作者：刘文敏，付振明
单位：武汉大学人民医院肿瘤中心
宫颈癌是女性癌症死亡的主要原因之一。世界范围内，宫颈癌是女性第四大最常见的恶性肿瘤，每年预估有530 000例新发病例和270 000例死亡病例。大量证据表明，感染高危型人乳头瘤病毒(hrHPV)是宫颈癌及癌前病变的主要致病因素。因此，宫颈癌的一级预防尤为重要。
HPV为嗜上皮性病毒；一旦上皮细胞受到感染，病毒可在细胞质中持续存在或整合到宿主的基因组中。当HPV处于游离非整合状态时，可出现低级别病变。当病毒整合到人基因组时，可能演变为高级别病变和癌。宫颈上皮内瘤变(CIN)可分为3级：CIN1是低级别病变，是指上皮下1/3层的轻度不典型细胞学改变。CIN2被认为是高级别病变，指局限于上皮下2/3层的中度不典型细胞学改变。CIN3是高级别病变，指病变范围超过上皮下2/3层、甚至累及全层的重度不典型细胞学改变。有研究显示：在30年的时间里，未经治疗的CIN3患者大约有25%～30%发展为侵袭性疾病的风险。致瘤HPV亚型的持续性感染是发生高级别宫颈病变和宫颈癌的关键因素。早期进行宫颈癌筛查可以有效阻断癌前病变的进展。
2018年5月，世界卫生组织（WHO）发出了全球消除宫颈癌公共卫生问题的呼吁。WHO目标是通过为90%女孩在15岁之前接种疫苗、35～45岁的年龄范围内70%的妇女进行两次筛查、筛查过程中发现的90%的癌前病变得到治疗，从而在2030年将宫颈癌的年龄标准化发生率降低到全世界<4/10万。
中国宫颈癌负担占全球子宫颈癌负担的20.2%，并且发病率每年以高达10.5%的速度显著增长。2020年全球癌症观察站（GCO）最新数据显示，中国宫颈癌世界年龄标化发病率10.7/10万，占中国女性肿瘤总发病数的5.2%；世界年龄标化死亡率为5.3/10万，占中国女性肿瘤总死亡数的5%。近年来，预防性HPV疫苗的推广以及治疗性HPV疫苗的研究、基因检测和基因编辑技术的发展，为宫颈癌早期预防提供了新的方向。因此，本研究通过对宫颈癌的预防手段进行综述，以提高中国人群对宫颈癌的认识，推进宫颈癌防治工作，降低宫颈癌发病率。
病毒学和流行病学研究提示，宫颈癌具有高度的可预防性，因而给予有效预防措施是降低宫颈癌患病率的关键步骤。宫颈癌早期预防可分为一级预防和二级预防。
1.宫颈癌的一级预防
宫颈癌的一级预防主要通过HPV疫苗接种预防HPV感染。HPV疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。
1.1预防性HPV疫苗
HPV是无包膜、带2个衣壳结构蛋白(L1和L2)的小型病毒。L1蛋白可以在无病毒基因组的情况下进行自我装配，形成病毒样颗粒(VLP)；L1 VLP是HPV疫苗中使用的免疫原。目前，三种基于VLP的预防性HPV疫苗已经商业化并可供使用。四价疫苗于2006年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，包含HPV16、18、6、11 L1 VLP，是第一个获得许可用于预防宫颈癌的四价疫苗。二价疫苗于2007年获得批准。九价疫苗于2014年获得批准，包含与四价疫苗相同的L1 VLP，此外还包含HPV31、33、45、52和58 L1 VLP。2006年，免疫实践咨询委员会建议对11岁或12岁的女孩进行常规疫苗接种，以预防HPV感染，并在2011年将HPV疫苗接种范围扩大到男性青少年。
2019年初，美国疾病传播与控制中心(CDC)将女性和男性接受预防性HPV疫苗接种的推荐年龄上限提高到26岁。在此过程中，HPV疫苗不再被视为只适用于尚未有*行为性**少女的“宫颈癌”疫苗，而是适用于可以预防在整个生命周期内传播的病毒感染，并且可以预防男性HPV相关疾病，提供更强的群体保护作用。
