北加州 Kaiser Permanente 宫颈癌前病变和癌症女性的人乳头瘤病毒 (HPV) 基因型
背景： 人乳头瘤病毒 (HPV) 持续性和进展队列是一项针对致癌 HPV 阳性女性的自然史研究。在这里，我们介绍了在研究基线诊断的前 500 例宫颈上皮内瘤变 3 级 (CIN3) 或更严重疾病 (CIN3+) 病例中发现的 HPV 基因型。
方法： 使用子宫颈抹片检查对 30 岁及以上的女性进行宫颈癌筛查，并使用 Hybrid Capture 2（HC2；Qiagen）检测致癌 HPV。我们随机选择了 HPV 检测呈阳性并被诊断为 CIN3+（n = 448）或无 CIN3+（<CIN3；n = 830）的女性。使用 MY09/11 L1 靶向 PCR 方法对残留的宫颈巴氏标本进行 HPV 基因分型。
结果： 在 HC2 阳性女性中，HPV16 (48.9%)、HPV31 (9.2%) 和 HPV18 (8.5%) 是 CIN3+ 中最常见的 HPV 基因型。随着年龄的增长，CIN3（P（趋势）= 0.006）、原位腺癌（AIS）（P（趋势）= 0.08）和 CIN3/AIS（P（趋势）= 0.002）的比例下降HPV16。与其他致癌 HPV 基因型总体相比，在巴氏涂片正常的女性中，HPV18 与 CIN3+ 密切相关[比值比 (OR) = 5.7，95% CI = 1.2-26]，但在巴氏涂片异常的女性中则不然 (OR = 1.3) ，95% CI = 0.74-2.3）。
结论： HPV16 与年轻女性（与老年女性相比）诊断出的宫颈癌前病变的相关性更强。HPV18 感染与细胞学检查漏掉的癌前病变有关。
介绍
大型队列和病例对照研究已阐明，人乳头瘤病毒 (HPV) 是宫颈癌及其直接前驱（癌前）病变、宫颈上皮内瘤变 3 级 (CIN3) 的必要原因。 宫颈癌发生的基本步骤是 HPV 获得、HPV 持续存在（与清除）、持续致癌 HPV 进展为 CIN3 以及 CIN3 病变的侵袭。 发生*行为性**后的年轻女性最容易感染真正的新 HPV。大多数 HPV 感染会在一两年内消失。一两年内未清除的致癌 HPV 感染与 CIN3 密切相关和/或预测 CIN3 的发展。最后，如果不及时治疗，老年女性中发现的大 CIN3 的风险约为 30% 变得具有侵袭性。
尽管已经描述了这些步骤，但还没有任何一项流行病学研究的持久性和规模足以研究一个人群中的所有这些转变。HPV 感染导致宫颈癌的平均时间约为 25-30 年。虽然 HPV 感染相当常见，但只有一小部分女性继续进行下一步。
之前的队列研究不足以研究从 HPV 感染到持续存在再到进展为 CIN3 的转变，因为尽管样本量很大，但只有一小部分女性在任何一个时间点都呈致癌性 HPV 阳性。例如，对居住在哥斯达黎加的 10,000 名女性进行随机抽样，得出了 1,000-1,500 名 HPV 阳性女性的子队列，并且只有一小部分 HPV 阳性女性在未来 5-7 年内被诊断出患有 CIN3。 由于 HPV 感染和结果的数量较少，研究单个 HPV 基因型的这些转变是不可能的，除了 HPV16，它是最常见的致癌 HPV 基因型，约占所有 CIN3 的一半。
我们启动了一项大型队列研究来研究从急性 HPV 感染到 CIN3 的转变。作为常规临床实践的一部分，使用 Hybrid Capture 2（HC2；Qiagen，盖瑟斯堡，马里兰州）进行的致癌 HPV 检测，我们对致癌 HPV 阳性女性进行了过度采样（我们的约 60,000 名女性样本中包括约 50,000 名 HPV 阳性女性）。大量 HPV 阳性女性群体将使我们能够单独研究每种致癌 HPV 基因型，而不是作为一个群体进行研究。
为了验证这一方法，我们对诊断为 CIN3 或更严重的 HPV 阳性女性的临床样本以及 <CIN3 的 HPV 阳性随机样本进行了 HPV 基因型基线病例对照研究。该分析的主要目标是评估使用 HC2 检测创建致癌 HPV 阳性队列。其次，我们想要描述诊断为 CIN3、原位腺癌(AIS)、鳞状细胞癌 (SCC) 和腺癌 (ADC)/腺鳞癌 (ASC) 的女性的 HPV 基因型。在美国，针对 CIN3 或 CIN3+ HPV 基因型的大型研究数量有限 ，而针对 AIS 和腺癌的研究数量较少。
讨论
