干扰素(IFN)是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族，根据结合受体不同，可以分为I型、II型和III型，其中，I型IFN(主要为a/bIFN)在机体控制病毒感染方面发挥重要作用。在自然情况下，仅a干扰素(IFNα)是人类应对病毒感染非常重要的免疫保护细胞因子，其可诱导同种细胞产生抗病毒蛋白，形成抗病毒状态，限制病毒的进一步复制和扩散。但IFNα是一个诱生蛋白，只有受到病毒等微生物感染后人体内细胞才会被诱导分泌出IFNα，所以，天然IFN的抗病毒作用具有滞后性和暂时性的特点。
IFNα属于I型IFN家族，在我国批准上市的IFNa有IFN2α，IFN2b和IFN1b3种亚型。IFNα具有广谱抗病毒和免疫调节作用。它的广谱抗病毒作用并不是IFNα直接杀灭病毒，而是通过与人体细胞表面的受体结合，刺激细胞表达多种抗病毒蛋白，影响细胞代谢过程，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白质的 合成。由于抗病毒蛋白的作用不针对特异的病毒，因而，IFNa具有广谱的抗病毒活性。
IFNα1b、IFN-α2a和IFN-α2b均是以DNA重组技术生产的IFN，有与天然IFN完全相同的生物学活性，但在基因来源、分子结构、抗病毒、免疫调节作用及不良反应等方面存在较大差异。注射用IFN-α2a和IFN-α2b的基因均来源于西方白种人，其中IFN-α2a源自骨髓瘤细胞，带有基因突变位点，其不良反应重。IFN-α1b注射液是我国第一个具有自主知识产权的基因工程I类新药。
我院现有的品种主要是重组人干扰素 α2b 注射液（安徽安科生产），具有广谱抗病毒、抑制细胞增殖以及提高免疫功能等作用。说明书只能通过注射给药，但是在临床上，特别是儿科，我们有时候会看到雾化吸入 IFN-α2b 注射液用于儿童呼吸道系统感染性疾病。这样使用是否合理呢？请看以下分析：
剂型分析
1. 吸收：雾化吸入的药物在 PH、组织渗透性等理化性质上的要求与注射剂不同，研究表明，在没有吸收促进剂的情况下 IFN-α 2b 从肺部吸收很少，与皮下注射相比其相对生物利用度远低于 1%。
2. 稳定性：IFN-α 2b 化学结构上为蛋白质类药物，稳定性差，说明书示应 2～8℃ 避光保存，雾化吸入方式药物的稳定性无法保证。另外，如采用超声雾化方式，还可导致 IFN-α 2b 加热变性。
3. 安全性：部分厂家 IFN-α 2b 注射液的辅料含间-甲苯酚等防腐剂，《雾化吸人疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》指出，静脉制剂中含有防腐剂，如酚、亚硝酸盐等吸入后可诱发哮喘发作。
另外，非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求，无法通过呼吸道清除，可能在肺部沉积，从而增加肺部感染的发生率，不推荐雾化使用。
适应症与疗效分析
指南共识：
①《儿童常见呼吸道疾病雾化吸入治疗专家共识》：α-干扰素为抗病毒治疗常用药物，已有临床使用经验，但尚无儿童雾化吸入推荐剂量，其有效性也需要进一步验证。
②卫生部手足口病临床专家组《肠道病毒 71 型 (EV71) 感染重症病例临床救治专家共识》：目前尚无确切有效的抗 EV71 病毒药物。利巴韦林可考虑使用，未载入任何干扰素制剂。
③《儿童雾化中心管理规范化指南》：毛细支气管炎 80% 以上由呼吸道合胞病毒感染所致，α-干扰素已有吸入治疗的临床使用经验，但目前制剂为注射制剂。
④中华医学会《临床诊疗指南：小儿内科分册》：儿童呼吸系统疾病药物治疗中未发现雾化吸入干扰素的推荐。
文献报道：
国内研究指出 IFN-α 2b 雾化吸入治疗疱疹性咽峡炎、毛细支气管炎、手足口病有较好疗效，但研究多以回顾性分析、病例对照为主，缺少高等级循证医学证据。
我们检索到一篇 2016 年发表在 Archives of Virology 的一项多中心随机双盲试验，文章研究了 IFN-α2b 喷雾用于手足口病的局部治疗，表明该药可以迅速缓解发烧，促进口腔病变和沉降的皮疹，增强食欲，促进疾病的恢复。安全性与对照组相比没有差异。
另外，文献对照组多为其他抗病毒药物或安慰剂，而未与注射途径比较，雾化吸入为超说明书用药，若疗效和安全性不比注射途径优，则没有超途径用药的必要性。
综上，IFN-α 2b 雾化吸入用于手足口病有少量高等级证据，尚未载入指南共识。用于其他疾病缺少强有力证据支持。
用法用量分析
文献报道 IFN-α2b 雾化吸入用于儿童呼吸系统感染，单次剂量从 10 万单位到 150 万单位/次，溶媒多为生理盐水，用量从 1 mL 到 10 mL 不等，用法用量相差较大，随意性较强。从注射到雾化的剂量转换缺少证据支持。超说明书用药的条件分析
超说明书用药存在执业风险、法律风险和药品安全性风险。