一项采用荷兰人群数据的研究表明，若女孩的疫苗接种率达到60%和90%，男性HPV相关癌症的负担估计将分别降低37%和66%。目前已经提出了HPV疫苗接种的两剂方案，与三剂方案相比，该给药方案在相同价格情况下可使更多的人接种。2014年，WHO免疫战略咨询专家组建议修订WHO立场文件，将先前要求的三剂计划减少为两剂计划，并证明青春期少女（9～14岁）接种两剂的免疫原性不劣于接种三剂的免疫原性。2016年12月，CDC建议9～14岁的男性和女性青少年接种两剂疫苗，两次接种至少间隔6个月。两剂方案的推行，极大的降低了成本，有助于在资源匮乏地区推广HPV疫苗接种。
1.2预防性疫苗接种现状
HPV免疫计划始于2007年，主要在高收入国家。截至2019年初，115个国家和地区（95个WHO会员国）已将HPV疫苗纳入其国家计划，其中20个国家和4个地区制定了男女性都接种的HPV疫苗接种计划。然而，全球宫颈癌死亡人数约85%发生在欠发达国家或发展中国家。2018年，全球新发57万宫颈癌病例中有29万例（51%）发生在中低收入国家妇女中（中高收入国家在内为50万例)。中低收入国家不实施一级和二级预防计划，未来50年将有超过4400万妇女被诊断为宫颈癌。
1.2.1发达国家 HPV 疫苗接种现状
目前，大多数高收入国家已将HPV疫苗纳入到国家疫苗接种计划，开展多年龄段、“追赶”疫苗接种计划。一项荟萃分析显示，在常规疫苗接种覆盖率高和实行多队列疫苗接种的高收入国家，接种疫苗5～8年后，13～19岁女孩和20～24岁女性的HPV16和18患病率分别显著下降83%、66%。接种疫苗5～9年后，15～19岁和20～24岁女性CIN2+分别降低51%、31%。同时表明疫苗具有交叉保护作用(20岁以下女性HPV31、33和45的患病率显著下降)，及群体效应(男性肛门生殖器疣的发生率也显著下降)。此前，WHO建议优先对9～13岁女孩进行常规疫苗接种，但未提及进行多年龄段疫苗接种。
全球疫苗免疫联盟（Gavi）提供的疫苗接种资金也仅涵盖每年1个年龄段的疫苗接种。2016年WHO修订了其立场，建议对多年龄段的女孩（9～14岁）进行疫苗接种。不久之后，Gavi允许各国为9～14岁女孩接种疫苗。澳大利亚目前是完成疫苗接种计划最好的国家之一，包括以学校为基础的12～13岁女孩的常规疫苗接种和14～26岁女性的疫苗追赶计划（2007—2009）。自2013年以来，该计划还包括12～13岁男孩的常规疫苗接种和14～15岁男孩的补种。澳大利亚以学校为基础的疫苗接种计划使目标年龄组的女孩获得了超过70%的三剂疫苗覆盖率。如果澳大利亚维持目前的HPV疫苗接种和筛查覆盖率，到2028年可达到WHO目标。
HPV疫苗接种计划在发达国家的另一个新进展是HPV疫苗在男性中的应用。WHO欧洲区域已有46%的国家支持男孩和女孩都进行疫苗接种。目前，澳大利亚、奥地利、以色列、瑞士和美国等国家在全国范围内免费为青春期男孩提供HPV疫苗。在美国，91%的肛门癌、72%的口咽癌和63%的阴茎癌被认为与HPV相关。将男孩纳入HPV疫苗接种计划可将肛门癌的发病率降低86%、阴茎癌的发病率降低68%。HPV疫苗的动态模型估计，如果澳大利亚2010年引入的男性疫苗接种覆盖率与女性的覆盖率相似（71%～78%），那么与女性接种方案相比，到2050年将会在此基础上多预防24%的HPV感染。男性接种HPV疫苗可带来显著的临床获益。虽然这些在高收入国家采取有针对性的疫苗接种计划成功地降低了当地宫颈癌发病率，但全球视角并不乐观。预防宫颈癌的重点必须在中上和中下收入阶层。
