女性盆底功能障碍性疾病的研究进展
女性盆底功能障碍性疾病的研究进展
杨丹 综述
作者单位：441800湖北老河口市，老河口市第一医院检验科
作者简介：毕业于武汉大学，硕士研究生，主治医师，主要研究方向为盆底疾病
【关键词】盆底功能障碍性疾病；病因；病理生理机制；治疗；预防
【中图分类号】R 711.23
【文献标志码】A
【文章编号】1674-4020（2017）02-0011-06
doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.02.04
女性盆底功能障碍性疾病(pelvic floor dysfunction, PFD)是一组由盆腔支持结构的损伤、退化或功能缺陷所引起的妇科疾病，主要包括盆底器官脱垂(pelvic organ prolapse, POP)、压力性尿*禁失**(stress urinary incontinence, SUI)及性功能障碍(sexual dysfunction)等，其中以POP和SUI最为常见，多发于中老年女性[1]。POP 是由于盆底肌肉和筋膜组织薄弱造成的盆腔器官下降引发器官位置及功能异常，包括子宫脱垂、阴道前壁膨出、阴道后壁膨出等为主的一组妇科疾病。SUI 指在膀胱逼尿肌松弛状态下，由于喷嚏、咳嗽、用力及运动等导致腹压增加时，尿液不自主地自尿道溢出。据研究资料显示，我国中老年妇女人群中POP总体患病率约30 %，而美国60岁以上女性群体中POP患病率高达50 %[2]。PFD已然成为一个国际性的社会化医疗难题，然而，由于PFD的发病机制尚未完全阐明，导致在临床工作中存在诸多困惑和争议，突出问题在于缺乏有效的预防措施和治疗药物。本文着重综述了近年来与PFD相关的研究成果，为更进一步的研究提供新的线索和思路。
1盆底功能障碍性疾病的病因
PFD的病因及发病机制一直是临床及基础研究的热点和难点。据临床研究报道，POP患者中71 %伴有SUI，SUI患者中59 %合并POP[3]。目前普遍认同POP和SUI的高危因素相互交错，这两种疾病的发生发展过程存在高度的相似性以及同源性。PFD的发病与女性盆底的解剖结构特点密切相关，女性盆腔器官和盆底组织处于妊娠、分娩等引起腹内压力变化的复杂生物力学环境中，盆底支持结构松弛导致PFD的发生[4]。流行病学研究揭示，年龄和雌激素水平下降、妊娠和阴道分娩、便秘等引起腹压增高的慢性疾病、肥胖以及盆腔手术史等均是PFD的致病因素[5]。因此，导致盆底支持结构的退行性病变的因素(主要包括先天性发育障碍、衰老、雌激素水平撤退等)和导致盆底支持结构机械性损伤的生物力学因素(主要包括妊娠、分娩、便秘、肥胖等)都是PFD的致病因素。
2盆底功能障碍性疾病的病理生理学机制
2.1女性激素水平下降
研究表明雌孕激素受体不仅广泛分布于女性子宫、阴道，在膀胱、尿道及盆底肌肉组织中也有表达，因而下尿路被认为与生殖道一样同属女性激素的靶器官。流行病学研究资料报道进一步证实存在雌激素缺乏症且已出现下尿路症状的女性中约70 %的个体在进入绝经期后将发生尿*禁失**，提示雌激素缺乏可能是导致下尿路症状的潜在病因之一[4]。雌激素早已被推荐用于治疗生殖道萎缩引发的相关症状，如老年性阴道炎、*交性**困难等，且已被多项临床研究证实具有确切的疗效。动物实验揭示雌激素可以抑制膀胱平滑肌细胞Rho蛋白激酶的功能从而增强平滑肌收缩力，提示雌激素缺乏可能导致膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)[6]；多项临床研究资料显示绝经期雌激素缺乏可导致OAB发病风险增高，经阴道局部应用雌激素可改善尿频、尿急、急迫性尿*禁失**、*交性**困难及尿路感染等下尿路症状[7]，推测其作用机制可能是通过改善泌尿生殖道萎缩间接发挥治疗作用。
