作者：北京协和医院内分泌科 聂敏 伍学焱

环境内分泌干扰物

环境内分泌干扰物(EED)是指存在于环境中的一类外源性化学物质，当其通过食物链、吸入或皮肤接触进入动物或人体后，可以干扰内分泌激素的合成、分泌、转运、结合及代谢等过程，从而激活或抑制内分泌系统的功能，破坏机体内环境的稳定，导致生殖和发育的失调。

环境内分泌干扰物的分类

内分泌干扰物多为有机污染物及重金属物质。根据内分泌干扰物的来源和性质，将其分为以下几种类型：

(1)金属(如铅、汞、砷)

(2)农药(如DDT，又称滴滴涕、二二三；DDE，又称滴滴伊，DDT中的一种)

(3)有机溶剂(如二硫化碳、汽油、苯系物)

(4)酚类、醛类(如邻苯二甲酸酯、双酚A、烷基酚、苯酚、酚醛塑料)

(5)工业化合物(如多氯联苯、丙烯腈、二恶英)

(6)药物(如己烯雌酚、抗癌药)

由于内分泌干扰物种类众多，本文将重点对几种较为常见的内分泌干扰物对生殖系统发育和功能的影响进行简要介绍。

主要的环境内分泌干扰物的来源及其对生殖健康的影响

邻苯二甲酸酯（Phthalates）

邻苯二甲酸酯是邻苯二甲酸的二烷基或烷基芳基酯，主要用于聚氯乙烯材料，使其由硬塑胶变为有弹性的塑胶，起到增塑剂的作用。邻苯二甲酸酯被广泛应用于玩具、食品包装材料、医用血袋和胶管、乙烯地板和壁纸、清洁剂、润滑油、个人护理用品如指甲油、头发喷雾剂、香皂和洗发液等数百种产品中。其与塑料的结合力弱，在受热、磨损等条件下，易与塑料分离而扩散到周围环境中。邻苯二甲酸酯主要通过食入，吸入、胎盘和皮肤接触进入体内。

邻苯二甲酸酯与男性和女性的生殖异常均有关系。精液中的较高的邻苯二甲酸酯水平与精液质量下降和不育有关。孕妇尿中的邻苯二甲酸单酯排泌增加及羊水中的邻苯二甲酸水平增加，明显诱导男性胎儿抗雄激素作用，使其肛门与生殖器间距离更短。动物研究表明，母鼠邻苯二甲酸酯水平高，则其生育的雄性小鼠发生尿道下裂、隐睾的风险增加。

女性暴露于邻苯二甲酸酯与乳房早发育、流产及其它异常，如更小的排卵前卵泡、停止排卵和延迟排卵、更长的动情周期有关。邻苯二甲酸酯影响卵泡形成的机制主要在于它改变卵巢和卵细胞的发育，改变卵泡发育的进程，干扰卵泡和黄体的功能，抑制生殖细胞巢破裂，加速原始卵泡的募集，抑制卵泡生长及卵泡的成熟，抑制排卵。而且，邻苯二甲酸通过改变多种类固醇激素合成酶的mRNA、蛋白水平和活性来干扰性激素的产生、分泌和作用。这些作用通常导致雌二醇水平降低、孕酮水平降低、卵泡刺激素（FSH）水平增加，但有些研究认为邻苯二甲酸酯刺激睾酮的合成。

需要强调的是，尽管关于邻苯二甲酸酯对生殖系统的影响的研究进行了多年，但动物研究中得出的大部分结果在人体流行病学研究中并未证实。比如没有一致的证据表明，男性在成年之前暴露于邻苯二甲酸酯会对其生殖道和生殖功能产生影响。其原因与大鼠、小鼠、灵长类动物和人类对邻苯二甲酸酯的体内反应有很大差异有关，大部分研究以大鼠为研究对象，大鼠对邻苯二甲酸酯的反应为很强的抗雄激素作用。

双酚A（Bisphenol A，BPA）

双酚A主要用于合成聚碳酸酯和环氧树脂等材料。它是全世界产量最高的化合物，年产量超过5400万吨。被广泛用于塑料瓶、食品和饮料罐内侧涂层，牙齿填充物的密封胶、眼镜片以及其他日用品的制造过程，在上述产品中双酚A以多聚体形式存在，但是部分未聚合的多酚A可以游离出来，污染食品和饮料。人类BPA暴露非常常见，在美国，95%的尿液标本中能测到BPA，羊水和脐血中也可检测到BPA。据估计，因进食以环氧树脂为衬里的罐装食品可使每人每天食入BPA的量达到6.6 mg。

已有大量研究报道BPA对男性和女性的生殖系统发育及功能均有影响，但研究结果并不一致，且大部分结果来自于动物实验，缺乏人体实验依据。近期有研究者根据实验证据的充足程度，对BPA的生殖系统毒性进行了总结，结果如下。

1. 强有力的证据表明，BPA对动物和人体具有卵巢毒性，它对卵细胞的减数分裂产生不良影响，每日小剂量BPA暴露（血清浓度<1 ng/ml）明显干扰减数分裂时同源染色体的联会和重组。BPA干扰生殖细胞巢的破裂，改变性激素的合成，使卵细胞的质量下降。在一些种系动物中BPA加速卵泡演变。