1.2.2 中国HPV疫苗接种进展
中国宫颈癌患者的HPV患病率为97.6%，其中HPV16和HPV18分别占59.5%和9.6%。中国大陆女性高危型HPV总体感染率为19.0%，CIN1、CIN2+和宫颈癌患者的总体感染率为59.6%、84.8%和89.9%。
2016年7月，中国食品药品监督管理局批准2价疫苗在中国女性中使用，远远落后于其他发达国家。2017年4月四价HPV疫苗被批准使用，2018年5月9价HPV疫苗被批准使用。临床研究表明，四价疫苗对中国女性具有高免疫原性，其对HPV16、18、11、6相关病变具有持续影响，接种三剂的受试者至少在3.5年内拥有持久的高免疫应答，同时，4价疫苗在20～45岁中国女性中表现出良好的安全性，与全球试验和安全监测研究的结果一致。
尽管HPV疫苗已在中国引进，但尚处于起步阶段，据国家统计，2017—2020年约有974万女性完成HPV疫苗接种，9～45岁女性的疫苗接种率约为3%。与目标人群相比，覆盖率极低。目前在中国，疫苗主要采取自愿、自费接种的原则。HPV疫苗在中国的推广面临着HPV疫苗价格过于昂贵、HPV疫苗供应短缺、大众缺乏对HPV疫苗的认识等多重挑战。
目前，中国医疗资源和健康公平的最佳途径尚未建立。因此，从公共卫生投入的角度来看，需要进行全面的卫生经济评价。成本效益分析被广泛用于评估卫生干预措施和政策的公共卫生和经济价值。有研究表明，在中国，如果将筛查与疫苗相结合，2021—2100年间可避免750万例宫颈癌病例和250万例宫颈癌死亡，到2040年代末可实现消除宫颈癌的目标，同时为中国节省约1000亿美元成本。同时，一种国产二价HPV疫苗，已于2020年在中国获得许可，并完成了有效性和安全性方面的II～III期试验，其与进口二价HPV疫苗功效相近，成本减半。
基于公众对HPV意识的提高和HPV疫苗的可获得性（更多选择和更低价格），有针对性地审查中国HPV疫苗接种的最新成本效益模型将对公共卫生政策制定具有重要价值。通过建模，结果表明，与不干预（不干预定义为中国的现状）相比，将产生6157000～22146000美元的额外费用，但可使每100 000名9～14岁年龄队列女孩一生中获得691～970质量调整生命年(QALY)；当两剂疫苗的成本低于50美元时，任何联合筛查和疫苗接种策略都显示出比单独筛查策略更高的成本效益，且疫苗接种后，每5年进行一次醋酸试验肉眼检查（VIA）将具有最大的成本效益。国产疫苗将有望显著提高中国的HPV疫苗接种率，促进宫颈癌消除进程。
我国政府现高度关注女性宫颈癌防控工作，《“健康中国2030”规划纲要》和《健康中国行动—癌症防治实施方案（2019—2022年）》中均对防控宫颈癌的主要手段提出目标要求，包括促进HPV疫苗接种、提高宫颈癌的筛查率和早诊早治率等。目前，我国已在部分城市进行HPV疫苗免费接种试点工作，如内蒙古自治区鄂尔多斯市、厦门市等[26]。因此，积极推动将HPV疫苗纳入国家免疫计划、搭建多部门合作平台（如基于学校、社区的免疫接种）、在全国范围内开展宣传和社会动员、加强HPV疫苗供应、在主要目标人群中提高疫苗覆盖率等都是我们未来需要努力的方向。宫颈癌防控有望成为我国落实健康中国癌症防治战略的重要突破口。
1.3治疗性HPV疫苗
虽然预防性HPV疫苗在预防感染方面有效，但其在清除先前存在的HPV感染方面无效。因此，治疗性疫苗是治疗现有的HPV感染和HPV相关的病变和癌症的新方向。治疗性疫苗通过刺激细胞介导的免疫反应，特异性靶向杀死受感染的细胞。因HPV16和HPV18产生的两种主要癌蛋白E6和E7不受控制的表达被认为是HPV相关癌症的生物学标志，故目前在临床前和临床试验中开发和测试的几种类型的治疗性HPV疫苗主要针对HPV E6和E7，包括基于蛋白质/肽的疫苗、基于细菌或病毒载体的疫苗、基于DNA的疫苗和基于细胞的疫苗。