2.2盆底支持组织机械损伤
国外大样本队列研究表明经阴道分娩患者POP发病率是剖宫产患者的两倍以上，新生儿出生体重和孕妇肥胖体质均是危险因素[8]。国内研究证实衰老(年龄)、经阴道分娩、多产等3个因素是独立危险因素，向心性肥胖、便秘、绝经状态、呼吸系统疾病等亦是非独立危险因素[5]。提示盆底支持组织机械损伤可能参与PFD的发生发展。机械性损伤对盆底功能造成的影响是多方面的，它不仅可直接造成盆底肌肉及结缔组织的物理性劳损，还可造成盆底神经损伤。Lubowski等[9]研究发现便秘者用力排便可使会阴部运动神经元不应期延长，遂认为用力排便可造成阴部神经损伤。Lin等[10]采用小鼠模型研究分娩损伤对尿控机制的影响，结果证实阴道扩张法可以引发小鼠SUI，其致病机制与尿道外括约肌损伤及神经纤维密度降低有关。据此，我们分析认为，衰老和雌激素水平撤退可引起盆底支持结构退行性改变，进而导致盆底肌肉、韧带、筋膜等结缔组织力学抗性减退，为POP的发生营造必要的前提条件；而妊娠、肥胖、便秘等因素引起盆-腹腔压力增加从而产生慢性生物力学作用效应，在经阴道分娩过程中盆底组织结构在短时间内经受过度的牵拉及被动扩张，将不可避免地导致盆底组织急性机械性损伤，机械性组织损伤可能是导致远期发生POP及SUI的决定性因素。此外，大量基础研究揭示，机械力学作用可以影响成纤维细胞的一系列生理功能，进而从多种途径实现对细胞外基质(extracellular matrix，ECM)代谢的调节作用。
2.3基因易感性
有临床研究证据支持PFD的发生与基因易感性相关，患有特定的先天性结缔组织代谢障碍性疾病的个体，如Ehlers-Danlos综合征(胶原基因缺陷)和Marfan综合征（弹性纤维基因缺陷）患者，合并尿*禁失**的发生率明显高于普通人群[11]。fibrillin、LOX及laminin与ECM异常相关的基因在PFD患者和正常个体中呈现差异性表达[12]。国外一项PFD家系研究显示：126名家族性POP患者中71 ％伴有SUI，54 %伴有OAB，183名家族性SUI患者中59 %合并POP，60 %合并OAB，而101位家族性OAB患者中SUI及POP的发生率分别为88 %和66 %，提示遗传因素在PFD发病过程中的作用不容忽视[3]。Allen-Brady等[13]对70名PFDs患者所属的32个家系进行单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)研究，发现其中53 %家系出现9号染色体(9q21)交联，由此认为PFDs发病与9号染色体异常有关。瑞典学者Altman等[11]在开展了一项大样本量队列研究发现：同卵双生子之间患病情况的相似度显著高于异卵双生子，提示遗传效应影响SUI和POP的发病；进一步分析显示，遗传效应和特异环境因素对总变异的贡献各占40 %左右，非特异性的环境因素贡献约20 %的总变异，提示环境因素的影响在SUI/POP的发病中占主导作用。
因此，我们更倾向于认同PFD的发生是多种致病因素共同作用的结局，基因易感性是先天性危险因素，环境影响(妊娠、分娩、衰老、雌激素水平撤退、肥胖等)则是后天获得性危险因素，前者是患病基础，后者是发病诱因。
3盆底功能障碍性疾病的治疗
