丙型肝炎防治指南 (丙型肝炎防治知识是什么)

本文来源：中华肝脏病杂志, 2022,30(12) : 1332-1348.

为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的特点、国内外最新的循证医学证据和药物的可及性，于2019年组织国内有关专家修订了《丙型肝炎防治指南》。2019年年底以来，丙型肝炎的筛查及管理策略有进一步的更新，越来越多的直接抗病毒药物（direct antiviral agents，DAAs）纳入国家基本医疗保险目录，药物价格可及性明显增加，2022年组织专家对筛查及治疗的推荐意见进行再次更新。

慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入DAAs的泛基因型时代。优先推荐无干扰素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答（sustained virological response，SVR），并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少，除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林（ribavirin，RBV）治疗，因此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和特殊感染者，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。

在今后一段时间内，基因型特异性方案仍会推荐用于临床，主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群（如肾损伤等患者）。优先推荐不需要联合RBV的DAAs方案，但如果临床试验证实需要联合RBV方可获得90%以上的SVR，则应参照药品说明书联合RBV，在临床治疗过程中应该监测RBV的不良反应。而且，具有RBV绝对禁忌证的慢性HCV感染者应选择不联合RBV的DAAs方案。

世界卫生组织提出了到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标，具体指标包括：新发感染率降低90%，病死率降低65%。为消除病毒性肝炎公共卫生危害，需要90%以上的感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗。《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021-2030年）》提出，到2030年，全国大众人群丙型肝炎防治知识知晓率较2020年提高20%，新报告抗体阳性者的核酸检测率达95%以上，符合治疗条件的慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗率达80%以上，专业人员接受丙型肝炎相关内容培训比例达100%。泛基因型DAAs方案的应用是实现以上治疗目标的主要推荐方案。

本指南旨在帮助医师在慢性HCV感染者诊断、治疗以及健康人群的HCV预防和筛查中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应根据最新的循证医学证据、自己的专业知识、临床经验和可及的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断修订和完善。本指南中的证据等级分为A、B、C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）。

表1 推荐意见的证据等级和推荐等级

一、术语

本指南用到的术语及其定义见表2。

表2 术语及其定义

注：不可测是指使用高灵敏度HCV RNA检测试剂低于检测下限。

二、流行病学和预防

（一）流行病学

丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。据世界卫生组织估计，2015年全球有慢性HCV感染者7 100万人，39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。2019年全球有慢性HCV感染者5 800万人，29万人死于HCV感染引起的肝硬化或HCC，2019年全球新发感染者约150万人。

2006年，我国结合全国乙型病毒性肝炎血清流行病学调查，对剩余的血清标本检测了抗-HCV抗体，结果显示1～59岁人群抗-HCV阳性率为0.43%，在全球范围内属低流行地区，由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，估计约1 000万例。根据Polaris Observatory HCV Collaborators发表的数据，2020年我国估计HCV感染者948.7万人。全国各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方（0.53%）高于南方（0.29%）。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，1～4岁组为0.09%，50～59岁组升至0.77%。男女间无明显差异。荟萃分析显示：全国一般人群抗-HCV阳性率为0.60%（0.40%～0.79%），其中儿童为0.09%～0.26%，孕产妇为0.08%～0.50%，吸毒人群（包括社区或公共场所的*品毒**吸食者、静脉药瘾者、自愿或强制接受戒毒或美沙酮治疗人群）为48.67%（45.44%～51.89%），血液透析人群为6.59%，男男同性*行为性**者（men who have sex with men，MSM）人群约为0.84%。

HCV基因1b和2a型在我国较为常见，其中以1b型为主，约占56.8%；其次为2型和3型，基因4型和5型非常少见，6型相对较少。在西部和南部地区，基因1型比例低于全国平均比例，西部地区基因2型和3型比例高于全国平均比例，南部（包括香港和澳门地区）和西部地区基因3型和6型比例高于全国平均比例，特别是在重庆、贵州、四川和云南，基因3型比例超过5%；在基因3型中，基因3b亚型流行率超过基因3a亚型。混合基因型少见（约2.1%），多为基因1型混合2型。

HCV主要经血液传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV，2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA，经输血和血制品传播已很少发生。目前就诊的患者中，大多有1993年以前接受输血或单采血浆回输血细胞的历史。因此1993年前最主要的传播途径包括经输血和血制品、单采血浆回输血细胞传播。现阶段的主要传播途径为：（1）经破损的皮肤和黏膜传播。包括使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等；共用剃须刀、共用牙刷、修足、文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式；静脉药瘾共用注射器和不安全注射是目前新发感染最主要的传播方式。（2）母婴传播。抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%，若母亲在分娩时HCV RNA阳性，则传播的危险性可高达4%～7%；合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染时，传播的危险性增至20%。阴道分娩相比剖宫产并不增加传播的危险性，HCV RNA高载量可能增加传播的危险性。（3）经性接触传播。与HCV感染者性接触和有多个*伴侣性**者，感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病，特别是感染HIV者，感染HCV的危险性更高。（4）接受HCV阳性的器官移植。拥抱、打喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他血液暴露的接触一般不传播HCV。

发生HCV意外暴露后，需要立即清洗消毒，并检测外周血抗-HCV和HCV RNA，如果均为阴性，则在1周后和2周后再次检测HCV RNA，如果HCV RNA仍然为阴性，基本可以排除感染；如果1周或2周后HCV RNA阳转，可以再过12周观察是否发生HCV自发清除，如果不能自发清除，HCV RNA仍然阳性，则应启动抗病毒治疗。

（二）预防

目前，尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的预防主要采取以下措施：

1. 筛查及管理：根据中华人民共和国卫生行业标准《丙型肝炎筛查及管理》，对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。医疗卫生机构和体检机构可在体检人员知情同意的前提下，将丙型肝炎检测纳入健康体检范畴。对静脉药瘾者进行心理咨询和安全教育，劝其戒毒。对育龄期备孕妇女进行抗-HCV筛查，如抗-HCV阳性，则应检测HCV RNA，如果HCV RNA阳性，应尽快在治愈后再考虑怀孕。如妊娠期间发现丙型肝炎，可以考虑继续妊娠，分娩并停止哺乳后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗。

《中国丙型病毒性肝炎院内筛查管理流程（试行）》提出促进医疗机构管理、临床、检验、感染控制多学科、多部门联合，加强医疗机构对检出抗-HCV阳性就诊者的咨询和转诊，促进慢性丙型肝炎患者的诊断和抗病毒治疗，同时提高非感染肝病专业医师对丙型肝炎的认知，有意识地主动筛查抗-HCV、及时请感染肝病专业医师对抗-HCV阳性者会诊、适时转诊，在日常医疗行为中发现HCV感染者，并及时诊断和治疗。建议所有的医疗机构（包括乡镇卫生院和社区卫生服务中心），如果有能力开展抗-HCV检测，但没有能力提供HCV确认检测（HCV RNA 或丙型肝炎核心抗原检测）单位，其主要工作是针对有指征和有既往感染风险的就诊者，采取知情不拒绝的方法，主动开展抗-HCV检测，检测结果阳性者，提供咨询和转诊。对于建有肝病科/感染科的综合医院以及传染病医院，工作范围包括：（1）同上，采取首诊负责制，主动开展抗-HCV检测，对抗- HCV阳性者提供咨询和转诊；（2）对手术前、侵入性检查前患者以及住院患者进行包括抗-HCV在内的病毒学检测，检出的抗-HCV 阳性者，按照首诊负责制原则，提供咨询并转诊到感染科或肝病科，或者定点医院；（3）感染科/肝病科或定点医院对抗-HCV阳性者进行确认检测，对于确认的丙型肝炎患者，进行抗病毒治疗评估，启动治疗，开展治疗随访评估，治疗结束后开展效果评估。