2.宫颈癌的二级预防
宫颈癌二级预防的主要方式为宫颈癌筛查。宫颈癌筛查的目标是识别可能发展为浸润性癌症的前体病变，从而减少宫颈癌的发病率和死亡率。目前筛查方式主要包括：肉眼观察法、阴道镜检查、细胞学检查及HPV检测。
2.1肉眼检查法
肉眼检查法即VIA与复方碘液染色肉眼观察法(VILI),两者合称VIA-VILI。与正常上皮相比，癌前病变具有更高的蛋白质含量，但几乎不含或不含糖原。醋酸会使高负荷的蛋白质凝固，使相关区域呈现不透明和白色的外观，即“VIA阳性”；VILI是通常在VIA测试后使用卢戈氏（Lugol）碘进行的目视检查，Lugol碘与正常上皮的糖原反应会变成黑色或棕色，癌前病变和癌症使用Lugol碘后会变黄，这种反应被认为是“VILI阳性”。VILI在特异性上比VIA更敏感。但对于所有测试和组合，阳性预测值不超过20%，表明肉眼检查法可导致严重的过度治疗。VIA-VIVIL筛查法操作简单，低成本，安全，一般认为适用于资源匮乏地区。在资源丰富的地区，筛查方式更加标准，可实施细胞学检查、HPV检测及阴道镜检查。
2.2基于巴氏涂片和细胞学的宫颈癌筛查
巴氏涂片法指在显微镜下观察取自子宫颈的细胞是否存在异常细胞（异常细胞可能是癌前细胞或癌细胞）。巴氏涂片具有成本低、操作相对容易且可重复等优点。由于其高特异性，巴氏试验被确立为检测宫颈癌的金标准。巴氏涂片的筛查项目大幅降低了宫颈癌的发病率和死亡率。但是高假阴性结果是巴氏涂片一个严重的弱点。研究表明，在患宫颈癌的女性中，20%～55%女性在诊断前6年有过假阴性涂片。
20世纪90年代，液基细胞学（LBC）被开发。与在将宫颈样本涂抹到载玻片上后使用固定剂（如传统的巴氏涂片）不同，液基细胞学检查包括采样和将细胞转移到液体培养基中，然后进行自动化处理，解决了传统巴氏涂片法细胞分布不均、重现性差、掺杂杂质等技术上的难题，显著降低了巴氏涂片法的假阴性率及假阳性率。LBC的优势以及计算机技术的进步，是宫颈细胞学自动筛查技术发展的主要因素。目前细胞学检查依旧作为宫颈癌的早期筛查手段。
宫颈细胞学检查的诊断存在主观性和实验室差异。在ATHENA试验中，各实验室间在总体细胞学异常率（3.8%～9.9%）和细胞学检测CIN2及CIN2+的敏感性（42.0%～73.0%）方面存在差异。在许多国家，卫生保健基础设施和资源的不足使建立基于细胞学的筛查计划难以进行。故在已知细胞学筛查局限性的背景下，需要一种新策略来提高疾病检测率。HPV检测被认为是未来宫颈筛查（包括中低收入国家）最有希望的检测方法。
2.3HPV检测
HPV检测技术的应用实现了宫颈癌筛查从细胞形态学向分子生物学的变革。目前在美国和欧洲已经开发了100多种不同的HPV检测方法。HPV检测旨在检测HPV病毒的DNA，其分子技术大致可分为扩增型和非扩增型，每个类别的主要代表性技术分别是杂交捕获2代测定(HC2）和聚合酶链反应(PCR)。HC2被FDA批准用于HPV检测。HC2的B探针可以检测来自13种高危类型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）中的任何一种的感染，但无法单独分型。PCR可对目标HPV DNA进行大量拷贝，主要由两个步骤组成：第一步是扩增目标DNA；第二步是检测和分析PCR产物。截至2019年7月，有15种商业HPV检测已经完全或部分验证可用于HPV初筛。