PFD的治疗主要包括手术治疗与非手术治疗，其中以手术治疗为主。非手术治疗则主要包括盆底肌肉康复训练、电磁刺激疗法、药物治疗和子宫托等。
3.1盆底功能障碍性疾病的手术治疗
近年来，PFD的手术治疗理念和模式已经发生较大的改变。治疗方式由以前的“切除”为主转变为“加强”为主，即由切除脱出的组织、器官到加强盆底支持结构的理念转变。这都归功于女性盆底解剖与功能新的理论和学说的提出，如整体理论、腔室理论、吊床理论和水、船和缆绳比喻等。
3.1.1盆底解剖和功能相关理论学说盆底整体理论(integry theory)于1990年由Petros和Ulmsten提出，并不断发展，它使盆底结构的解剖学描述日趋细致[15]。整体理论认为盆底是由肌肉、筋膜和韧带等结缔组织和盆底相关神经共同组成的相互关联的有机整体，而不是各个组织器官的单纯叠加[16]。盆底的正常功能都决定于这些结构的相互作用，即“结构决定整体功能”，当结构的有机整体缺陷时即导致功能障碍，而结构的有机整体得到恢复则可使功能得到部分或全部恢复[14,16]。Delancey于1992年提出了阴道支持轴的“三个水平”理论，将支持阴道的筋膜、韧带等结缔组织分为上、中、下三个水平，其中，第一水平为顶端悬吊支持，由骶韧带、子宫主韧带复合体垂直悬吊支持子宫、阴道上1/3，是盆底最为主要的支持力量[18]。三个水平的缺陷可分别导致不同脏器的膨出或脱垂，而不同腔室和水平的脱垂之间也会相互影响[17]。同时，Delancey于1994年又提出的“吊床”假说理论将支持女性尿道和膀胱颈的盆腱弓筋膜、肛提肌腱弓和阴道前壁比作“吊床”样结构[18]。如果这些起支持作用的“吊床”被破坏，膀胱尿道活动过度，那么在腹压增加时，尿道则不能正常闭合，从而发生SUI[18]。基于此理论发展而来的经阴道中段尿道悬吊术认为，治疗SUI的关键在于恢复尿道支持功能而不仅仅是恢复尿道位置。整体理论在其发展过程中吸纳了Delancey的“三个水平”理论和“吊床”假说，建立了定位结缔组织缺陷的“三腔室系统(three compartment system)”，即前腔室、中腔室和后腔室，前腔室包括耻骨后间隙(Retzius间隙、膀胱前间隙)、膀胱、尿道、阴道前壁，其功能障碍主要包括阴道前壁的膨出、合并或不合并尿道及膀胱膨出，临床症状主要表现为下尿道功能障碍性疾病，即SUI；中盆腔包括穹窿和子宫，其功能障碍主要表现为盆腔脏器膨出；后盆腔包括阴道后壁、阴道直肠膈、直肠、肛管和会阴体，其功能障碍主要表现为直肠膨出和会阴体组织的缺陷。近年来有学者基于盆底整体理论学说，将盆腔器官看做船(boat)，将肛提肌看做水(water)，将盆底筋膜和韧带看做缆绳(moorings)。当盆底机构发生功能障碍时，通常“船”还是好的，而问题出在“水”和“缆绳”上，使“船”下沉了，这就是水、船和缆绳比喻[19-20]。以上观念的改变导致盆腔手术观念和术式发生革命性变化。进而提出了盆底支持组织功能缺陷的概念。近年来已提倡用独立修补各处缺陷为原则和恢复盆底解剖结构为目的的特异性修补和盆底重建性手术[17,20]。
3.1.2女性盆底功能障碍性疾病的传统手术方式女性盆底功能障碍性疾病手术治疗历史悠久且种类繁多，包括阴道前后壁修补、manchester术、阴式子宫全切、阴道闭合术等，或者是他们之间的相互组合，这些手术延续到现在，问题日益突出，主要包括：① 扭曲或损害了解剖；② 无法改善阴道上段的缺陷，易出现穹窿膨出等类型的复发；③ 使阴道窄缩、影响性功能；④ 术后阴道不适和疼痛。传统的子宫切除术后阴道穹隆膨出在临床上是个棘手的问题[13]。而现今的手术主要原则是解剖与功能的恢复，根据损伤、缺陷和功能障碍的水平选择手术的方式。