《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021-2030年）》提出，加大检测力度，提高检测发现率：实施医疗机构“应检尽检”策略，实施重点人群“应检尽检”策略，实施大众人群“愿检尽检”策略，实施抗体阳性者“核酸检测全覆盖”策略。加强转介和规范治疗，提高治疗覆盖率和治愈率：建立定点医疗机构、非定点医疗机构（含基层医疗卫生机构）和疾病预防控制机构协同参与的转诊工作机制和归口管理流程；动员患者“应治尽治”；规范诊疗服务。

世界卫生组织及美国疾病预防控制中心建议：只要HCV流行率不低于0.1%的地区，超过18岁的人群均建议进行丙型肝炎的筛查；谁愿意检测丙型肝炎，应给予检测，不管其感染的风险如何，相当于我国建议的“愿检尽检”。

2. 严格筛选献血员：严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血。通过检测血清抗-HCV和HCV RNA，严格筛选献血员。

3. 预防医源性及破损皮肤黏膜传播：推行安全注射和标准预防，严格执行《医院感染控制规范》和《消毒技术规范》，加强各级各类医疗卫生机构医院感染控制管理，要大力加强开展血液透析、口腔诊疗及有创和侵入性诊疗等服务项目重点科室的院内感染控制管理。医疗机构要落实手术、住院、血液透析、侵入性诊疗等患者的丙型肝炎检查规定，为易感人群和肝脏生物化学检测不明原因异常者提供检查服务，医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。严格消毒透析设备、肠镜、胃镜、手术器械、牙科器械等医疗器械，严格规范注射、静脉输液、侵入性诊断治疗等医疗行为，使用自毁型注射器等安全注射器具。加强文身、文眉、修脚等行业使用的文身（眉）针具、修脚工具和用品卫生消毒管理，不共用剃须刀及牙具等。对静脉药瘾人群推行注射器交换。

4. 预防性接触传播：对MSM和有多个*伴侣性**者应定期检查抗-HCV，加强管理。建议HCV感染者使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。

5. 预防母婴传播：对HCV RNA阳性的孕妇，应避免延迟破膜，尽量缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，避免羊膜腔穿刺，减少新生儿暴露于母血的机会。

6. 积极治疗和管理感染者：只要诊断为HCV感染，不论疾病分期如何，符合抗病毒治疗指征的感染者均应治疗。治疗所有HCV感染者可在一定程度上降低传播风险。

推荐意见1： 对HCV感染高危风险的人群进行抗体筛查。我国HCV感染流行率超过0.1%，建议进行全员成年人的抗体筛查。持续存在HCV感染高危风险的人群需定期筛查抗体。抗体阳性者全覆盖进行核酸检测（A1）。

三、病原学

HCV属于黄病毒科（flaviviridae）肝炎病毒属（hepacivirus genus），其基因组为单股正链RNA，由约9.6×103个核苷酸组成。HCV基因组含有一个开放读框（ORF），编码10余种结构和非结构（NS）蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B），NS3/4A、NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶位。HCV基因易变异，目前可至少分为8个基因型及57个亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型（如1a、2b、3c等）。因为HCV易变异，感染宿主后，经一定时期，HCV感染者体内的HCV变异株类型会发生变化，在NS3/4A、NS5A和NS5B的DAAs靶点都可能出现替代突变，并可能影响DAAs治疗的敏感性，并可能与治疗失败有关，称之为耐药相关替代突变（resistance-associated substitutions，RASs）。HCV对一般化学消毒剂敏感，甲醛熏蒸等均可灭活HCV；100 ℃ 5 min或60 ℃ 10 h、高压蒸汽等物理方法也可灭活HCV。

四、自然史

暴露于HCV后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。急性HCV感染者出现临床症状时，仅50%～70%抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV阳转。大约45%的急性HCV感染者可自发清除病毒，多数发生于出现症状后的12周内。病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性HCV感染，急性丙型肝炎慢性化率为55%～85%。病毒清除后，抗-HCV仍可阳性。

HCV感染进展多缓慢，感染20年，肝硬化发生率儿童和年轻女性为2%～4%，中年因输血感染者为18%～30%，单采血浆回输血细胞感染者约1.4%～10.0%，一般人群为5%～15%。感染HCV时年龄在40岁以上、男性、合并糖尿病、嗜酒（50 g/d乙醇以上）、合并感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、合并感染HIV并导致免疫功能低下者可加速疾病进展[19, 20]。HCV相关HCC发生率在感染30年后为1%～3%，主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC的年发生率为2%～4%。上述促进丙型肝炎疾病进展的因素均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。

肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代偿年发生率为3%～4%。一旦发生肝硬化，10年生存率约为80%；如出现失代偿，10年的生存率仅为25%。HCC在诊断后的第1年，死亡的可能性为33%。

五、实验室检查

（一）HCV血清学检测

抗-HCV检测（化学发光免疫分析法，CLIA；或者酶联免疫吸附法，EIA）可用于HCV感染者的筛查。快速诊断测试（rapid diagnostic tests，RDTs）可以被用来初步筛查抗-HCV，如通过唾液的快速检测试剂。快速检测试剂可以作为即时检测方法，从而简化抗-HCV抗体的筛查，提高筛查的可及性。对于抗-HCV阳性者，应进一步检测HCV RNA，以确定是否为现症感染。一些自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性；血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗-HCV假阴性；急性丙型肝炎患者可因为处于窗口期出现抗-HCV阴性。因此，HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染。

HCV核心抗原是HCV复制的标志物，在HCV RNA检测不可及时，它可替代HCV RNA用于诊断急性或慢性HCV感染。

（二）HCV RNA、基因型和变异检测

1. HCV RNA定量检测：HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增、灵敏度、特异度和精确度高并且线性广的方法，其检测结果采用IU/ml表示。HCV RNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析，以及治疗结束后的应答评估。采用指血或静脉血即时检测HCV RNA，可避免潜在的HCV感染者需要第二次就诊来明确诊断及治疗，可减少患者二次就诊中的流失。

2. HCV基因分型：采用基因型特异性DAAs方案治疗的感染者，需要先检测基因型。在DAAs时代，优先考虑可检测出多种基因型和基因亚型的方法，如Sanger测序法。

3. HCV RASs检测：目前检测RASs的方法包括PCR产物直接测序法和新一代深度测序方法。现推荐的DAAs方案不再需要检测RASs。

六、肝纤维化的无创诊断

目前，常用的方法包括血清学和瞬时弹性成像两大类。血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型。其中为天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和血小板（platelet，PLT）比率指数（aspartate aminotransferase- to-platelet ratio index，APRI）和FIB-4指数简单易行，但灵敏度和特异度不高。

1. APRI评分：APRI可用于肝硬化的评估。成人中APRI评分<2者，95%没有发生肝硬化。APRI=AST（ULN）÷PLT（109/L）×100。

2.FIB-4指数：基于丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于进展性肝纤维化（相当于Metavir≥F3）的诊断。成人中FIB-4指数>3.25，预示患者已经发生进展性肝纤维化。FIB-4=[年龄（岁）×AST（U/L）]÷[PLT（109/L）×ALT（U/L）的平方根]。

3.瞬时弹性成像（transient elastography，TE）：TE作为一种较为成熟的无创肝纤维化检查，其优势为操作简便、重复性好，能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响。肝硬度测定值（liver stiffness measurement，LSM）≥14.6 kPa诊断为肝硬化，LSM<9.3 kPa可排除肝硬化；LSM≥9.3 kPa可诊断进展性肝纤维化，LSM<7.3 kPa排除进展性肝纤维化；LSM≥7.3 kPa可诊断显著肝纤维化。TE对慢性丙型肝炎肝纤维化分期的诊断较为可靠，对肝硬化的诊断更准确。已有较多的研究报道TE和血清学标志物用于诊断HCV和HIV/HCV合并感染者的显著肝纤维化/肝硬化。二者联合检测可以提高诊断准确性。