2. BPA对一些动物有子宫毒性，它抑制子宫内膜细胞的增殖，降低子宫的容受性，改变基因表达，增加着床失败率,但上述结果未在人体研究证实。

3. BPA对模型动物的前列腺有毒性作用，降低其类固醇激素合成能力，使前列腺背侧和腹侧叶结构发生改变，导致前列腺病变，但该结果也未在人体研究中证实。

BPA的推荐安全剂量是50 μg/kg/天，浓度低于50 mg/kg的BPA对生殖系统的作用明显，但变异很大。动物研究数据表明，BPA对出生率、出生体重、妊娠期长短均有不良影响，人群研究中BPA对出生体重影响的结果不一致，对妊娠期长短及早产的影响研究较少，不能得出结论。BPA暴露与女性的高雄激素血症有关，如多囊卵巢综合征（PCOS），但是鼠类模型研究中未观察到PCOS症状的进展。BPA对动物有*丸睾**毒性，它使精子的质量和活动度降低，导致氧化应激增加，改变性激素合成，人类的研究结果不一致。BPA可能通过影响胚胎或子宫，或者同时影响二者，导致接受辅助生育女性的胚胎着床失败。雄性大鼠暴露于BPA可导致未暴露于BPA的雌鼠胚胎着床失败，但是人类研究数据缺乏。职业暴露于高浓度BPA的男性和接收高浓度BPA的雄性动物，其性功能减低；BPA对输卵管、胎盘和青春发育的是否存在不良影响，尚缺乏足够证据。

烷基酚（Alkylphenol）

烷基酚类化合物是常用的非离子型表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚的主要降解产物，广泛存在水、土壤、空气中，是一种公认的环境内分泌干扰物，对人类和野生动物的生殖发育产生一定的影响。烷基酚类化合物主要用于生产洗涤剂、润滑剂、油漆、化妆品及锄草剂等。其主要包括辛基酚(OP)、壬基酚(NP)等，其中NP约占80％，OP为20％左右。

烷基酚类化合物具有拟内源性雌激素的作用，能与雌激素受体结合，启动调控基因的转录，虽然它们的雌激素作用远弱于内源性17β-雌二醇的作用，但它们可以与内源性雌激素协同，增加内源性雌激素的作用，使雌激素受体介导的作用增强，对人类和动物的生殖发育产生不良影响。

研究表明，暴露于高浓度NP的野生动物，其后代的性别比例改变，雌性后代更多；产卵力、生育能力和精子的活动度降低。动物实验表明，口服NP的大鼠，雄鼠附睾中的精子密度下降，动情周期延长，雌鼠卵巢重量减少、阴道开口时间提前。在人类，NP影响男性的*丸睾**，女性的乳腺和胎盘。胎儿期暴露于NP的孩童，可导致青春发育提前[20]。

多氯联苯(Polychlorinated biphenyls,PCBs)

多氯联苯是《斯德哥尔摩公约》中明确规定要首先消除的12种对人类和自然环境最具危害的持久性有机污染物之一，是一组人工化学合成的氯代烃类化合物，为无色或淡黄色油状液体。中国PCBs的使用可以分为三种方式：封闭式使用（应用于电力电容器和变压器）、半封闭式使用(如导热油、液压油、真空泵、电器开关、稳压器、液体绝缘电缆等)、开放式使用（如：润滑油、表面涂料、增塑剂、添加剂等）。由于其毒性极大，早在上世纪70年代，美国等发达国家就已经禁用PCBs。但是PCBs的理化性质十分稳定，不易分解，脂溶性很高，具有生物蓄积性，其在环境中的长期存在，仍在对人类的健康造成危害。PCBs广泛存在于环境中，大气、土壤及农作物、雨水、海洋及海洋生物、食品、以及人奶中都可以检出PCBs的存在。人体中检测到的最高浓度的PCB是PCB-153，常被用来作为PCB暴露的标志物。

PCBs有生殖毒性，对下丘脑-垂体-性腺轴的发育产生不良作用。多项流行病学的研究结果表明，暴露于高水平PCBs影响人类生殖健康，但暴露于低水平PCBs是否影响生殖健康并无一致结果。胎儿期暴露于PCBs会影响其以后的生长，与其青春发育期和成人期的低睾酮水平相关。但尚缺乏足够的证据证明成人暴露于PCBs对生殖健康有影响。

PCB-153暴露影响精子活力，不影响精子浓度和形态。血清样本的类雌激素、雄激素活性增强，不会使成年男性的精子浓度和活力降低或使精子形态明显改变。PCB-153 暴露与精子染色质的结构变化相关。 PCB-153影响女性月经周期的特点，月经初潮年龄提前。曾有报道认为暴露于高浓度PCB的女性，自然流产率增加，但PCB暴露于自然流产率之间并没有明确的剂效关系，其相关性尚需进一步证实。

小结

环境内分泌干扰物对生殖健康的影响越来越受到人们的关注，大量的动物研究证实邻苯二甲酸酯、双酚A、烷基酚和多氯联苯对雄性和雌性的生殖系统均有不良影响，但大部分结果并未在人群的流行病学研究中得到证实，因此关于环境内分泌干扰物对人类生殖健康的影响尚缺乏直接证据，且机制不明。应进行更多的流行病学和深入的机制研究来阐明环境内分泌干扰物对人类生殖健康的影响。