3.1.3前盆腔手术前部膨出主要包括尿道膨出、膀胱膨出和阴道前壁膨出且多伴有SUI。无症状或阴道半程分级为I度、II度的阴道前壁膨出患者无需治疗，重度有症状患者应行阴道前壁修补术，加用网片或生物补片能达到加强修补、减少复发的作用。有国外的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)结果显示采用补片可以提高治愈率而未出现网片侵蚀等并发症[21]。国内一项前壁修补术并应用补片的研究表明其治愈率约为80 %~90 %[22]，但近年来也有学者对是否加用网片提出异议。合并有SUI的患者应同时行SUI相关手术。
3.1.4中盆腔手术中盆腔术式主要针对子宫脱垂和阴道穹窿膨出，主要包括以下术式：① 骶棘韧带悬吊术(sacrospinous ligament fixation, SSLF)：SSLF经阴道将宫颈固定在双侧或单侧的骶棘韧带上，由德国的Sederl于1958年首次描述，避免了开腹手术，术后患者恢复快且无*交性**困难。主要适用于子宫脱垂同时伴有主、骶韧带松弛，尤其适合老年患者，行单侧SSLF即可达到较好的治疗疗效，阴道顶脱垂及阴道子宫脱垂手术后也可应用，术后复发率为20 %~33 %[23]；② 骶骨固定术(sacrak colpopexy)：骶骨固定术保留子宫者将补片固定在双宫骶韧带和骶骨前棘间韧带，子宫切除者将补片固定在阴道残端和骶骨前棘间韧带。Lane于1962年报道了经腹骶骨阴道固定术治疗阴道穹隆膨出，Seracchioli[24]于2004年首先报道了腹腔镜下应用补片的子宫骶骨固定术。③ 腹腔镜下子宫骶骨韧带折叠-缩短术：该术式能保持盆底支持结构的完整性，保留患者子宫，适用于要求保留子宫体或年龄在70岁以下无慢性咳嗽的患者。中盆腔术式保留子宫适应症如下：无不规则阴道出血和绝经后阴道出血病史、宫颈防癌检查正常及无宫颈溃疡、无子宫病变[25]。
3.1.5后盆腔手术后盆腔手术主要针对阴道后壁膨出、直肠膨出和肠疝。主要包括以下几种手术方式：① 直肠骶骨岬固定术：该术式主要是分离直肠后壁，游离直肠至尾骨尖，辨认骶骨岬位置后，将直肠提起拉直在平骶骨岬部位，用补片将直肠固定于骶骨岬突出部位骨膜上，缝合直肠两侧后腹膜，将其恢复与肛门直角[26]；② 直肠折叠悬吊固定术：游离直肠后找到直肠肥厚部与明显变薄的交界点，在此点下方通过行肌层间断缝合折叠直肠全周前侧壁2/3。前壁悬吊于切开的覆盖膀胱的腹膜以提升膀胱直肠窝的效果，侧壁悬吊固定于侧腹膜加强盆底组织的强度；③ P-Prolift：主要适用于POP术后复发、年龄偏大的重度POP患者，而术前有慢性盆腔疼痛或者*交性**痛、年轻且*生活性**活跃者慎用[27]。
3.2盆底功能障碍性疾病的非手术治疗
在手术方式和材料不断发展的同时，女性盆底疾病的非手术治疗也发展迅速，成为症状较轻或不愿意手术患者的首选，同时也常用于巩固术后疗效或预防PFD的发生。具体的非手术治疗方法包括：生活方式干预、盆底康复、子宫托及药物治疗等。PFD非手术治疗讲究个体化治疗，以盆底电生理及盆腹动力学作为诊断基础, 为患者选择盆底个性化康复方案是预防和治疗盆底功能障碍性疾病的最理想途径[28]。
3.2.1生活方式干预便秘等引起腹压增高的慢性疾病、肥胖等是PFD公认的致病因素[18]。这都与患者的生活习惯息息相关，因此生活方式的宣传教育对PFD的治疗也至关重要。对肥胖患者应控制体重，劝诫患者戒烟、减少咖啡因摄入以控制呼吸道疾病及便秘等可使腹压增高的慢性疾病，避免其诱发或加重PFD。