其他还有声辐射力脉冲成像/点的剪切波弹性成像和二维剪切波弹性成像，似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺点，可作为替代方法，但是，质量标准尚未很好建立。磁共振弹性成像（MRE）昂贵、耗时，目前更适合用于研究。

推荐意见2： 如抗-HCV阳性，应进一步检测HCV RNA或HCV核心抗原（HCV RNA检测不可进行时），以明确是否为现症感染。怀疑HCV急性感染或者免疫抑制状态的人群，即使抗-HCV阴性，检测HCV RNA有助于诊断。自愈或经治疗HCV被清除但有再感染风险的人群，需定期检测HCV RNA（A1）。

推荐意见3： APRI评分或FIB-4指数等血清学和/或TE等无创诊断方法可以判断是否存在肝硬化或纤维化。联合应用可提高肝纤维化的诊断准确率。当结果不一致时，可进行肝组织学检查明确诊断（A1）。

七、影像学诊断

常用的影像学诊断方法包括腹部超声检查、电子计算机断层成像（CT）和磁共振成像（MRI或MR）等，主要目的是监测慢性HCV感染肝硬化疾病进展情况，发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。

1. 腹部超声检查：操作简便、直观、无创性和价廉，超声检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变，但容易受到仪器设备、解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制。

2. CT：CT是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高灵敏度和特异度。

3. MRI或MR：具有无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像的特点，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和超声。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良性和恶性肝内占位性病变优于CT。

八、病理学诊断

肝活组织检查（简称肝活检）是诊断HCV感染肝纤维化和肝硬化的金标准，但是，由于目前无创诊断对慢性丙型肝炎抗病毒治疗前评估的有效性，肝活检在临床的应用有限。丙型肝炎的组织病理学与其他病毒性肝炎相似，呈现小叶内及汇管区炎症等多种病变。其病理学特征包括：肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润；汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润，甚至淋巴滤泡样结构形成；可见小胆管损伤，甚至小胆管结构破坏，细胞角蛋白（cytokeratin，CK）19免疫组织化学染色有助于鉴别；可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变，区带分布不明显，基因3型、1型和4型较易见。急性丙型肝炎通常不需要肝活检。慢性丙型肝炎病变活动及进展差异较大，且与肝脏酶学变化关系欠密切，肝活检意义重要。慢性丙型肝炎汇管区单个核细胞浸润或聚集可引起界板破坏而形成界面炎（旧称碎屑样坏死），慢性炎症坏死导致不同程度的肝纤维化形成，表现为汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成及小叶结构紊乱，Masson三色染色有助于肝纤维化程度的评价。对于慢性丙型肝炎的肝组织炎症坏死分级和纤维化分期，国际上常采用基于 Knodell、Scheuer评分系统基础上细化的Metavir 或Ishak 评分系统，其中≥F2为显著（significant）肝纤维化，≥F3为进展期（advanced）肝纤维化；我国沿用的评分系统为慢性肝炎分期（G0～4）、分级（S0～4）系统。Laennec 肝硬化分级根据再生结节大小和纤维间隔宽度及疏密，将肝硬化（Metavir F4）细分为4A、4B和4C三级。慢性丙型肝炎患者病毒清除或SVR，肝脏炎症病变消退，肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的缓解或逆转，组织学上非连续纤维间隔（interrupted septa）、非固定性纤维间隔（floating septa）的出现是肝纤维化消退或逆转的标志。此外，利用计算机图像分析可以测定肝组织胶原染色切片的胶原面积比（collagen proportional area，CPA）；基于双光子二次谐波技术的纤维化定量技术（qFibrosis）可以在未经染色的肝组织切片中对胶原面积及其形态特征进行自动化定量分析。

九、临床诊断

（一）急性丙型肝炎的诊断

1. 流行病学史：有明确的就诊前6个月以内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史、不安全注射、文身等其他明确的血液暴露史。

2. 临床表现：可有全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疸。多数患者无明显症状，表现为隐匿性感染。

3. 实验室检查：ALT可呈轻度或中度升高，也可在正常范围之内，有明确的6个月以内抗-HCV和/或HCV RNA检测阳性的结果。部分患者HCV RNA可在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。

有上述1+2+3或2+3者可诊断。HCV RNA阳性而抗-HCV阴性并且具有明确的流行病学史是诊断急性丙型肝炎的常见临床特点。

（二）慢性丙型肝炎的诊断

1. 诊断依据：HCV感染超过6个月，或有6个月以前的流行病学史，或感染日期不明。抗-HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎。或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。

2. 病变程度判定：肝组织病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起肝衰竭，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒*药性**物时，可发展为肝衰竭。

3. 慢性丙型肝炎肝外表现：肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。

十、治疗目标和治疗终点

抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止或延缓进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量，预防HCV传播。其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生率，可降低但不能完全避免HCC的发生，需长期监测HCC的发生情况；Child-Pugh评分A和B级的肝硬化患者HCV的清除有可能延缓或降低肝移植的需求，对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染，移植后抗病毒治疗可提高生存率。治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/ml）检测血清或血浆HCV RNA检测不到（SVR12）。

十一、抗病毒治疗的适应证

所有HCV RNA阳性的患者，不论是否有肝硬化、合并慢性肾脏疾病或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗。进展期肝纤维化或肝硬化，显著肝外表现（例如HCV相关混合冷球蛋白血症血管炎、HCV免疫复合物相关肾病、非霍奇金B细胞淋巴瘤等），肝移植后HCV复发，合并加速肝病进展的疾病（其他实质器官或干细胞移植术后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等），传播HCV高风险的患者（静脉药瘾者、MSM、有生育愿望的育龄期女性、血液透析患者、囚犯等）需立即进行治疗。

育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠，已经妊娠者，可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如果妊娠试验排除妊娠，则应告知，避免在服用DAAs期间妊娠。

推荐意见4： HCV RNA阳性患者，均应接受抗病毒治疗。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/ml）检测不到血清或血浆中HCV RNA（SVR12）（A1）。

推荐意见5： 育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否妊娠，已妊娠者，可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗。如排除妊娠，则应告知，避免在服用DAAs期间妊娠（B1）。

十二、治疗前的评估

采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/ml）进行血清或血浆HCV RNA定量检测。如果敏感的HCV RNA检测不可进行时，可使用检测下限为≤1 000 IU/ml的HCV RNA检测试剂，如果HCV RNA检测仍然低于检测线，建议再使用敏感试剂进行检测确认。

慢性丙型肝炎进行抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度，是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化，有失代偿期肝硬化病史者，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶*制剂抑**的方案。代偿期肝硬化患者，若不能进行密切临床或实验室监测者，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶*制剂抑**的方案。进展期肝纤维化和肝硬化治疗后即使获得SVR，也需要监测HCC的发生，以及肝硬化并发症的发生情况。基线评估纤维化分期应采用无创诊断方法，仅在有其他潜在病因时才进行肝活检。治疗前需评估肾功能[肌酐/估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）]。

采用泛基因型DAAs方案的感染者，且当地基因3b型流行率低于5%的情况下，可以不检测基因型。如采用基因型特异性DAAs方案的感染者，需要先检测基因型。在基因3b亚型流行率超过5%的地区，也需要检测基因型，并且基因分型的检测方法需要能检测出基因3b亚型。不推荐治疗前行HCV RASs检测。

治疗前需要检测HBsAg以了解有无合并HBV感染。治疗前评估患者的合并疾病以及合并用药，评估DAAs与合并用药间的潜在药物间相互作用。特定细胞色素酶P450/P糖蛋白诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠）可显著降低DAAs的血药浓度，禁与所有DAAs治疗方案合用。

推荐意见6： 丙型肝炎患者进行抗病毒治疗前，需评估肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HCV RNA定量检测、HBsAg、合并疾病以及合并用药情况，必要时，可进行HCV基因型检测（B1）。