HPV检测的一个好处是它允许更长的筛查间隔，因为与处于癌前阶段的细胞相比，hrHPV需要更长的时间才能发展为癌症。荷兰基于人群的随机队列研究证明，HPV阴性的女性以5年为间隔进行三轮筛查，CIN3+和宫颈癌患者累积发病率与细胞学阴性女性两轮筛查后的相应累积发病率相似。因此，欧洲对HPV阴性女性的推荐筛查间隔至少为5年，根据年龄和筛查史可延长至10年。ATHENA研究的结论表明，与单独细胞学筛查、细胞学和HPV联合检测相比，HPV初级筛查提高了25岁以上女性CIN3+的敏感性（97%～98%）。随着越来越多妇女接种HPV疫苗，预计未来HPV16/18相关病变的患病率将会下降，这些变化将导致宫颈细胞学检查敏感性的降低。故随着HPV检测阳性结果的预期增加，世界各地越来越多的国家基于人群的有组织的初级HPV检测的证据正在增加。
大多数欧洲国家已经实施或正在实施将宫颈癌筛查计划从基于细胞学的筛查转变为基于HPV的筛查，将细胞学检查用作HPV筛查结果阳性后的分类检测，从而避免直接转诊行阴道镜检查。FDA于2014年批准了将一种HPV检测作为25岁及以上女性的初步筛查。HPV检测作为一种独立的筛查方式也得到了越来越多人的接受。根据最的调查，30～65岁美国女性更愿意接受HPV检测而不是巴氏检测。FOCAL试验表明，HPV PCR检测较细胞学检测筛查间隔更长、检出率更高和假阳性率更低，故更具有成本获益。
WHO建议在资源有限的国家HPV阴性女性可10年后再进行筛查，HPV阳性病例可联合VIA进行筛查。由于细胞学的主观性质，现有基于细胞学的筛查计划在许多情况下效率低下且成本高昂，与许多国家的公共卫生预算不符，随着人口HPV疫苗接种覆盖率的增加，预计这种影响将进一步扩大。因此，实施有组织的的基于HPV检测的宫颈筛查计划有望显着降低宫颈癌的发病率和死亡率。
2.4HPV与细胞学检查联合检测
据报道，HPV检测其敏感性较细胞学检查高，但特异性较低。两种测试相结合可以显著提高灵敏度和特异性。研究表明联合检测的敏感性（99.0%）、特异性（59.3%）、阳性预测值（89.9%）和阴性预测值（94.5%）均高于单独使用细胞学检查（敏感性98.8%，特异性45.7%，阳性预测值84.7%，阴性预测值92.6%）或单独HPV DNA检测（敏感性84.9%，特异性67.4%，阳性预测值88.8%，阴性预测值59.5%）。
尽管在≥25岁的女性中，HPV检测检出阳性率和CIN3+的病例明显多于细胞学检查或联合检测，但会导致过度的阴道镜检查和治疗干预（其中短暂性HPV感染可能会自发消退）。因此，联合细胞学-HPV检测有利于提高宫颈癌筛查的成本效益，可最大限度地减少不必要的阴道镜检查，并使CIN3+的检出率更高。且研究发现，在随后的几轮筛查中，CIN3+和癌症的发生率较前减少，允许的筛查间隔更长。一项来自中国妇科医院的大型回顾性研究的结果表明，联合检测可使宫颈癌漏诊的数量最少。
联合细胞学-HPV检测还有助于增强对宫颈腺癌及其前体病变的识别。与鳞状细胞癌相比，细胞学检查在降低宫颈浸润性腺癌的发病率相对较差。基于腺癌发病率的增加，联合检测可能变得越来越重要。2003年，FDA批准传统巴氏细胞学和HPV检测联合进行宫颈癌筛查。2012年，宫颈癌筛查建议更新，对21～65岁女性每3年进行巴氏检测或对30～65岁女性每5年进行巴氏-HPV联合检测达成共识。目前，联合检测已被多个机构推荐作为30～65岁女性的首选筛查方法。宫颈癌筛查的最终目的是通过早期发现癌前病变并适当管理来减轻疾病负担，近年来更新的筛查指南见表1。
2.5阴道镜检查