根据《中国儿科超说明书用药专家共识》，超说明书用药应遵循六项原则：在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；用药目的不是试验研究；有合理的医学实践证据；经医院药事管理与药物治疗学委员会（或药事管理委员会）及伦理委员会批准；保护患者的知情权；并对证据来源、药品种类、医师权限、用药人群进行分级管理。
注射给药为 CFDA 批准的给药途径，虽然有文献指出雾化吸入能从一定程度上提高依从性，但属于超途径给药，目前缺少高质量循证医学证据，临床疗效和安全性得不到保障。
我院的重组人干扰素 α2b 注射液说明书中没有雾化给药途径，但是该药的辅料为人血白蛋白，不含可导致哮喘发作的防腐剂。临时使用属于超说明使用的经验用药。
接下来探讨干扰素在新冠肺炎中的用药时机和疗程。国家卫生健康委员会发布的每版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，（目前已有第七版），都有推荐干扰素。关于IFN的用药时机，至今尚无统一的认识和推荐。根据抗疫一线中IFN治疗新冠肺炎患者的统计数据，发现临床一般是患者入院时即用IFN，在用药人群的选择上亦无规律可循。国内学者提出应在确诊新冠病毒感染后尽早进行IFN治疗，但是时间概念模糊。在此，建议以起病时间和患者病情严重程度，而不是以确诊新冠病毒感染的时间来判断干扰素的使用时机。因此患者在就诊和入院时，存在不同的潜伏期和发病时间，加之不同医疗机构检验水平和效率的差异，以确诊新冠病毒感染的时间作为IFN用药时机的参考并不科学。
抗病毒治疗的用药时机对于多数病毒感染的治疗是十分重要的。根据目前冠状病毒感染的文献，普遍认为当IFN给药时间过于接近或者晚于病毒在肺内感染的高峰，I型肺泡细胞已经遭受病毒攻击，则无法发挥IFN的抗病毒作用。这是按照起病时间判断IFN用药时机的又一原因。尽管在体外和动物实验中，IFN表现出较好的干预效果，但是给药时机均为感染前或者动物感染后8h内。从MERS患者使用IFN的病例报道中，分别有起病13或者19日（中位时间）用药者，然而患者临床结局均不佳。在The Lancet Infectious Diseases发表的回顾性队列研究中，尽管无法排除并发症较少等干扰因素，但是中位时间3日的早期给予IFN带来了MERS患者14日生存率提高的改善。同样，SARS患者发病8日给药和MERS患者预防给药获得良好结局的案例亦有临床报道。
因此，国外文献提出在起病的5天之内开始抗病毒治疗，效果可能较好。而综合冠状病毒载体在体内峰值时间（约10日）及其他临床报道，我们认为IFN的用药时机尽可能控制在起病10日内，超过这一时间，用药获益可能欠佳。
重症患者的使用适宜性 IFN抗病毒机理是通过与敏感细胞表面的干扰素受体结合，活化“抗病毒蛋白”基因，产生的抗病毒蛋白，促进病毒mRNA降解，阻止病毒mRNA转录、翻译，从而抑制病毒复制。IFN抵抗病毒裂解靶细胞的作用在未感染的细胞中更加有效，因此IFN被认为可能在预防或者早期病毒暴露中具有使用价值。系统性综述发现，低氧血症、多器官衰竭或者严重的基础疾病是冠状病毒感染患者不良结局的主要决定因素，而与IFN的使用无关，也就是说，IFN的使用并没有给该类重症患者带来获益。从Al-Tawfiq等人的临床报道来看，5例MERS患者并发症的重症患者使用IFN，最终全部死亡；同样在合并晚期肾病的MERS患者中，Shalhoub和Omrani的临床报道也未见IFN的获益。但是在相对合并症较少、病情不复杂的患者中，IFN治疗冠状病毒感染的获益报道相对较多。
因此根据目前证据，入院时即出现感染性休克或者器官衰竭者，存在严重并发症者，使用IFN可能无法获益。
IFN治疗的用药疗程 同用药时机一样，目前在抗疫一线中发现IFN的用药疗程在临床中也长短不一（从1日到16日不等）。目前对于INF的用药疗程没有共识，国家关于新冠肺炎的诊疗方案中也未说明。但是，我们需要认识到，IFN不仅限制病毒的复制，还可以在疾病后期（尤其是炎症风暴中）通过募集炎性单核或巨噬细胞等加重病情，这一点已经在SARS感染的动物研究中证实。同时，我们也看到了多种致病性冠状病毒的炎症风暴研究中，IFN在体内明显升高，延迟的IFN反应，加上失调的炎性控制，可以导致肺泡上皮细胞凋亡、增加血管内皮细胞的通透性，从而引起肺损伤甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，IFN的使用疗程过久，甚至患者出现细胞因子风暴时仍然使用，则可能走向双刃剑的有害一方。针对这点，甚至有学者提出在SARS发展的后期，采用IFNα或者β受体的阻断剂缓解病情的加重。
从目前关于SARS和MERS的临床报道来看，IFN的使用一般均未超过2周，且相对获益的人群一般用药不超过10日。我们也建议以上述临床报道的用药疗程作为参考，避免IFN疗程太长。
参考资料：（4个微信公众号）
1， 北京朝阳医院 新冠肺炎诊疗方案（第六版）中的干扰素
2， 呼吸时间，雾化吸入重组人干扰素 α2b 注射液？你是否还在这么用
3， 中山一院临床药学，学习笔记：三种α-干扰素相同点与区别点
4， 临床药师网，从药学角度刍议干扰素在新冠肺炎中的用药时机等问题