十三、直接抗病毒药物

在国际上已经获批准的DAAs中，大部分已经在我国获得批准。国产DAAs部分已经获得批准，还有部分在上市申请阶段。表3汇总了我国上市售卖的DAAs情况，其中，艾尔巴韦/格拉瑞韦、依米他韦联合索磷布韦、达诺瑞韦联合拉维达韦用于HCV基因1b型的慢性丙型肝炎患者；可洛派韦联合索磷布韦用于HCV基因1b型以外的慢性丙型肝炎患者；索磷布韦/维帕他韦、来迪派韦/索磷布韦用于基因1～6型的慢性丙型肝炎患者，为国家医疗保险报销方案。

表3 直接抗病毒药物的分类

注：a：已经纳入国家基本医疗保险报销目录

十四、泛基因型方案

（一）索磷布韦/维帕他韦

每片复合片剂含索磷布韦400 mg及维帕他韦100 mg，1片，1次/d，治疗基因1～6型初治或者聚乙二醇干扰素ɑ联合利巴韦林（ribavirin，RBV）或索磷布韦（PRS）经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化或者3b型患者可以考虑增加RBV，失代偿期肝硬化患者联合RBV疗程12周。含NS5A*制剂抑**的DAAs经治患者，如果选择该方案，需要联合RBV疗程24周。

在Ⅲ期临床试验中，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，在HCV基因1型（纤维化F0～F4，基因1a型为主）、2型（纤维化F0～F4）、3型（纤维化F0～F3）、4型（纤维化F0～F4）、5型（纤维化F0～F3）和6型（纤维化F0～F4）的SVR12率分别为99%、100%、97%、100%、97%和100%；索磷布韦/维帕他韦治疗12周，在基因3型（纤维化F4）和基因5型（纤维化F4）的SVR12率分别为91%和100%；索磷布韦/维帕他韦联合RBV治疗12周，HCV基因1a型、1b型、2型、3型和4型失代偿肝硬化患者的SVR率分别为94%、100%、100%、85%和100%。

以我国人群为主的亚洲临床试验结果显示，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，在HCV基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型的SVR12率分别为100%、100%、100%、95%、76%和99%。

对于接受索磷布韦/维帕他韦治疗12周的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.2%，出现任何严重不良事件（serious adverse event，SAE）的患者比例为3.2%，其中失代偿期肝硬化人群为18%。在临床试验中，头痛、疲劳和恶心是在接受12周索磷布韦/维帕他韦治疗的患者中最常见（发生率≥10%）的治疗引起的不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰剂治疗的患者与接受索磷布韦/维帕他韦治疗患者中的报告率相似。

（二）可洛派韦联合索磷布韦

可洛派韦：可洛派韦60 mg联合索磷布韦400 mg，1次/d，一项Ⅱ期临床试验纳入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，10.9%的患者合并代偿期肝硬化。1例无肝硬化的患者未能完成随访，退出研究。109例患者SVR12率为99.1%，1例6型肝硬化患者出现病毒学复发。大部分不良事件不需要治疗，可以自行缓解。中国大陆开展的一项单臂、开放标签、Ⅲ期试验，纳入371例患者，男性占51%，HCV基因1a型<1%，1b型占48%，2a型占26%，3a型占6%，3b型占7%和6型占12%。51例（14%）患者为F3，39例（11%）为肝硬化，39例（11%）患者既往接受过干扰素治疗。主要疗效数据显示总体SVR12率为97%，10例患者（3%）出现病毒学复发，2例患者未完成随访。最常报告的不良事件（≥1%）为中性粒细胞减少和疲劳。大多数不良事件为轻度至中度和短暂性，无需干预。

（三）格卡瑞韦/哌仑他韦

每片复合片剂含格卡瑞韦（glecaprevir，GLE）100 mg/哌仑他韦（pibrentasvir，PIB）40 mg，3片，1次/d，治疗HCV基因1～6型，疗程8～16周。该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者。

在Ⅲ期临床试验中，格卡瑞韦/哌仑他韦治疗8周，在HCV基因1型（纤维化F0～F3，基因1a型为主）、2型（纤维化F0～F3）、3型（纤维化F0～F3）、4型（纤维化F0～F3）、5型（纤维化F0～F3）和6型（纤维化F0～F3）的SVR12率分别为99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周，在基因1型（纤维化F4）、2型（纤维化F4）、4型（纤维化F4）、5型（纤维化F4）和6型（纤维化F4）的SVR12率分别为99%、100%、100%、100%和100%；格卡瑞韦/哌仑他韦治疗16周，在基因3型（纤维化F4）的SVR12率为96%。

对于接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.1%，在肝或肾移植患者中出现任何SAE的患者比例为2%。在临床试验中，头痛和疲乏是在接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者中最常见（发生率≥10%）的治疗引起的不良事件。安慰剂治疗组患者不良反应的发生率与本品治疗组相似。

（四）索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦

每片复合片剂含索磷布韦400 mg/维帕他韦100 mg/伏西瑞韦100 mg，1片，1次/d，治疗基因1～6型，既往含NS5A*制剂抑**的DAAs治疗失败患者，疗程12周。针对基因3型不含NS5A*制剂抑**的DAAs治疗失败患者，或者基因3型初治或PRS经治肝硬化患者，可选择该方案治疗12周。

十五、基因型特异性方案

（一）基因1型

1. 艾尔巴韦/格拉瑞韦：每片复合片剂含艾尔巴韦50 mg和格拉瑞韦100 mg，1片，1次/d，治疗基因1型初治以及聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（pegylated IFN-α and ribavirin，PR）经治患者，疗程12周。但是针对基因1a型，在既往抗病毒治疗过程中失败的患者，需要联合RBV，并且疗程延长至16周。中国基因1a型流行率仅为1.4%。

在包含115例中国慢性丙型肝炎受试者的一项国际多中心试验C-CORAL中，HCV基因1、4、6型及初治、伴或不伴肝硬化的受试者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周。试验入选的115例中国受试者的中位数年龄为46（20～77）岁，48%为男性；平均体质量指数为24 kg/m2；72%基线HCV RNA水平超过5.9 log10 IU/ml；17%存在肝硬化；92%为基因1b型，4%为基因1型其他亚型，4%为基因6型感染者。总体上，基因1型、伴或不伴肝硬化的初治受试者接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周，98%（109/111）的受试者达到SVR，<2%（2/111）患者因复发未达到SVR。无论是否伴有肝硬化，SVR率基本一致。

一项来自12个国际Ⅱ/Ⅲ期临床试验数据的综合分析，包括HCV基因1或4型慢性丙型肝炎受试者780例，这些患者来自亚洲15个国家。他们接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗，疗程12周；或艾尔巴韦/格拉瑞韦加RBV 16周。所有受试者中有96.9%（756/780）获得SVR12，其中96.9%（748/772）接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗12周，8例（100%）接受艾尔巴韦/格拉瑞韦加RBV治疗16周。在1b基因型HCV感染人群中，SVR12的发生率为97.5%（691/709），并且没有年龄、高基线病毒载量或肝硬化的影响。对于接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的患者，因不良事件而永久停止治疗的患者比例为0.9%，出现任何SAE的患者比例2.6%～3.9%。临床试验中，疲乏和头痛是在接受艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗的患者最常见（发生率≥10%）的治疗引起的不良事件。

2. 来迪派韦/索磷布韦：每片复合片剂含索磷布韦 400 mg和来迪派韦90 mg，1片，1次/d，可用于成人以及大于12岁的青少年患者。无肝硬化及代偿期肝硬化患者疗程12周，初治的无肝硬化患者也可以疗程8周。失代偿期肝硬化患者，应联合RBV疗程12周；或者，如有RBV禁忌或不耐受，则不使用RBV，但疗程延长至24周。