阴道镜检查于1925年开发，在巴氏细胞学引入之前就用于宫颈癌的临床筛查。阴道镜检查集诊断、评估和治疗于一体，可行宫颈视觉评估，对病变处进行定向活检取样，以明确组织病理学诊断，指导随后的治疗或者行观察管理。目前指南推荐，对高级别宫颈细胞学异常者，可在初次阴道镜检查时立即行诊断性切除手术。阴道镜检查能够准确识别潜在或已存在的宫颈疾病，且没有锥切术的伴随风险和潜在并发症，故阴道镜在减少低级别病变的过度治疗方面发挥着重要的作用。而阴道镜检查需要医师经过足够的培训及积累相关经验后方能熟练操作。阴道镜检查的假阴性率（漏诊高级别鳞状上皮内癌/浸润癌）范围可为从13%至69%。故阴道镜检查的假阴性率取决于阴道镜医师的专业能力及与患者的活检次数。
3.疫苗接种时代下的宫颈癌筛查
尽管HPV疫苗时代已经来临，但在全球范围内，国家之间和国家内部在HPV疫苗接种和宫颈癌筛查覆盖率方面存在相当大的差异。HPV免疫接种并不能有效清除既已存在的HPV感染、生殖器疣或前体病变，且疫苗不能预防已知可致宫颈癌的所有亚型感染。
有模型预测在2020年至2120年间，如果HPV疫苗接种达到高覆盖率（90%），仅女孩的HPV疫苗接种预计可避免61万(60.5～63.0)例宫颈癌病例，2061年中低收入国家的宫颈癌发病率将减半；在疫苗接种中加入一次终生筛查预计可额外避免6.80万（4.3万～9.4万）例病例，2055年中低收入国家的宫颈癌发病率将减半；加入两次终生筛查预计可额外避免12.1万（9.5万～13.4万）宫颈癌病例，2048年中低收入国家的宫颈癌发病率将减半，表明在宫颈癌负担重的国家，HPV疫苗接种达到高覆盖率后，筛查可加速消除宫颈癌。因此，疫苗接种的人群仍需要进行宫颈癌筛查。
随着接种疫苗的个体比例增加，hrHPV及CIN3+的患病率预计会下降，可能会降低细胞学和HPV检查的阳性预测值。尤其对细胞学检查而言，将会极大的降低敏感性、增加假阴性结果。HPV检测的性能特点使其成为此类条件下理想的初步筛查检测，细胞学检查可保留用于分流HPV阳性的病例。两者结合可减少重复筛查次数，节约成本。且有研究表明：非HPV16/18的宫颈病变进展为CIN2+和侵袭性癌症的速度较HPV16/18相关病变慢。这一结果为延长接种疫苗妇女筛查间隔进一步提供了依据。
因此，我们有必要重新评估接种疫苗人群的筛查初始年龄及筛查间隔。但目前，对于自身接种过HPV疫苗或男*伴侣性**接种过HPV疫苗的女性，最佳宫颈癌筛查方案尚未确定，仍参考当前的标准宫颈癌筛查推荐。HPV-FASTER研究根据建模研究，建议为25～45岁的女性提供HPV疫苗接种，≥30岁女性至少行1次HPV筛查，可能会加速减少宫颈癌的发病率。因此随着HPV疫苗的广泛推广，宫颈癌预防模式可能由传统的“反复筛查”转变为“筛查与疫苗相结合”模式。同时由于疫苗的高昂成本推迟了其在发展中国家的引进，故在可预见的未来，根据相应地理区域的特定HPV流行率，制定结合疫苗接种和筛查的具有成本效益的预防计划是非常有必要的。
4.结语
目前，宫颈癌早期预防方式主要为HPV疫苗接种和筛查。HPV预防性疫苗接种在不少发达国家已达到了高覆盖率。筛查在此背景下，主要变化为由基于细胞学的筛查转变为基于HPV的检测，联合筛查被推荐为30～65岁女性的首选。治疗性疫苗的快速发展表明了有更多的机会减少HPV相关疾病。但中国在宫颈癌防治方面仍处于起步阶段。故我国可借鉴世界范围内HPV疫苗接种的成功经验，积极推进HPV疫苗纳入国家免疫计划，提高目标群体的疫苗覆盖率。同时，根据我国特定HPV流行率，研究和探索在疫苗接种时代如何将疫苗与筛查结合起来以达到最佳成本效益，向WHO“90-70-90”目标迈进。
整理自：中国预防医学杂志