2021年3月31日，美国国立综合癌症网（national comprehensive cancer network，NCCN）公布了《2021 NCCN妊娠滋养细胞肿瘤临床实践指南（第2版）》。与今年2月2日公布的第1版指南相比，对讨论部分进行了更新。我国知名专家林仲秋等人及时对其进行解读，并结合2021年的两版指南进行介绍及讨论，以供临床医生参考。
2021年5月第37卷第5期
更新要点
1、新增妇科疾病幸存者指导原则
2、葡萄胎部分的更新
（1）监测：推荐进行避孕，首选口服避孕药。
（2）脚注“a”：修改为“如胸部X线显示转移，行胸部/腹部/盆腔CT和脑部MRI，并在初始清宫后按照妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）来处理”。
（3）脚注“d”：修改为“全子宫双侧输卵管切除术可考虑作为无生育要求的葡萄胎患者的初始治疗”，去除了“年龄较大者”。
（4）脚注“e”：修改为“一个规律的随访计划能够早期发现GTN，从而减少多药联合化疗的应用”。
（5）新增脚注“f”：首选口服避孕药避孕，因为口服避孕药可以抑制内源性黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH），而这两种激素可能干扰低水平人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotro⁃phin，hCG）的检测。
3、葡萄胎后GTN部分的更新
（1）治疗：①无子宫外转移：增加了“单药化疗作为一种治疗选择”；②有子宫外转移：更改为新的分流路径，分别为低危型GTN和高危型GTN治疗。（2）无子宫外转移的监测：持续性hCG升高（平台或上升）者的后续治疗推荐更加清晰。
4、妊娠滋养细胞肿瘤部分的更新
（1）高危型GTN的定义：将“国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰ～Ⅲ期且评分≥7分或Ⅳ期”修改为“评分≥7分或Ⅳ期”。
（2）低危型GTN：①化疗巩固从hCG正常后再化疗“2个疗程”更改为“2～3个疗程”；②对初始治疗反应不好的时间点从“6周”和“4周”分别更改为“3个疗程”和“2个疗程”；③低危型GTN初始治疗后hCG未正常者，分为两种情况：初始反应好，之后hCG水平呈平台或再次升高（hCG＜300U/L）；初始反应好，之后hCG迅速升高（hCG≥300U/L）或者初始反应不好。
（3）高危型GTN：对于脑转移患者，增加以下3种方案：依托泊苷、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）、放线菌素D（Dactinomycin，ActD）、环磷酰胺和长春新碱（EMA/CO），依托泊苷、MTX、ActD、依托泊苷和顺铂方案（EMA/EP）或依托泊苷、顺铂、依托泊苷、MTX和Act-D（EP/EMA），MTX的剂量，输注时间由原来的“12h”延长至“24h”；甲酰四氢叶酸用法用量修改为15mg口服，每6h1次，共12次。
指南解读
一、葡萄胎的初始治疗
对于葡萄胎患者，首先需要进行全面的病史采集及体格检查，推荐的辅助检查包括盆腔超声、胸部X线检查、hCG定量检测、全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血生化检查及血型筛查。如果Rh阴性，需要给予抗D免疫球蛋白。
治疗前可根据患者有无生育需求选择： （1）负压吸宫和刮宫术，最好在超声监测下进行，以减少子宫穿孔的机会。（2）全子宫双侧输卵管切除术。
二、GTN的分期和预后评分系统
统采用FIGO分期系统（见表1）和预后评分系统（见表2）。
三、妊娠滋养细胞肿瘤的初始治疗
1、治疗前需要进行下列检查，以进行精准诊断，避免对患者进行不必要的治疗：
（1）病史采集和全面体格检查，为避免出血的风险，不要对下生殖道可见病灶进行活检。
（2）全血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能和生化检查。
（3）影像学检查：胸、腹和盆腔增强CT以及盆腔超声或MRI。若有肺转移，则应考虑同时存在脑转移的可能性，故应行脑部增强MRI（首选）或CT检查。
（4）hCG测定：若hCG升高但影像学检查没有发现疾病证据，考虑可能存在LH交叉反应或幻影hCG，此时需要与实验室检测人员沟通，采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG。若hCG升高但高糖基化hCG正常，诊断为静止期GTN的可能性大，不需要立即/进一步治疗。