在一项包含中国的国际多中心开放标签临床试验研究了来迪派韦/索磷布韦的疗效，该试验在初治和经治的慢性基因1型HCV感染者中评估了12周的安全性和疗效。接受治疗的中国受试者（ n =206）平均年龄为47岁，50.0%男性；总计15.5%（32/206）受试者在基线时患有代偿期肝硬化，48.5%（100/206）受试者为经治患者。基线HCV RNA平均值为6.3 log10 IU/ml，82.5%的受试者基线 HCV RNA超过5.9 log10 IU/ml。206例受试者，无论是否伴有肝硬化，SVR12率均为100%。

无中国受试者出现导致提前停用来迪派韦/索磷布韦片的不良事件。对于中国受试者，最常见的治疗相关不良事件[均占1%（2/206）]为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和ALT升高。

国外数据显示，使用该方案治疗总体SVR12率为93%～99%。ION-3临床试验在HCV基因1型初治非肝硬化患者中评估了联合或不联合RBV 8周来迪派韦/索磷布韦或者12周来迪派韦/索磷布韦治疗疗效。患者按照1∶1∶1的比例随机分入3个治疗组，并按HCV基因亚型分层（1a与1b）。不联合RBV的8周来迪派韦/索磷布韦治疗疗效不差于联合RBV的8周来迪派韦/索磷布韦治疗和12周来迪派韦/索磷布韦治疗。在基线HCV RNA<6.8 log10 IU/ml的患者中，8周来迪派韦/索磷布韦治疗的SVR12率为97%（119/123），12周来迪派韦/索磷布韦治疗的SVR12率为96%（126/131）。

3. 依米他韦联合索磷布韦：依米他韦联合索磷布韦，一项Ⅱ期临床试验纳入129例初治和经治无肝硬化的基因1型患者，其中18.6%为经治患者。总体SVR率为98.4%（ITT分析）和100%（PPS分析）。初治患者SVR率为98.10%，经治患者SVR率为100%（24/24）。Ⅲ临床试验纳入362例受试者，SVR12率为99.7%（361/362）。试验过程中未发生治疗期间病毒学失败（包括突破、反弹和疗效不佳）、治疗结束后复发等情况。大部分不良事件不需要治疗，可以自行缓解。未发生与研究相关的≥３级的不良事件或SAE，未出现受试者因为不良事件而终止治疗或导致死亡的情况。

4. 达诺瑞韦联合拉维达韦：达诺瑞韦100 mg，1片，2次/d，加上利托那韦100 mg，1片，2次/d，联合拉维达韦200 mg，1片，1次/d。中国大陆Ⅱ/Ⅲ期临床试验中424例初治无肝硬化HCV基因1型患者，接受拉维达韦联合达诺瑞韦、利托那韦和RBV治疗12周，总体SVR12率为96%（ITT分析）和99%（PPS分析）。1例患者因为药物过敏反应中断治疗。试验期间未发生与治疗相关的SAE。

（二）基因2型

索磷布韦/来迪派韦400 mg/90 mg，1次/d，疗程12周。一项在中国台湾开展的3b期临床试验中，43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者，接受索磷布韦/来迪派韦治疗12周，SVR12率达100%。

（三）基因3型

可选择上述泛基因型药物。索磷布韦/维帕他韦治疗12周，在中国人群为主的亚洲人群中，HCV基因3a和3b型的SVR12率分别为95%和76%，其中，基因3a型无肝硬化患者SVR12率为90%，基因3a型代偿期肝硬化SVR12率为100%，基因3b型无肝硬化患者SVR12率为96%，基因3b型肝硬化患者的SVR12率为50%。中国HCV基因3型患者中3a、3b亚型分别占46%、54%，后者占比远高于欧美国家（仅占1%），西南地区该占比更高，达70%。另外值得注意的是，中国HCV基因3型患者中NS5A Y93H突变流行率仅1.6%，主要是A30K+L31M双位点突变，流行率高达94%。索磷布韦/维帕他韦联合或不联合RBV，国内的真实世界研究结果显示，HCV基因3a型和基因3b型患者的SVR12率分别为98.1%（51/52）和92.2%（94/102）。因此，在基因3b亚型流行率超过5%的地区，需要分辨出基因3b亚型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建议加用RBV治疗12周。

中国大陆Ⅱ及Ⅲ期试验数据显示，可洛派韦联合索磷布韦治疗基因3型，总体SVR12率为91%。格卡瑞韦/哌仑他韦针对HCV基因3型患者初治非肝硬化疗程为8周，初治代偿期肝硬化疗程需12周；经治患者伴或不伴肝硬化，需要延长疗程至16周。

（四）基因4型

中国HCV基因4型流行率非常低，基因4型患者可以选择的基因型特异性方案如下：

1. 艾尔巴韦/格拉瑞韦：艾尔巴韦/格拉瑞韦1片，1次/d，治疗基因4型初治以及PR经治患者，疗程12周。但是在抗病毒治疗过程中失败的患者，需要联合RBV，并且疗程延长至16周。

2. 来迪派韦/索磷布韦：来迪派韦/索磷布韦1片，1次/d，可用于成人以及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

（五）基因5/6型

来迪派韦/索磷布韦1片，1次/d，无肝硬化或者代偿期肝硬化，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

治疗方案汇总详见表4及表5。

表4 初治或PRS经治的无肝硬化HCV感染者治疗方案

注：PRS：聚乙二醇干扰素ɑ联合利巴韦林或索磷布韦；HCV：丙型肝炎病毒；SOF：索磷布韦；VEL：维帕他韦；CLP：可洛派韦；GLE：格卡瑞韦；PIB：哌仑他韦；VOX：伏西瑞韦；LDV：来迪帕韦；GZR：格拉瑞韦；EBR：艾尔巴韦；EMV：依米他韦；DNV：达诺瑞韦；RDV：拉维达韦；RBV：利巴韦林

表5 初治或PRS经治的代偿期肝硬化HCV感染者治疗方案

注：PRS：聚乙二醇干扰素ɑ联合利巴韦林或索磷布韦；HCV：丙型肝炎病毒；SOF：索磷布韦；VEL：维帕他韦；CLP：可洛派韦；GLE：格卡瑞韦；PIB：哌仑他韦；VOX：伏西瑞韦；LDV：来迪派韦；GZR：格拉瑞韦；EBR：艾尔巴韦；EMV：依米他韦；RBV：利巴韦林

推荐意见7： 索磷布韦/维帕他韦，400 mg/100 mg，1次/d，治疗HCV基因1～6型初治或者PRS经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化可以考虑增加RBV，失代偿期肝硬化患者联合RBV疗程12周（A1）。

推荐意见8： 可洛派韦60 mg联合索磷布韦400 mg，1次/d，治疗HCV基因1～6型初治或者PRS经治患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化可以考虑增加RBV（A1）。

推荐意见9： HCV基因1b型可选择：艾尔巴韦/格拉瑞韦，50 mg/100 mg，1次/d，治疗初治及PRS经治患者，无肝硬化及代偿期肝硬化患者疗程12周（A1）。来迪派韦/索磷布韦，90 mg/400 mg，1次/d，初治及PRS经治，无肝硬化及代偿期肝硬化患者疗程12周（A1）。依米他韦+索磷布韦，100 mg+400 mg，1次/d，初治及PRS经治，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周（A1）。达诺瑞韦+利托那韦，100 mg+100 mg，2次/d，联合拉维达韦，200 mg 1次/d，及RBV，初治及PRS经治非肝硬化患者疗程12周（A1）。

十六、特殊人群抗病毒治疗

（一）失代偿期肝硬化患者的治疗和管理

失代偿期肝硬化患者，如无影响其生存时间的其他严重并发症，应即刻开始抗病毒治疗。NS3/4A蛋白酶*制剂抑**、干扰素禁止用于失代偿期肝硬化患者。伴有肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿病史或CTP评分7分及以上的患者，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶*制剂抑**的方案，因其血药浓度升高和/或缺乏安全性数据。CTP评分5或6分的患者，若不能进行密切临床或实验室监测者，不推荐使用含NS3/4A蛋白酶*制剂抑**的方案。

