌和输卵管癌不太可能降低死亡率。然而，值得注意的是，自 2011 年 12 月 31 日筛查结束以来，过去 10 年中晚期疾病的治疗取得了实质性进展。治疗的进步与早期诊断相结合可能有助于提高质量的生活和改善的结果。此外，实现快速诊断对于女性及其家庭非常重要。
我们的死亡率结果与前列腺癌、肺癌、结肠直肠卵巢癌 (PLCO) 癌症筛查试验中报告的卵巢癌筛查结果相似，该试验是唯一一项报告卵巢癌筛查对死亡率影响的大型随机对照试验。在 PLCO 试验中，中位随访时间为 12·4 7 或 14 · 7 8年，没有证据表明筛查组和无筛查组之间的卵巢癌死亡率有所减少。然而，在 UKCTOCS 中，我们发现 MMS 组中 I 期疾病的发生率高于未筛查组，IV 期疾病的发生率低于未筛查组。PLCO 试验没有发现任何证据表明筛查组和非筛查组之间的阶段分布存在差异。在 MMS 组中使用纵向 CA125 算法，而不是像 PLCO 试验中那样使用单一 CA125 截止值，可能是造成这种差异的原因。我们之前已经证明，纵向算法使我们能够更早地检测疾病，并且比单一 CA125 截止值具有更高的灵敏度。
尽管MMS组中IV期疾病减少了24·5%，但筛查结束后9·5年III期或IV期发病率总体减少仅为10%，III期发病率几乎没有变化。 此前的报告强调，需要大幅降低晚期发病率，作为降低癌症死亡率的先决条件。然而，应该指出的是，这些报告中的随访时间长度以及筛查结束后临床诊断的癌症纳入筛查组的稀释效应各不相同。对乳腺癌筛查试验的分析发现，在 III 期或 IV 期疾病降低不到 10% 的试验中，乳腺癌死亡率没有降低，而在降低 20% 或更多的试验中，乳腺癌死亡率平均降低了 28%。在结直肠癌和肺癌筛查中，死亡率的降低很大程度上与 IV 期疾病的减少有关，该期疾病的死亡率比早期阶段高得多。对于卵巢癌和输卵管癌，与 III 期和 IV 期疾病相关的高死亡率，加上临床上检测到的大多数女性患有 III 期疾病，需要大幅降低这两个阶段的发病率，才能降低死亡率。
之前有过一些例子，在筛查试验中，筛查组中 I 期或 II 期癌症发病率的增加并没有转化为死亡率的降低。在四项早期肺癌随机对照试验中，项与对照组相比，筛选组的分期分布显示出显着改善。然而，这些试验中许多筛查发现的早期疾病病例都是惰性的。肺癌试验中的这一发现伴随着筛查组中癌症发病率的显着增加，但晚期发病率并未降低。两者共同表明，过度诊断是死亡率未能降低的主要原因。这一结果与 UKCTOCS 不同，其中两个筛查组均未观察到癌症发病率显着增加。在 UKCTOCS 的 MMS 组中，转移到早期阶段的癌症很可能具有内在的不良预后，而早期检测和早期疾病的可用治疗并没有改变这种预后。对这些早期筛查检测到的癌症进行进一步的组织病理学和遗传分析可能会产生有关卵巢癌生物学的重要信息。
MMS 组 I 期发病率增加 47·2%，IV 期发病率降低 24·5%，同时 I 期病死率较高，IV 期病死率较低。这一发现在侵袭性上皮癌的亚组分析中得到了证实。这些发现与之前癌症筛查试验中描述的结果不同。 结果表明，在 MMS 组中，尽管早期检测 IV 期浸润性上皮性卵巢癌和输卵管癌可改善预后，但早期检测 I 期癌症（在没有筛查的情况下可能出现在晚期）并没有产生相同的效果。 特定阶段的死亡率和治疗将成为进一步深入分析的主题，并将在另一份出版物中报告。
UKCTOCS 的主要优势之前已详细介绍过并包括规模；多中心设计；通过使用基于网络的定制试验管理系统来遵守协议，该系统具有关键流程自动化、远程数据输入和并发中央监控功能；通过与国家登记册和行政数据库的联系实现后续行动的完整性；以及独立确定死亡地点和死因。我们自 2001 年以来使用的解释 CA 125 浓度的纵向算法具有创新性和前瞻性。英国政府的加速疾病检测计划包括收集重复的生物样本，以便构建此类算法。我们使用最新的FIGO 2014标准对所有病例进行了重新分期，并使用WHO 2014分类修改了我们的卵巢癌和输卵管癌部位分配，以反映当前对疾病生物学的理解。我们还将主要分析方法从恒定效应方法（比例风险 Cox 模型）更改为允许延迟效应的方法（多功能测试），以反映越来越多的证据表明，癌症筛查试验中的死亡率降低（如果存在）被延迟。我们通过透明的流程做到了这一点，公布了我们的方法和支持我们决定的专家意见。
我们从 UKCTOCS 的设计、实施和分析中学到了很多东西，这与未来的大规模试验相关。此外，还建立了庞大的血清样本生物资源（>550 000）和关联数据（UKCTOCS 纵向女性队列）。该资源包括一组罕见的样本，其中包含来自 MMS 组女性的多达 11 份年度血液样本。在卵巢癌方面，它使我们能够合作探索新的生物标志物并开发纵向算法。 这些数据为研究卵巢癌和输卵管癌的自然史提供了独特的机会。利用这种生物资源早期检测其他癌症和心血管疾病风险分层的重要研究也在进行中。
该试验的一个关键限制是从2011年筛查结束到2020年审查的时间间隔，这增加了筛查效果被稀释的可能性。然而，筛查后延长随访是筛查试验的常态，并不影响欧洲前列腺癌筛查随机研究中观察到的死亡率降低。此外，在我们的 Royston-Parmar 模型中，随机分组后 15 年和 18 年的卵巢癌死亡率 HR 没有变化。
此外，大多数筛查发现的女性在十多年前就被诊断和治疗，当时临床管理取得了许多进步（例如，广泛使用超根治手术、基于更好的预后指标的早期治疗调整和靶向治疗），这使得本来可以改善结果。回想起来，二线测试本可以进一步优化，从而减少异常筛查后的诊断时间。最后，当面临生物标志物浓度上升和成像正常时，可 以鼓励临床医生尽早进行干预 。这一理论得到了模型的支持，模型表明大多数 I 期、II 型上皮癌的直径为 0·4–1·3 厘米，因此难以可靠成像。
我们在 20 世纪 80 年*开代**始了减少卵巢癌死亡的使命，在 20 世纪 90 年代中期开始了我们的试点随机对照试验，然后在接下来的 20 年里进行了 UKCTOCS。这一旅程涉及超过 20 万名信任我们并慷慨地投入时间的女性、多个英国资助机构、试验中心及更广泛地区的众多 NHS 工作人员，以及许多英国和国际慈善机构和专家组的支持。对于他们，我们非常感激。 虽然令人失望，但该试验提供了一个明确的答案：我们的筛查策略加上 2001-11 年（主动筛查阶段）可用的治疗方案并没有挽救生命。 目前，不建议对一般人群进行卵巢癌和输卵管癌筛查。我们仍然乐观地认为，进一步的研究将开发出更有效的方法来检测和治疗这种致命疾病
。Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial - PMCTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube