宫颈癌是目前全球女性第四大常见恶性肿瘤，2020年全球约604000新发病例，约342000例女性死于宫颈癌[1]。据HPV Information Centre统计，2021年中国宫颈癌新发病例109741例 , 死亡59060例，目前宫颈癌仍是中国女性第6大高发肿瘤，死亡率位于女性恶性肿瘤的第8位。
新兴宫颈癌检测技术研究进展
一 HPV检测的新进展
1. HPV E6/E7 mRNA检测：HPV感染大多数是一过性的，有时需对HPV DNA阳性患者进行再次筛查或阴道镜活检，这不仅导致了医疗资源的浪费，而且还加重了患者的精神及经济负担。因此，研究者们开始尝试利用HPV E6/E7 mRNA检测来替代HPV DNA检测。一项Meta分析表明HPV E6/E7 mRNA与HPV DNA相比，对HSIL的诊断敏感性相当，但特异性更高[2]。 检测HPV E6/E7 mRNA的水平能更准确评估病变风险，提高筛查的特异性，降低误诊率，具有社会经济学效益，值得在临床推广。
2. HPV自取样技术：对于偏远山区、就诊不易的患者及部分注重隐私的患者，HPV自取样技术是提高此类人群筛查率的有效措施。不少公司开发出了适用于自取样的设备，其中HerSwabTM及 cobas® PCR Female swab在检测HPV方面与医生取样有较好的一致性，在检测HSIL方面也有足够的表现力[3]。自取样标本可采取固体转运卡或液体保存管储存，其中固体转运卡的病毒载量更高，且其体积小、转运方便、不易污染，适用于大量自取样本的储存、运输[4]。 HPV自取样有较好的应用前景，可替代医生取样，值得大力推广。
3. 尿液HPV检测 ：宫颈癌常规的筛查技术均需要通过阴道操作，部分女性因其造成的不适感而迟迟不肯接受筛查，为了提高此类人群的筛查率，有不少学者开始对尿液HPV检测进行研究。最新的一项Meta分析表明[5]，若使用基于PCR的HPV检测技术，如GP5+/6+、SPF10等，尿液样本检测HPV的敏感性和特异性与宫颈样本几乎没有差别，甚至可检测出≥79%的CIN2+病变。但其准确性易受外界环境干扰， 目前尚缺乏大样本的临床随机对照试验，故仍需进一步的研究。该技术可作为某些不愿宫颈取样的女性的替代选择，但其不能取代宫颈取样。
二 细胞学检测新进展
1. AI病理阅片
传统的宫颈细胞学检查包括巴氏涂片和液基薄层细胞学检测，均需专业医师阅片，所需人力成本高，效率低，有一定的漏诊率和误诊率，由此AI阅片应运而生。AI基于机器学习算法或深度神经网络算法，对电子细胞图像进行预处理、分割、特征提取和分类，自主获取诊断。目前常利用人-机交互模式进行宫颈癌筛查，研究表明AI辅助筛查可降低假阳性，避免假阴性，在AI辅助下，细胞学家诊断准确率可达99.8%，灵敏度可达100%，筛查效率可提高4倍以上[6]。但该技术尚有不足，如电子细胞学图像缺乏质量控制、不同数字病理扫描仪可造成系统偏倚、缺乏供AI学习的训练集等。因此， AI阅片暂时还不能完全替代人工，但其可自动定位病变区域，协助细胞学专家集中精力诊断细胞，显著提高工作效率。
2. 细胞分子生物学技术
（1）p16/Ki-67双重染色：Ki-67是细胞增殖标志物，而p16是细胞增殖的负调控因子，如果同时检测到两者表达则表示细胞周期失控和病变。Jiang等[7]发现p16/Ki-67阳性者比阴性者有更高的CIN2+患病率，利用HPV 16/18分型结合p16/Ki-67染色对HPV感染者进行危险度分层可显著降低阴道镜随访率及活检率。 p16/Ki-67双重染色对诊断HSIL具有较高的灵敏度和特异度，对预测LSIL的转归具有一定的意义。
（2）DNA倍体分析：早在20世纪80年代，DNA异倍体就被认为是细胞癌变的特征性表现，是评价肿瘤预后的一个独立危险因素。在宫颈癌的发生发展中，DNA含量的改变早于细胞形态。李丽莉等[8]发现DNA倍体分析的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值均高于TCT。 DNA倍体分析可实现自动化、不受主观因素影响、可重复性好，值得临床推广，但目前缺乏统一的阳性标准，需进一步探索。
（3）甲基化检测：甲基化是表观基因学修饰的一种类型，Kong等[9]发现检测EPB41L3和JAM3的甲基化可准确筛查出宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）2级及以上的病例；何路路等[10]发现FAM19A4的甲基化水平与病变严重程度正相关；PAX1的甲基化检测与TCT具有相似的准确度、敏感性和特异性，在高危型HPV阳性的患者中，若PAX1m阳性则其进展为CIN3+的概率升高[11]。甲基化联合 HPV检测可显著提高筛查的特异性和灵敏性，有效地区分低危和高危患者，但其费用高，鉴于卫生经济学原因在临床广泛开展受限，主要用于筛查阳性者的分流。
宫颈癌筛查在中国已开展多年，但是中国宫颈癌的发病率和死亡率仍呈现增高和年轻化趋势，为实现消除宫颈癌的战略目标，在宫颈癌三阶梯初筛模式的基础上开展了许多新兴技术。HPV E6/E7-mRNA 检测作为最新一代的HPV检测技术，已经在临床上被大力推广，其可取代 HC2；HPV 自取样技术在国外已广泛开展，因其便利性及接受性强，可作为提高宫颈癌筛查率的重要*器武**；尿液 HPV检测目前仍处于初步研究阶段，其虽不能取代宫颈 HPV 检测，但可作为拒绝阴道 / 宫颈取样的女性的替代选择；AI 病理阅片诊断系统目前尚不能完全替代人工，但可通过人 - 机交互筛查模式减轻医生的工作负担并减少漏诊率和误诊率；分子生物学技术如p16/Ki-67 双重染色、DNA倍体分析、甲基化检测等，可在形态学发生改变前即发现异常，有助于提高筛查的敏感性，但是鉴于卫生经济学因素，目前只作为 HPV 阳性患者的分流技术。
参考文献：宫颈癌筛查技术的新进展. 中国妇产科临床杂志 2023 年 1月 第 24 卷 第 1 期
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