抗病毒治疗方案可以选择：来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），以及RBV（<75 kg者1 000 mg/d；≥75 kg者1 200 mg/d）治疗12周，RBV起始剂量600 mg/d，随后根据耐受性逐渐调整。如果患者有RBV禁忌或无法耐受RBV，则不联合RBV，但疗程延长至24周。

肝硬化失代偿患者首先考虑肝移植，特别是终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分≥18～20分患者。DAAs治疗后的SVR低于代偿期肝硬化患者，且DAAs抗病毒治疗期间不良事件发生风险极高，因此，应在有HCV治疗经验中心进行治疗，抗HCV治疗期间需进行严密的监测，如果发生严重肝功能失代偿应停止治疗。治疗后也要继续随访及评估。失代偿期肝硬化患者DAAs抗病毒治疗的疗效低于无肝硬化及代偿期肝硬化患者，SVR率约为94%（ASTRAL-4研究）。

（二）儿童的治疗和管理

儿童HCV感染的诊断及评价与成人一样，但一般儿童感染时间相对较短，疾病进展缓慢。感染HCV母亲所生的新生儿诊断依赖于HCV RNA检测。3岁以下儿童，目前尚无推荐的DAAs治疗方案。3岁以上儿童及青少年，建议使用DAAs治疗，以干扰素为基础的方案不再推荐用于儿童及青少年患者。12岁以下儿童，目前国内暂无获批的DAAs剂型。

3岁以上，体质量低于17 kg的儿童，索磷布韦/维帕他韦推荐剂量为每天150 mg/37.5 mg；对于体质量17～30 kg的儿童，索磷布韦/维帕他韦推荐剂量为每天200 mg/50 mg；对于体质量≥30 kg的儿童，索磷布韦/维帕他韦推荐剂量为每天400 mg/100 mg。

12岁及以上或者体质量超过35 kg的青少年，基因1、4、5、6型感染，初治/经治无肝硬化，或初治代偿期肝硬化患者予以400 mg索磷布韦/90 mg来迪派韦治疗12周，经治代偿期肝硬化患者治疗24周。HCV基因2型，予以400 mg索磷布韦联合RBV治疗12周，HCV基因3型，治疗24周。3～12岁儿童根据体质量调整剂量。

（三）肾损伤患者的治疗和管理

HCV感染合并慢性肾损害（chronic kidney disease，CKD）包括慢性肾病、血液透析及肾衰竭的患者。治疗前应该评估二种疾病的风险及疾病的严重程度，然后决定选择何种治疗方案。肾衰竭等待肾移植的患者应该尽早抗病毒治疗，因为移植后应用的免疫*制剂抑**可以加重、加快肝病进展。HCV感染者合并有CKD的比例远远高于普通人群，8.5%的20～64岁及26.5%的超过65岁的HCV感染者合并有CKD。CKD患者的抗-HCV阳性率也明显高于普通人群，并且HCV伴CKD的患者其他系统的疾病风险明显增加。CKD合并HCV感染者经DAAs治疗获得SVR后，患者临床获益明显，肝病进展延缓或者阻断，肾病进展也将延缓，甚至其他系统的疾病发生风险降低。因此，所有合并HCV感染的CKD患者，均应立即接受抗病毒治疗。

NS3/4A蛋白酶*制剂抑**、NS5A*制剂抑**和NS5B非核苷聚合酶*制剂抑**，这三类中大部分药物主要经过肝脏代谢，可用于CKD患者，例如艾尔巴韦/格拉瑞韦、格卡瑞韦/哌仑他韦。NS5B核苷聚合酶*制剂抑**（索磷布韦）主要代谢产物GS-331007的主要消除途径是肾清除。

CKD患者推荐使用无干扰素的DAAs治疗方案。对于CKD 1～3b期患者[eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1]，DAAs的选择无特殊，与没有CKD的患者一致。对于CKD 4～5期[eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1]和CKD 5D期（透析）患者，建议根据基因型选择无RBV的DAAs治疗方案，首选格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因1、4型），索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），其次来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）。索磷布韦/维帕他韦治疗HCV基因1～6型接受透析的患者，SVR12率达95%（56/59）；来迪派韦/索磷布韦治疗HCV基因1、4～6型未接受透析的患者，SVR12率达100%（18/18）；来迪派韦/索磷布韦治疗HCV基因1、2、4～6型接受透析的患者，SVR12率达94%（89/95）。

针对肾移植受者，禁止使用干扰素，而药物-药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是选择DAAs方案时需要考虑的一个重要因素，可查阅关于药物相互作用的在线资源（http：//www.hep-druginteractions.org，或者丙型肝炎虚拟社区HCV DDI APP）。肾移植后CKD 1～5期患者，可以选择来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型），或者索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），不需要调整免疫*制剂抑**剂量。其他实质脏器移植后患者的治疗方案选择同肾移植后患者。

血液透析患者获得SVR后的管理，参照《国家卫生健康委办公厅关于印发丙型肝炎病毒（HCV RNA）检测结果转阴患者血液透析管理方案的通知（国卫办医函【2018】1000号）》执行。

（四）肝移植患者的治疗和管理

等待肝移植且MELD评分<18～20分肝硬化患者应在移植前尽快开始治疗，并在移植前完成全部治疗疗程。治疗后进一步评估获得SVR后的肝功能改善情况，如果肝功能改善明显，患者甚至可能从移植等待名单中移除。等待肝移植且MELD评分≥18～20分患者应首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV治疗，但是，如果等待时间超过6个月，可根据具体情况在移植前进行抗HCV治疗。

等待肝移植且肝功能失代偿的患者，肝移植前治疗方案同失代偿期肝硬化患者。等待肝移植的肝硬化或者代偿期肝硬化患者，应在肝移植前开始抗病毒治疗，以预防HCV复发及移植后并发症，如果需要立即肝移植，可在肝移植后进行抗病毒治疗，也可获得较高SVR率。

对于肝移植后患者HCV再感染或复发，及时进行抗病毒治疗与患者的全因死亡密切相关。移植后由于需要长期应用免疫*制剂抑**，HCV复发或再感染后可以明显加速肝脏纤维化，导致移植肝发生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出现HCV RNA阳性，应及时抗病毒治疗。

抗HCV治疗期间或之后需监测免疫*制剂抑**的血药浓度。移植后HCV复发或者再感染，可选择治疗方案来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型），治疗时无需调整免疫*制剂抑**剂量。

抗-HCV阳性、HCV RNA阳性捐献者的器官可移植于HCV RNA阳性的患者，但是已有中度或进展期肝纤维化的肝脏不推荐用于移植供体。

（五）静脉药瘾以及接受阿片类似物替代治疗（opioid substitution therapy，OST）者的治疗和管理

静脉药瘾者应定期自愿检测抗-HCV和HCV RNA，静脉药瘾者都应有机会得到OST及清洁注射器。所有感染HCV的静脉药瘾者都应立即接受抗病毒治疗，抗病毒治疗方案选择无干扰素的全口服DAAs治疗方案，具体方案同普通患者，注意治疗时的DDI问题。仍有持续高危行为的静脉药瘾者应在SVR后监测HCV再次感染，至少每年1次HCV RNA评估。SVR后随访中HCV再次感染者应再次予抗HCV治疗。

（六）血友病/地中海贫血等血液疾病患者的治疗和管理

对于血友病等血液系统疾病患者合并HCV感染时，地中海贫血、镰刀细胞贫血的患者合并HCV感染时，HCV抗病毒治疗的指征不变，患者应积极接受抗病毒治疗。选择无干扰素、无RBV的全口服DAAs治疗方案，具体方案同普通患者。

