中国妇产科*特网**邀南京医科大学第一附属医院吴洁教授针对孕激素维持妊娠的一些最新循证医学证据进行解读和分析。
专家简介
吴洁
吴洁教授，南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院妇产科主任医师，教授，博士生导师。现任江苏省预防医学会妇女保健专委会主任委员，中华医学会妇产科学分会绝经学组/内分泌学组委员、中华预防医学会妇女保健分会常委。江苏省首批“卫生领军人才”、“333工程”领军人才、“135工程”医学重点人才、南京高层次留学人员；《生殖医学杂志》常务编委。主持国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等课题8项，获全国妇幼保健医学奖、江苏省科技进步二等奖及省医学新技术引进奖、南京市科技进步奖等多个奖项，发表论文100余篇，SCI收录50余篇，参编著作10余部。
课程名称
孕激素维持妊娠新进展
概述
妊娠维持的用药选择与方案，孕激素维持妊娠循证医学研究解读
自然流产的风险随着次数增加而增加。相关流行病学数据表明第一次发生流产的概率为11-13%，两次自然流产后再次发生流产的概率上升为38%。根据自然流产发展的不同阶段又分为先兆流产、难免流产、不全流产、完全流产、稽留流产流产以及感染性流产。连续发生2次或2次以上的自然流产者称为复发性流产（RSA）。
妊娠维持
吴教授谈到黄体是甾体激素的主要来源, 正常的黄体功能是维持妊娠所必需。
黄体功能不全会导致正常妊娠难以维持。妊娠维持的最终目的是达到活产。
妊娠维持中常用的药物包括孕激素、低分子肝素、阿司匹林、糖皮质激素、其他（二甲双胍、优甲乐、羟氯喹）等。
孕激素应用的适应证01
早期先兆流产（孕12周前）。
02
晚期先兆流产（孕13～28周）。
03
复发性流产再次妊娠。
04
助孕周期。
孕激素维持妊娠用药及方法
01
首选口服用药：地屈孕酮，每日20～40 mg，或其他的口服黄体酮制剂；妊娠剧吐患者应谨慎使用。
02
肌内注射黄体酮：每日 20 mg，使用时应注意患者局部皮肤、肌肉的不良反应。
03
阴道用黄体酮：微粒化黄体酮，每日 200～300 mg，或黄体酮阴道缓释凝胶，每日90 mg；阴道流血的患者应谨慎使用。
常用孕酮类药物特点的比较 01口服地屈孕酮：
对孕激素受体有高度选择性，全部作用由孕酮受体介导，生物利用度高达28%，肝脏负荷小，且方便、耐受性好，尚未发现 用药不足，作为首选推荐。
02
注射黄体酮针剂：
具有吸收快、无肝首过效应、生物利用度高、价格低廉的优势，但存在过敏反应、注射不疼痛、脓肿形成、炎症反应，病人不方便等不足。
03
阴道黄体酮：
具有子宫首过效应、全身不良反应少的优势，但同事也存在阴道出血率高、阴道残渣较多等不足。
04
口服微粒化黄体酮
方便患者用药，但生物利用度低，血药浓度不稳定，副作用大，代谢产物多，会存在头晕嗜睡、肝功损害等副反应。
孕激素维持妊娠循证医学研究解读
01
孕激素在不明原因RSA女性中预防流产的作用
2018年发表在Cochrane的最高级别证据的循证医学研究，该荟萃分析共纳入13项研究，共纳入2556名RSA患者，其目的是为了评价孕激素治疗RSA的有效性和安全性。
包含地屈孕酮在内的5项研究证实，孕激素可降低早产发生率。
11项使用地屈孕酮研究组，对比使用安慰剂或不做治疗的对照组，得出结论认为不明原因的RSA应用地屈孕酮治疗可有效降低自然妊娠的流产率。
02
孕早期补充孕激素预防不明原因RSA预防流产的研究：随机对照实验的系统综述和meta分析
2017年发表在国际知名妇产科杂志Fertility & Sterility上的一项荟萃分析研究了孕早期补充孕激素在预防复发性流产患者再次妊娠时发生流产的研究。结论认为孕激素补充可以降低复发性流产患者的流产发生率，且对胎儿安全。地屈孕酮可降低RSA流产风险，但是黄体酮不能降低其流产风险。
地屈孕酮维持妊娠机制
（一）地屈孕酮的药理学特点
地屈孕酮与孕酮的化学结构是独特的“逆转甾体”结构，地屈孕酮是孕酮的立体异构体。
地屈孕酮的药代动力学特点为口服易吸收，Tmax0.5-2.5hrs，平均生物利用度28%，高于微粒化黄体酮10-20倍，有效剂量10-20mg/d，肝脏负荷小。其主要代谢产物为双氢地屈孕酮，可以保持较强的孕激素活性，半衰期达14-17h。
（二）孕酮维持妊娠的机制
第一阶段:黄体期孕酮与胚胎着床
孕酮由黄体分泌，诱导子宫内膜由增生向分泌转化，是胚胎着床的必要条件，有助于维持子宫内膜蜕膜化。
第二阶段：孕酮与胚胎保护性免疫调节
孕酮的免疫调节作用可能通过孕酮诱导的封闭因子（PIBF）实现。妊娠期的外周血淋巴细胞主要为γ/δT 淋巴细胞，在孕酮刺激下分泌PIBF，预防流产及早产发生。
（三）地屈孕酮治疗先兆流产及复发性流产的效果
1.2012年的一项孕激素治疗先兆流产的研究结果表明，同其他孕激素治疗的对照组相比，地屈孕酮治疗组孕妇的流产率比对照组降低11%，存在显著统计学意义，OR值为0.47（CI=0.31-0.70），使流产风险下降53%。
2.2009年一项马来西亚的前瞻性随机对照研究发现对于先兆流产的孕妇地屈孕酮首剂40mg顿服，后续改为10mg BID口服可以有效降低孕20周前流产发生率，且服用地屈孕酮不需卧床休息。
3.2015年在一项地屈孕酮治疗复发性流产的系统综述研究中发现同其他对照组比较，地屈孕酮组干预后的OR值为0.29（CI=0.13-0.65），相当于流产发生风险下降71%。
治疗先兆流产的病例分享两则，详见授课视频
小结
●孕激素维持妊娠的问题值得重视和探究（需要中国的数据）
●孕激素对先兆流产和RSA（不明原因）治疗有效；
●地屈孕酮的特点（口服、生物利用度高、副反应小）和相关循证医学证据。