在这次分析中，我们做了一些观察。首先，我们证明，在 HC2 完成后，我们可以基于 STM 中的废宫颈标本成功开展 HPV 自然史研究。 正如美国最近报道的那样，CIN3、AIS、ADC/ADSC 和 SCC 中致癌 HPV 基因型的患病率相似。例如，我们观察到，与鳞状病变相比，腺性病变的 α-7 HPV 基因型（特别是 HPV18）检测呈阳性的预期变化。 根据一项大型系统评价 和最近一项基于组织的全球宫颈癌研究 的报告，我们的 HPV16 和 HPV18 鳞状细胞癌阳性比例相似，但高于新墨西哥州一项基于组织的宫颈癌研究。这种差异可能是由于标本类型（宫颈脱落细胞与宫颈组织）和/或群体的差异造成的，也可能是由于随机机会造成的，因为我们只有 35 个鳞状细胞癌纳入本研究。我们还承认，由于多种 HPV 基因型感染，尤其是 HPV16，可能存在一些错误归因，因为我们假设任何具有包括 HPV16 在内的多种感染的 CIN3+ 都是由它引起的。值得注意的是，我们并没有错过很大比例的致癌 HPV 感染，因为 278 份 HC2 阴性样本（所有年龄）中只有 10 份（3.6%，二项式 95%CI 1.7-6.5%）HC2 阴性样本（所有年龄段）检测出致癌 HPV PCR 呈阳性（数据未显示） ）。
我们注意到我们方法的一个潜在限制，即 PCR 阴性结果的百分比略高于预期。原因尚不清楚，但可能是在我们基于 PCR 的基因分型之前对整个 STM 样本进行常规临床 HPV 检测处理的结果。这种解释如果正确，就意味着问题是不可避免的。
其次，尽管数量较少，但我们发现，在巴氏涂片正常的女性中，HPV18 与 CIN3+ 的相关性比巴氏涂片异常的女性中的相关性更强（注意，HC2 阳性、巴氏涂片阴性的女性通常不会被转诊至阴道镜检查，除非有阳性结果） 。 一个明显的含义是，HPV 检测可以识别 HPV 阳性，尤其是 HPV18 阳性的癌前病变，否则巴氏涂片可能会漏掉这些病变。 也许并不奇怪，诊断为 CIN3+ 的 HC2 阳性、巴氏阴性女性比巴氏阳性女性有更多的腺体病变（p = 0.02，Fisher 精确）（数据未显示）； 在 HPV18 阳性、巴氏涂片阴性女性中发现的 3 例 CIN3+ 病例包括 2 例 AIS 和 1 例腺癌。腺癌发病率的上升与鳞状细胞癌的下降并列表明，单独使用巴氏涂片筛查并不能及时有效地检测出侵袭性腺癌的前体细胞，例如 AIS。 最近正在进行的评估 HPV 检测的随机试验报告发现，与传统巴氏涂片相比，HPV 研究组中 AIS 的比例并未显着增加，这进一步证明 HPV 检测可改善腺癌前病变的检测。
最后，我们还在该筛查人群中发现证据表明，与其他致癌 HPV 基因型引起的癌前病变相比，HPV16 相关的癌前病变（CIN3 或 AIS）发生的年龄更年轻。 这与之前的几份报告一致，表明 HPV16 相关的CIN3 比其他 HPV 基因型和 HPV16 相关宫颈癌（以及 HPV18 相关癌症）引起的 CIN3 发生的年龄更年轻（注意，使用组织基于 HPV 基因型的宫颈癌比其他 HPV 基因型引起的宫颈癌发生的年龄更年轻。 这些数据表明，HPV16 诱导（或许还有 HPV18 诱导）的宫颈癌发生比其他致癌 HPV 基因型诱导的宫颈癌发生得更快。 我们的数据将这一发现扩展到癌前腺体病变，并强调了 HPV16 独特的自然史和致癌性。我们推测，在*行为性**活跃之前接种HPV疫苗的人群中，去除HPV16后，癌前病变的高峰年龄将转移到更大的年龄，因此在美国将宫颈癌筛查的开始时间推迟到25岁甚至30岁将是有益的岁以增加程序的特异性。此外，从普通人群中去除 HPV16 和 HPV18 会大大降低阳性筛查试验、HPV 或细胞学的预测价值，从而导致最佳筛查方法、筛查频率和筛查的适当管理不明确。积极的一面（参考）。有人建议，转向基于 HPV 的筛查可能会避免在极低风险人群中维持基于细胞学的计划的一些困难，在这些人群中，几乎所有细胞学读数都会正常，从而导致读者“疲劳” 。
HPV16 的不同自然史也可能对使用 HPV16 检测作为 HPV 阳性、巴氏涂片阴性女性的分诊具有临床意义：与年轻女性相比，老年女性中较小部分的癌前病变可归因于 HPV16 。因此，使用 HPV16 作为 HPV 阳性、巴氏涂片阴性分类的临床敏感性将随着年龄的增长而降低，使更多未检测到 CIN3 的女性需要进行一年的随访，而不是立即进行阴道镜检查。我们希望在我们的大型 HPV 阳性队列研究中解决这个问题和其他问题。
Human papillomavirus (HPV) genotypes in women with cervical precancer and cancer at Kaiser Permanente Northern California - PubMed