（七）精神疾病患者的治疗和管理

慢性HCV感染可引起中枢或外周神经系统和精神异常，常见为焦虑、抑郁、失眠等，应与肝性脑病鉴别。既往有精神病史的患者，为聚乙二醇干扰素α治疗禁忌，根据该类患者的病情，应给予无干扰素的DAAs抗HCV治疗。若治疗期间出现精神症状，可用抗精神疾病类药物治疗。在使用抗精神疾病类药物和抗HCV药物治疗时，要注意DDI问题。

（八）合并HBV感染患者的治疗和管理

合并HBV感染时，患者HBV DNA多处于低复制水平或低于检测阈值，而HCV多为肝病进展的主要原因。因此对于该类患者，要注意检测HBV和HCV的活动状态，以决定如何选择HBV和HCV的抗病毒治疗方案。

HBV/HCV合并感染者的抗HCV的治疗方案和治疗原则与单一HCV感染者相同。如果患者符合HBV抗病毒治疗指征，可考虑予以干扰素或核苷（酸）类似物抗HBV治疗。HBsAg阳性患者在治疗HCV过程中，HBV DNA有再激活的风险。因此，在抗HCV治疗期间和治疗后3个月内，联合核苷（酸）类似物预防HBV再激活。

对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者，需每月监测血清ALT水平，如果在抗HCV治疗期间或之后ALT异常或较前升高，则需进一步完善HBsAg和HBV DNA检测；若HBsAg和HBV DNA阳性，则需开始核苷（酸）类似物抗HBV治疗。

（九）HIV/HCV合并感染患者的治疗和管理

HIV/HCV合并感染患者均应进行抗HCV治疗，并应进行抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）。CD4+T淋巴细胞数<200个/μl推荐先启动ART，待免疫功能得到一定程度恢复后再适时开始抗HCV治疗。ART药物宜选择肝*毒脏**性较小的药物。

针对合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其DAAs治疗方案的选择与慢性丙型肝炎患者相同，总体治疗效果相当。如DAAs药物需与ART药物同时使用，注意与ART药物间的相互作用，建议查询相关药物相互作用以合理选择用药。ART药物的选择及更换可参照《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》。

HIV/HBV/HCV三重感染患者，在DAAs药物治疗过程中有诱发HBV激活的风险，因此，三重感染患者必须在包含抗HBV活*药性**物的ART方案治疗稳定后，再开始抗HCV的DAAs治疗；HIV/HCV合并感染者应用DAAs治疗前应常规进行HBV标志物筛查。

（十）急性丙型肝炎患者的治疗和管理

急性丙型肝炎患者的慢性化率高达55%～85%，因此，对于这类患者应积极处理。但针对急性HCV患者何时开始抗HCV治疗，目前观点不一。部分学者认为，若伴有ALT升高，无论有无其他临床症状，建议抗HCV治疗；部分学者建议每4周复查1次HCV RNA，对持续12周HCV RNA阳性时再考虑抗病毒治疗。

急性丙型肝炎患者可给予索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）、格卡瑞韦/哌仑他韦（泛基因型）、格拉瑞韦/艾尔巴韦（基因1b或4型）或来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）治疗8周。因有延迟复发的报道，应监测SVR12。

推荐意见10： 失代偿期肝硬化或曾有失代偿病史患者禁止使用NS3/4A蛋白酶*制剂抑**类DAAs。失代偿期肝硬化患者可选择索磷布韦/维帕他韦，或者根据基因型选择来迪派韦/索磷布韦，以及RBV（<75 kg者1 000 mg/d；≥75 kg者1 200 mg/d）治疗12周。如患者有RBV禁忌或无法耐受RBV，则不联合RBV，但疗程延长至24周（A1）。

推荐意见11： 青少年患者，12岁及以上或体质量超过35 kg，可给予索磷布韦/维帕他韦400 mg/100 mg，治疗12周，或者根据基因型给予400 mg索磷布韦/90 mg来迪派韦治疗12周（B1）。

推荐意见12： 所有合并HCV感染的CKD患者，均应立即接受抗病毒治疗。根据基因型可选择格拉瑞韦/艾尔巴韦，索磷布韦/维帕他韦，其次为来迪派韦/索磷布韦。肾移植后患者，可选择索磷布韦/维帕他韦，或来迪派韦/索磷布韦，不需要调整免疫*制剂抑**剂量（A1）。

推荐意见13： 等待肝移植患者，如果MELD评分<18～20分，应在移植前尽快开始抗病毒治疗，患者可能从移植等待名单中移除；如果MELD评分≥18～20分，首先进行肝移植，移植后再进行抗HCV治疗，如果等待时间超过6个月，可根据情况在移植前进行抗HCV治疗（A1）。肝移植后HCV复发或再感染者，可选择索磷布韦/维帕他韦或来迪派韦/索磷布韦治疗12周（B1）。

推荐意见14： 静脉药瘾者应定期自愿检测抗-HCV和HCV RNA，感染HCV的静脉药瘾者应立即接受抗病毒治疗，具体方案同普通患者，注意治疗时的DDI。仍有持续高危行为的静脉药瘾者应在SVR后，至少每年1次HCV RNA评估。SVR后随访中HCV再次感染者应再次予抗HCV治疗（B1）。

推荐意见15： 血友病、地中海贫血、镰刀细胞贫血等血液系统疾病患者合并HCV感染时，HCV抗病毒治疗的指征不变，选择无RBV的全口服DAAs方案，具体方案同普通患者（B1）。有精神病史的HCV感染患者，治疗前应评估精神状态，治疗期间注意监测精神状态，必要时予以抗精神疾病类药物。在联合用药时，需注意DDI（B1）。

推荐意见16： 合并HBV感染时，HCV治疗与单纯HCV感染的治疗方案相同。如患者同时符合HBV抗病毒治疗指征，可考虑予以干扰素α或核苷（酸）类似物抗HBV治疗。如不符合HBV抗病毒治疗指征，但HBsAg阳性，则在抗HCV治疗同时予以核苷（酸）类似物抗HBV治疗，预防HBV再激活（B1）。

推荐意见17： 合并HIV感染时，针对HCV的治疗与单纯HCV感染的DAAs治疗方案相同，SVR率与无HIV人群相同。如DAAs与抗逆转录病毒药物有相互作用，治疗方案和药物剂量需调整（B1）。

推荐意见18： 急性丙型肝炎患者可给予索磷布韦/维帕他韦，或者根据基因型，给予格拉瑞韦/艾尔巴韦或来迪派韦/索磷布韦，治疗8周（B1）。

十七、经治患者的再次治疗

经过规范抗病毒治疗，仍有一些患者不能获得SVR，这些患者定义为经治患者。经治患者分为两大类，PRS经治和DAAs经治。PRS经治定义为既往经过规范的PR抗病毒治疗，或者PR联合索磷布韦治疗，或者索磷布韦联合RBV治疗，但是治疗失败。DAAs经治定义为既往经过规范的DAAs抗病毒治疗，但是治疗失败，包括含NS5A*制剂抑**的DAAs经治和不含NS5A*制剂抑**的DAAs经治。

PRS经治的患者选择的DAAs治疗方案与初治患者类似，仅有一些基因型或者肝硬化患者需要延长疗程，具体参照第十四和十五节的推荐意见。

无肝硬化或代偿期肝硬化、包含蛋白酶*制剂抑**或NS5A方案治疗失败的DAAs经治患者，可以给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周。HCV基因1、2型DAAs经治失败的患者，可给予索磷布韦/维帕他韦联合RBV治疗，疗程24周。非常难治DAAs经治患者（包含蛋白酶*制剂抑**或NS5A方案失败2次，有NS5A RAS），可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦，同时加用RBV（<75 kg者1 000 mg/d；≥75 kg者1 200 mg/d）治疗12周或16周。失代偿期肝硬化、包含蛋白酶*制剂抑**或NS5A方案治疗失败患者禁用蛋白酶*制剂抑**，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用RBV（<75 kg者1 000 mg/d；≥75 kg者1 200 mg/d）治疗24周。