3.2.2盆底肌肉锻炼顾名思义，盆底肌肉锻炼是指针对盆底肌群进行的肌肉锻炼，以增强盆底肌群力量及其对盆腔脏器的支撑作用，从而达到PFD治疗或预防作用。根据是否使用相应盆底康复器可分为单纯的盆底肌肉锻炼和盆底康复器辅助盆底肌肉锻炼。单纯的盆底肌肉锻炼即指Kegel 锻炼，由美国妇科医生Arnold Kegel 于1948 年首次提出，其方法是有意识地对以肛提肌为主的盆底肌肉进行自主性收缩，以加强控尿能力及盆底肌肉力量[29]。盆底康复器辅助盆底肌肉锻炼即应用盆底康复器辅助进行Kegel 锻炼，以增加锻炼效果。目前常见的康复器主要包括阴道压力计、阴道哑铃和阴道张力器等，其主要作用即量化盆底肌肉收缩，使患者明确自己盆底收缩的力度和程度是否合适，有助于患者了解自己锻炼的效果并帮助进行自身修正锻炼程度，以达到较好的辅助锻炼作用。
3.2.3生物反馈辅助的盆底肌肉训练生物反馈辅助的盆底肌肉训练(biofeedback therapy, BFB)是指通过相关系统反馈出的盆底肌电信息，指导患者进行正确的盆底肌肉锻炼，以达到准确收缩松弛的盆底肌群，提高治疗效果的作用[28]。随着现代科技的高速发展，相关生物反馈仪的不断更新迭代，将盆底肌群的收缩信号转换为客观的视觉或听觉信号，反馈提示异常和正常的盆底肌肉活动，使患者能有效地控制不良的盆底肌肉收缩，并对其进行改进或纠正，此外还可测定患者的盆底肌力，使患者及医生了解盆底锻炼的正确性和有效性，有利于获得正确的、更有效的盆底锻炼。坚持治疗，有效率可达80 ％[30]。
3.2.4生物反馈联合电刺激法生物反馈联合电刺激法与BFB相比，是在生物反馈信息的基础上由主动的盆底肌肉收缩锻炼变为被动的盆底肌肉电刺激治疗。盆底肌肉电刺激是指将相应电刺激探头放置于阴道内，使用低频电脉冲电刺激盆底对神经肌肉进行直接刺激，唤醒本体感受器并促进局部血液循环，从而达到加强肌肉强度、提高肌力的目的[28]。电刺激有效标准为患者盆底肌肉收缩但无肌肉疼痛(电流一般不超过40 mA)[28]。主要适用于产后常规盆底治疗，各种类型尿*禁失**，轻中度子宫脱垂或阴道膨出，阴道松弛、痉挛、*生活性**不满意者。生物反馈联合电刺激法一般每次治疗15~30 min，2次/周，10~15次为一个疗程，3~6个月后可进行第二疗程。治疗遵循个体化治疗原则，治疗前、中、后要进行两次以上的电刺激诊断以了解疗效并及时调整治疗方案，疗程结束后也应根据患者主观症状和客观标准的改善程度评价疗效，以决定是否仍需下一疗程治疗或联合盆底康复器进行盆底肌肉主动锻炼以巩固治疗效果。该治疗往往需受过专业培训的有经验的盆底康复师进行操作与方案制定，根据患者的发病机制、肌电图的改变、治疗需求等情况为其设计个体化程序方案，包括电刺激、生物反馈、场景反射的个体综合方案，根据盆底肌纤维受损类型和程度进行有针对性的训练[28]。首先应对患者进行肌力测定，先训练一类肌纤维以提高综合肌力，在一类肌纤维肌力达到3级以上时可开始进行二类肌纤维训练，当肌力恢复至4级以上时，可以指导患者自行盆底肌肉锻炼，并进行场景反射(条件发射)训练[28,31]。生物反馈联合电刺激法治疗效果显著，但停用后复发率也高。国内有报道显示SUI患者经阴道旁修补术后如辅以生物反馈联合电刺激治疗，可以明显降低复发率，另一项研究表明电刺激仪与盆底肌肉训练相结合，PFD患者症状61 %治愈，29 %明显改善，总有效率达90 %[28]。
