接受根治性子宫切除术治疗的宫颈癌患者的中等风险分组：韩国妇科肿瘤小组研究

背景： 在这项研究中，我们试图确定根治性子宫切除术后表现出任何中危因素的宫颈癌患者中危分组的标准。

方法： 总共 2158 例经病理证实的 IB-IIA 期宫颈癌患者，在根治性子宫切除术后具有任何中危因素，按 3:1 的比例随机分为两组（开发组和验证组）（1620 例患者） ：538 名患者）。为了预测复发，开发小组开发了多变量模型。使用对数秩检验和受试者工作特征 (ROC) 分析来验证模型区分群体的能力。

结果： 四个因素（组织学、肿瘤大小、深部间质浸润（DSI）和淋巴管间隙受累（LVSI））与疾病复发显着相关，并被纳入模型中。在四个变量的九种可能组合中，由四个中等风险因素（肿瘤大小≥3 cm、宫颈外三分之一的 DSI、LVSI 和腺癌或腺鳞癌组织学）中的任意两个组成的模型表现出最佳预测复发的性能。

结论： 这项研究确定了一个“四因素模型”，其中任何两个因素的存在都可能有助于预测接受根治性子宫切除术治疗的宫颈癌患者的复发。

介绍：

根据是否存在临床病理学危险因素，大多数早期宫颈癌患者接受根治性子宫切除术，然后进行辅助放化疗。 由于早期宫颈癌患者预后良好，且辅助放射治疗与相当大的急性或慢性不良反应相关，因此识别这一高危人群对于医生避免过度治疗至关重要。 一些临床病理因素，如肿瘤大小、组织学、淋巴管间隙肿瘤受累（LVSI）、淋巴结转移和宫旁受累，已被确定并分析其预后意义。

在这些变量中，包括淋巴结阳性、宫旁肿瘤侵犯和切缘阳性在内的几个危险因素被定义为高危因素，因为它们被证明会使复发率增加至 25-30%，需要辅助放化疗 。 然而，LVSI、肿瘤体积大、深部间质浸润（DSI）等中危因素单独使用并不会显着增加复发率，但联合起来，复发风险会增加至15%~20%。

由于选择风险组的标准涉及选择风险谱中的特定点，因此研究人员或医生可以根据特定研究或治疗策略的目的使用任何标准（例如，相对有毒的治疗剂和治疗药物的高风险组）相对无毒药物的低风险群体）。

根据“经典标准”，中危组包括具有以下三个中危因素中任意两个的患者：a) 肿瘤大小⩾2 cm， b) LVSI， c) 间质侵犯超过三分之一。尽管经典标准简单方便，但特异性较低，并且与 5-8% 的复发率相关，因此，许多研究人员和医生不愿意将这些标准应用于该患者组中的复杂或有毒治疗药物。

相比之下，根据一项前瞻性研究，妇科肿瘤组 (GOG) 使用三个因素（LVSI、DSI 和肿瘤大小）的各种组合来定义中危组。 这种方法产生了以下“GOG 标准”： a) 毛细血管-LSVI 阳性，深部和中三分之一穿透，临床肿瘤大小⩾2 cm；b) 第三穿透浅表且临床肿瘤尺寸⩾5 cm；c) 阴性毛细血管-淋巴管间隙受累，具有中或深第三穿透力，且临床肿瘤大小⩾4 cm。 然而，尽管它们很复杂，但这些标准的敏感性较低，因为几乎一半的复发发生在不符合 GOG 标准的患者中。 此外，根据之前对仅具有鳞状细胞组织学的宫颈癌患者的研究，占所有宫颈癌约 25% 的腺癌组织学的预后意义被排除在 GOG 标准之外。 考虑到最近报道的宫颈癌中腺癌组织学的发生率高达32%，因此应彻底研究腺癌组织学作为预后变量的意义。

在这项研究中，我们试图确定一个新的标准来定义根治性子宫切除术后表现出任何中等风险因素的宫颈癌患者的中等风险组。

讨论

这项研究表明，我们的“四因素模型”包括四个中危因素（3cm、LVSI、OUT 和 ADE）中的任意两个，可以比其他标准更有效地预测根治性子宫切除术后具有中危因素的患者的复发和生存。

根据经典标准，中等风险组由三个变量（2CM、MID 和 LVSI）中任意两个因素的存在来定义。尽管经典标准简单方便，但对中危组的定义相当宽松，导致预测复发和生存的特异性相对较低，这降低了标准的总体性能。相比之下，GOG 标准比 Classic 标准更严格地定义中危组，因为它们包括三个因素（LVSI、DSI 和肿瘤大小）的各种组合；然而，这些标准过于复杂和不便，而且敏感性较低，并且不能很好地预测复发和生存。