（5）确定FIGO 分期和预后评分。
（6）组织病理学评价。NCCN工作组推荐将组织病理学评价作为初始评估的一个部分，原因在于不同GTN亚型的推荐治疗存在很大差异。因此，为了避免对患者进行不必要的治疗并使其达到最佳预后，必须进行精准诊断。
2、根据上述检查可将GTN大致分为以下3种情况：
（1）低危GTN，即预后评分＜7分者。
（2）高危GTN，即预后评分≥7分或Ⅳ期者。
（3）中间型滋养细胞肿瘤（intermediate trophoblastic tumors，ITTs），即胎盘部位滋养细胞肿瘤（placentalsite trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）不适合应用预后评分系统。
四、GTN的化疗
1、低危GTN的化疗方案：MTX 单药方案（首选方案）、Act-D单药化疗方案（首选方案）。
2、高危GTN的化疗方案：EMA/CO方案（首选方案）、EMA/EP 方案和EP/EMA 方案（可考虑的方案）
3、MTX耐药性高危GTN的治疗：TP/TE方案、BEP方案、VIP方案、ICE方案、TIP方案。PD-1/PD-L1*制剂抑**（例如：派姆单抗，纳武单抗，阿瓦鲁单抗）、氟尿嘧啶为基础的方案、卡培他滨为基础的方案、吉西他滨±卡铂、吉西他滨±顺铂、大剂量化疗联合外周血干细胞移植
4、中间型滋养细胞肿瘤（PSTT和ETT）的化疗：首选EMA/EP和EP/EMA，其他推荐方案有TP/TE、BEP、VIP、ICE；此外，某些情况下PD-1/PD-L1*制剂抑**，氟尿嘧啶为基础的方案，卡培他滨为基础的方案，吉西他滨±卡铂，吉西他滨±顺铂，大剂量化疗联合外周血干细胞移植等也是有用的。
五、病理原则
1、手术操作：扩宫颈和刮宫术，全子宫切除术，盆腔廓清术。
2、良性、非侵袭性葡萄胎的诊断病理仅报告组织学类型，如出现子宫肌层或脉管侵犯
（即侵蚀性葡萄胎），需要用恶性GTN的病理评估标准（见表3）。
3、恶性GTN病理评估包括：肿瘤位置（包括：子宫体、子宫颈、其他、不能确定）；肿瘤大小（以cm表示）；组织学类型：①葡萄胎，侵蚀性葡萄胎；②绒癌；③胎盘部位滋养细胞肿瘤；④上皮样滋养细胞肿瘤；⑤不能明确类型的恶性滋养细胞肿瘤；累及的组织/器官（列出肿瘤累及的所有器官）；标本边缘状态；淋巴脉管间隙浸润。良性的滋养细胞肿瘤/病变（包括：胎盘部位过度反应，胎盘部位结节）属于良性，不适用于以上病理报告评估原则。表4列出了用于鉴别诊断GTN的免疫组化标志物。
六、妇科疾病幸存者指导原则
1、生理影响
妇科恶性肿瘤典型的治疗方法通常包括手术、化疗、激素治疗、放疗和（或）免疫治疗。这些治疗会引起急性、短期和长期毒性反应。手术治疗范围可以很广泛，从而导致粘连形成，进而可能会引起疼痛和小肠梗阻，出现泌尿系或胃肠道并发症（如*禁失**、腹泻），盆底功能障碍［表现为一系列对泌尿系、肠道和（或）性功能的影响］和淋巴水肿。尽管常用的化疗方案可能会导致神经毒性、心*毒脏**性、继发血液系统肿瘤和认知功能障碍的风险增加，但具体化疗方案的不良反应有所不同。长期缺乏雌激素可能会出现类似更年期症状，如潮热、阴道干燥和骨质流失。放疗可能会导致长期并发症（如纤维化，外阴阴道萎缩），并使其易罹患继发性皮下组织癌和（或）邻近照射野下方的器官恶变。
2、社会心理影响
恶性肿瘤对患者的社会心理影响可能包括心理影响（如抑郁、焦虑、对复发的恐惧、身体形象改变），财务影响（如重返工作岗位的问题、保险问题）和人际交往的影响（如人际关系、性及亲密感）。
3、临床指导方法
所有妇科恶性肿瘤幸存者应定期接受常规医疗检查，重点针对慢性疾病管理，监测心血管危险因素，建议接种疫苗以及鼓励采取健康的生活方式。为了评估妇科恶性肿瘤治疗的迟发性和长期影响，临床医生应详细记录患者的病史，进行全面的体格检查以及必要的影像学和（或）实验室检查。所有女性（不论是否性活跃），都应询问其泌尿生殖道症状，包括外阴阴道干燥。建议患者转诊至相应的专科就诊咨询（例如理疗、盆底治疗、性治疗、心理治疗）。由于大多数妇科恶性肿瘤治疗方法会导致性功能障碍、早绝经和不孕。因此，需要特别注意由此造成的医疗和社会心理影响。建议在放疗后使用阴道扩张器和保湿剂。与所有参与肿瘤幸存者医疗的临床医生（包括初级临床医生）的沟通和协调至关重要。推荐为恶性肿瘤幸存者提供其治疗总结和随访建议。
七、小结
1、治疗后监测首选口服避孕药。
2、低危GTN一线治疗失败后的分层治疗依据，建议在一线化疗失败后，根据对初始化疗的反应以及当时的血清hCG水平（以300U/L为截断值）进行分层选择治疗方案，但该分层尚未达成统一。
3、重视肿瘤患者的长期管理，让患者不仅活得久而且活得好。