3.2.5药物治疗近年来，PFD的治疗药物成为研究热点之一，主要包括雌激素、交感神经α-受体激动剂、去甲肾上腺素和5-羟色胺重吸收的*制剂抑**及胆碱能受体*制剂抑**为主的西药和一些中药方剂或制剂[28]。① 雌激素：雌激素是最早用于PFD治疗的药物之一，已有几十年历史，但也颇具争议。雌激素虽能刺激尿道上皮的生长且增加尿道粘膜下静脉丛血供，并能使膀胱尿道旁结缔组织增厚，但近年来的一些RCT表明SUI患者接受雌激素治疗后不但SUI未能得到缓解，反而容易诱发或加重尿*禁失**症状，且长期使用可使子宫内膜癌和乳腺癌风险增加[28]。同时也有研究表明，局部使用雌激素明显降低POP术后网片侵蚀。因此，雌激素多用于雌激素水平低下，尤其是绝经后的患者，且局部用药优于口服[28]；② 交感神经α-受体激动剂：以盐酸米多君为代表的α-受体激动剂主要作用于外周α1受体，使会阴部膀胱颈区运动神经交感神经α1受体激动，刺激尿道和膀胱颈部平滑肌收缩，使膀胱出口阻力上升，从而改善控尿能力。主要适用于轻中度SUI患者，但高血压、心血管疾病、甲状腺机能亢进和哮喘患者禁用；③ 去甲肾上腺和5-羟色胺重吸收的*制剂抑**：近年来一种SUI治疗的新型药物Duloxetine被国外研究者广泛应用于基础和临床研究，其主要通过刺激骶髓中的运动神经元以增强尿道括约肌收缩功能，增加尿道关闭压，从而治疗尿*禁失**，其特点是药物仅在储尿期对尿道括约肌有作用，而不影响尿液排空时的尿道括约肌功能，因此不会有梗阻性排尿困难的不良作用[32]。国外大样本RCT结果表明该药物能明显改善SUI症状，不良作用(恶心、口干、无力、失眠、头痛、便秘等)发生率低于5 %，且为短期和非进展性[33]；④ 胆碱能受体*制剂抑**：可阻断膀胱逼尿肌胆碱能受体，抑制其过度活动。主要适用于急迫性尿*禁失**和OAB，禁用于青光眼患者，常用药物为托特罗[28]；⑤ 中药方剂或制剂：中药治疗常配合针灸、艾灸或盆底康复治疗使用，单纯中药治疗少用。陈媛林等[34]采用艾灸联合补脾益肾方中药治疗SUI患者30例，能够显著减轻患者尿*禁失**程度、减少漏尿量、减轻尿*禁失**伴随症状和降低尿*禁失**发作频率。陈国珍等[35]采用电针电刺激联合补脾益肾方治疗30例SUI患者，结果表明其显著减少患者的漏尿量，减轻患者的气短、便塘、纳呆、失眠、腰酸膝软等伴随症状并降低患者尿*禁失**发作频率。
3.2.6子宫托子宫托是一种经典的非手术治疗方法，已有数百年的历史并一直延续至今。对于重度PFD患者因其他并发症不能耐受手术或不愿手术的患者，子宫托仍是最佳的选择。
4女性盆底功能障碍性疾病的预防
流行病学研究显示，年龄和雌激素水平下降、妊娠和阴道分娩、便秘等引起腹压增高的慢性疾病、肥胖以及盆腔手术史等均是PFD的致病因素。因此针对上述因素进行重点预防，对于患者应推荐晚婚晚育、避免多产，产后避免不必要的体力劳动，常规进行产后盆底康复锻炼或电刺激疗法，注意卫生，避免产褥感染并积极治疗慢性咳嗽或便秘等可使腹压增加的慢性疾病；对于医生，应重点培训正确处理产程、保护会阴，及时行会阴侧切，避免第二产程的延长，及时缝合会阴撕裂伤等。
5总结与展望
近年来，PFD的病理生理学机制研究得到革命性发展，同时，随着病理机制的阐明，相应的治疗与预防方法也齐头并进。多种理念的提出使得手术治疗治愈率显著提升，人工合成材料呈多样化发展。同时以生物反馈为基础的盆底康复训练和电刺激疗法得到广泛推崇。但PFD病情病因复杂，临床医师应严格掌握指征，根据患者的病情选择个体化的治疗方案，减少并发症，对各类术式的疗效、并发症、生活质量评估进行长期随访以达到最好的治疗效果。相信在未来盆底重建手术新术式能得到更好的发展。
参考文献：略