推荐意见19： PRS经治患者的DAAs治疗方案与初治患者类似（A1）。DAAs经治的无肝硬化或代偿期肝硬化患者，可给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周（B2）。DAAs经治失败2次的患者，可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦加用RBV治疗12周（C2）。DAAs经治的失代偿期肝硬化患者，禁用蛋白酶*制剂抑**，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用RBV治疗24周（B2）。

十八、治疗过程中的监测

患者治疗过程中应进行疗效监测和安全性监测。

疗效监测主要是检测HCV RNA，应采用灵敏度高的实时定量PCR试剂（检测下限<15 IU/ml），如果敏感的HCV RNA检测不可及，可使用检测下限为≤1 000 IU/ml的HCV RNA检测试剂。建议在治疗的基线、治疗第4周、治疗结束时、治疗结束后12周检测HCV RNA。

接受包含DAAs治疗方案的患者每次就诊时均需评估临床不良反应，需在基线、治疗后4、12、24周或有临床症状时监测ALT水平。蛋白酶*制剂抑**在严重肝损伤患者中的不良反应发生率很高，因此，含有蛋白酶*制剂抑**治疗方案禁用于失代偿期肝硬化或失代偿病史患者。

治疗期间，ALT出现10倍升高，需提前终止治疗；ALT升高但低于10倍时，伴有疲乏、恶心、呕吐、黄疸或胆红素、碱性磷酸酶、国际标准化比值显著升高，需提前终止治疗；ALT升高低于10倍，且无症状者，密切监测，每2周复查1次，如果ALT水平持续升高，需提前终止治疗。

使用DAAs治疗，特别应了解药品说明书中指出的具有相互作用的其他药物，如果可能，HCV治疗期间应停止有相互作用的合并用药，或者转换为具有较少相互作用的合并用药，具体的处理流程可参见《丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识》。为尽量避免药物不良反应及DDI，在相同疗程可获得相似的SVR率时，2种DAAs药物的联合用药优于3种DAAs联合用药。

育龄期妇女和/或其男性*伴侣性**在使用RBV时，必须在用药时以及停药后6个月内采用有效的避孕措施。

十九、随访

1. 对于未治疗或治疗失败的患者：对于因某种原因未进行抗病毒治疗者，应该明确未治疗的原因，以及未治疗原因对丙型肝炎疾病进展的可能影响。根据未治疗的具体原因和疾病状态，首先治疗对于总体生存影响最重要的疾病，积极治疗禁忌证和并发疾病，寻找抗病毒治疗时机。如果确实目前不能治疗，推荐以无创诊断方式每年复查，评价1次肝纤维化的进展情况；对于有肝硬化基础的患者，推荐每6个月复查1次腹部超声和血清甲胎蛋白。

对于既往抗病毒治疗失败者，应该明确既往治疗的方案、治疗失败的临床类型（无应答、复发或突破）、有无肝硬化，根据药物可及性和DAAs的靶点不同，选择无交叉靶点的DAAs组合方案。并推荐以无创诊断方式每年复查1次，评价肝纤维化的进展情况；对于有肝硬化基础的患者，推荐每6个月复查1次腹部超声和血清甲胎蛋白。每年复查1次胃镜，观察食管胃底静脉曲张情况。

2. 进展期肝纤维化和肝硬化患者的监测和管理：对于进展期肝纤维化和肝硬化患者，无论抗病毒治疗是否获得SVR，均应该每6个月复查1次腹部超声和血清甲胎蛋白，筛查HCC。每年复查1次胃镜，观察食管胃底静脉曲张情况。

推荐意见20： 在治疗过程中应定期监测血常规、生化和HCV RNA，以及不良反应等。建议基线、治疗4周、治疗结束时、结束后12周评估肝肾功能、HCV RNA。未治疗或治疗失败的患者，以无创诊断方式每年复查1次、评价肝纤维化的进展情况。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每3～6个月复查1次腹部超声和甲胎蛋白（B1）。

二十、尚待研究和解决的临床问题

1. 预防HCV感染的疫苗研发。

2. 研究DAAs治疗我国少见HCV基因型患者的疗效及治疗方案。

3. DAAs治疗儿童及妊娠妇女的安全性以及疗效。

4. DAAs在HCV相关HCC患者中的治疗时机及治疗获益。

5. 慢性丙型肝炎进展至肝硬化、肝硬化失代偿和HCC过程中具有预警作用的生物学标志物的研究。

6. DAAs治疗丙型肝炎肝硬化及失代偿期患者，获得SVR后改善疾病并发症及预后研究。

7. DAAs治疗对预防肝硬化及其并发症和HCC的长期影响。

8. DAAs的药物相互作用，特别需要关注DAAs与中草药相互作用的问题。

9. 研究适合我国国情的更多发现HCV感染者、提高诊断率及治疗率的模式。

执笔专家： 饶慧瑛（北京大学人民医院）；魏来（清华大学附属北京清华长庚医院）；徐小元（北京大学第一医院）；李太生（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；王福生（解放军总医院第五医学中心）；南月敏（河北医科大学第三医院）；王贵强（北京大学第一医院）；段钟平（首都医科大学附属北京佑安医院）；侯金林（南方医科大学南方医院）；贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院）；庄辉（北京大学医学部基础医学院）

编写组专家（按姓氏笔画排序）： 于岩岩（北京大学第一医院）；王明贵（复旦大学附属华山医院）；王贵强（北京大学第一医院）；王晖（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；王福生（解放军总医院第五医学中心）；王磊（山东大学第二医院）；尤红（首都医科大学附属北京友谊医院）；毛青（陆军军医大学第一附属医院）；孔媛媛（首都医科大学附属北京友谊医院）；石荔（*藏西**自治区人民医院）；宁琴（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；任万华（山东省立医院）；庄辉（北京大学医学部基础医学院）；刘正印（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；刘晓清（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；刘景丰（福建省肿瘤医院）；孙亚朦（首都医科大学附属北京友谊医院）；李太生（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；李兰娟（浙江大学医学院附属第一医院）；李军（南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院）；李杰（北京大学医学部基础医学院）；李家斌（安徽医科大学第一附属医院）；李智伟（中国医科大学附属盛京医院）；杨东亮（华中科技大学同济医学院）；肖永红（浙江大学医学院附属第一医院）；张文宏（复旦大学附属华山医院）；张欣欣（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；张跃新（*疆新**医科大学第一附属医院）；张黎（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；陆伦根（上海交通大学医学院附属第一人民医院）；陈红松（北京大学人民医院）；陈煜（首都医科大学附属北京佑安医院）；尚佳（河南省人民医院）；罗新华（贵州省人民医院）；宓余强（天津市第二人民医院）；孟庆华（首都医科大学附属北京佑安医院）；赵英仁（西安交通大学第一附属医院）；赵彩彦（河北医科大学第三医院）；赵鸿（北京大学第一医院）；赵景民（解放军总医院第五医学中心）；胡必杰（复旦大学附属中山医院）；胡鹏（重庆医科大学附属第二医院）；南月敏（河北医科大学第三医院）；段钟平（首都医科大学附属北京佑安医院）；侯金林（南方医科大学南方医院）；俞云松（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）；饶慧瑛（北京大学人民医院）；贾继东（首都医科大学附属北京友谊医院）；*党**双锁（西安交通大学第二附属医院）；徐小元（北京大学第一医院）；唐小平（广州市第八人民医院）；唐红（四川大学华西医院）；黄燕（中南大学湘雅医院）；曹玮（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；崔富强（北京大学公共卫生学院）；彭劼（南方医科大学南方医院）；韩英（空军军医大学西京医院）；韩涛（南开大学人民医院）；窦晓光（中国医科大学附属盛京医院）；魏来（清华大学附属北京清华长庚医院）

志谢

中华医学会肝病学分会和感染病学分会的全体委员完成了函审并对本版指南提出了富有建设性的意见和建议，多位同仁也对本版指南提出了宝贵的建议，在此特别致谢

本文编辑：金生