我们的结果表明， 根据四个风险变量（肿瘤大小、DSI、LVSI 和组织学）中任意两个的存在来定义中危组的“四因素模型”是复发和生存的更好预测因子与之前的标准相比。 我们假设这种性能差异主要是由于将组织学细胞类型作为中等风险因素而引起的，而这在以前的研究中被忽略了。

一般来说，子宫颈腺癌被认为更难检测，因为与类似阶段的鳞状细胞宫颈癌肿瘤相比，它们在更晚期检测到并且转移更早，导致预后更差与鳞状细胞癌相比，宫颈腺癌由于存在高度循环的细胞（包括高比例的残留放射抗性细胞），对放射治疗也更具抵抗力。然而，在预后良好的中危宫颈癌患者中，许多报告和临床试验都忽略了组织学类型的统计意义。 我们的结果表明，组织学细胞类型具有显着的预后价值，如果将其作为中危因素纳入其中，则可以显着提高根治性子宫切除术后早期宫颈癌患者定义中危组标准的性能。

肿瘤大小与宫颈癌根治性子宫切除术后的复发和生存密切相关。一般来说，2CM 与复发风险增加相关，但我们的研究和其他人的研究表明 3cm与复发的相关性更好。

宫颈癌肿瘤大小的测量经常引起争议。目前，已经提出了几种测量宫颈癌肿瘤大小的方法，包括临床触诊、成像模式最长直径测量、阴道镜肿瘤大小和病理标本直径测量。 然而，这些方法均存在局限性，例如主观性、肿瘤缩小以及难以测量宫颈内癌。目前，尽管主观性有限， 但在全身麻醉下通过触诊确定的临床肿瘤大小被普遍认为是宫颈癌肿瘤测量的标准方法。 在这项研究中， 由于肿瘤大小主要是使用 MRI 等成像方式测量的， 因此我们认为我们的结果可能比以前的研究中提出的结果争议较小。

尽管这项研究具有回顾性，但它是迄今为止最大规模的研究，特别是关于腺癌或腺鳞癌组织学患者的数量，这增加了我们结果的可信度。迄今为止发表的最大规模的研究包括 732 例仅具有鳞状组织学的 IB 期宫颈癌病例。我们研究的患者总数超过2000例，其中400例组织学为腺癌或腺鳞癌，足以评估宫颈癌组织学细胞类型的意义。

这项研究还涉及 15 个研究所，为期 10 年。尽管各机构的病理学家审查方法和治疗方式可能存在差异，但我们的结果比短期前瞻性研究更准确地反映了现实世界的临床情况。我们认为病理学家确定 LVSI、DSI 和组织学细胞类型的决定并不困难，并且自 20 世纪 90 年代引入基于顺铂的放化疗以来，宫颈癌的治疗已经发生了显着变化。因此，我们认为每个机构不同的病理检查方法和研究期间治疗变化的混杂效应可以忽略不计。

在这项研究中，在超过60个月的中位随访期内，总体复发率为8.2%，低于先前研究报告的水平。 对相对较高风险人群更普遍地应用辅助治疗可能会降低复发率；然而，尽管进行了辅助治疗，复发率并没有降低到非辅助治疗组的水平以下。 此外，尽管没有统计学意义，但 CT 或 CRT 组的复发模式存在轻微差异，局部复发率较低，远处转移率较高，表明辅助 RT 或 CRT 是一种有用的局部控制方式，但不能预防远处转移。 此外，辅助化疗组的复发率最高（19.5%），强烈表明辅助化疗可能不是有效的辅助治疗方式。 然而，由于这项研究并不是为了调查辅助治疗的作用，因此需要进一步的研究来证实这一发现。此外，辅助治疗可能会影响复发和生存；然而，我们的模型的统计显着性并未受到接受辅助治疗的患者的影响。考虑到研究人群的同质性，排除辅助治疗组似乎是比纳入辅助治疗组更合理的方法，但这也通过去除相对较高风险的患者组而使我们的结果产生偏差。以两种方式进行分析，排除或包括辅助治疗组，最终产生相同的结果。

总之，我们的研究确定了一个“四因素模型”，该模型使用四个风险变量（3CM、OUT、LVSI 和 ADE）中任意两个的存在来定义中等风险组。该模型可以比以前的标准更有效地预测宫颈癌患者的复发和不良生存以及根治性子宫切除术后是否存在任何中间危险因素。此外，我们的模型将有利于研究人员和医生选择哪组患者应接受辅助治疗，以及为旨在研究更复杂的治疗策略的临床试验定义患者组。

Intermediate-risk grouping of cervical cancer patients treated with radical hysterectomy: a Korean Gynecologic Oncology Group study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube