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DOI：10.3760/cma.j.cn321463-20220327-00145
收稿日期 2022-03-27 本文编辑 朱悦
引用本文：沈珊珊, 邹晓平. 胰瘘的内镜诊治进展[J]. 中华消化内镜杂志, 2022, 39(10): 787-790. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20220327-00145.
胰瘘的内镜诊治进展
沈珊珊 邹晓平
*京大南**学医学院附属鼓楼医院消化内科，南京 210008
通信作者：邹晓平，Email：zouxp@nju.edu.cn
沈珊珊 *京大南**学医学院附属鼓楼医院
通信作者:沈珊珊，*京大南**学医学院附属鼓楼医院消化内科副主任医师、副教授、博士、硕士生导师，中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组委员，江苏省抗癌协会肿瘤内镜专业委员会委员，南京市卫生青年人才，美国Emory大学访问学者，加拿大国家研究院联合培养博士。主持国家自然科学基金青年项目1项，主持江苏省、南京市多项胰腺疾病相关课题，作为主要研究者参与多项胰腺癌国家自然科学基金面上项目以及1项中德国际合作项目。发表SCI论文20余篇，影响因子>10分的2篇。主要从事胆胰疾病内镜下诊治工作
【提要】 胰瘘常见的病因为急慢性胰腺炎、外伤以及外科手术。其临床表现及症状多样，治疗往往需要多学科团队的参与。随着内镜技术的发展，内镜下治疗逐渐成为保守治疗无效的胰瘘首选的治疗方式。本文结合自身经验，主要讨论了经内镜逆行胰胆管造影术、内镜超声及相关技术在胰瘘诊疗中的临床应用及研究进展。
【关键词】 胰瘘； 胰胆管造影术，内窥镜逆行； 内镜超声； 多学科管理
Development of endoscopic diagnosis and therapy for pancreatic fistula
Shen Shanshan, Zou Xiaoping
Department of Gastroenterology, Nanjing Drum Tower Hostipal, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China
Corresponding author: Zou Xiaoping, Email: zouxp@nju.edu.cn
胰瘘（pancreatic fistula）是指各种原因引起的富含胰酶的液体，在胰管上皮和其他上皮组织之间异常交通引起的一系列临床综合征［1］。根据胰瘘的病因、部位、合并症等不同，胰瘘的临床表现和症状具有很大的变异性和复杂性。正因如此，胰瘘的诊治往往需要包括内科、内镜、介入、外科等多学科团队的参与。通过保守治疗，约80%的胰腺外瘘及50%~60%的胰腺内瘘可以在4~6周内愈合［2］，而难治性、复发性胰瘘以及合并坏死、感染等因素的复杂性胰瘘，往往需要多次、多种手段的内镜治疗及外科手术治疗。相对于外科手术治疗的高并发症发生率及死亡率，内镜治疗胰瘘创伤小、住院时间短、医疗费用低、术后生活质量高，在胰瘘诊治中的重要作用日益凸显。
2020年中华医学会消化内镜学分会牵头制定了《中国胰瘘消化内镜诊治专家共识（2020，北京）》，首次系统性地阐述了消化内镜技术在胰瘘诊治中的应用［1］。我中心广泛开展经内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreato⁃graphy，ERCP）、内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）引导下经消化道穿刺引流、内镜下清创、EUS引导下胰管穿刺引流（EUS‑guided pancreatic duct drainage， EUS‑PD）及EUS‑PD联合ERCP会师术等多项内镜技术，在多种病因引起的复杂性胰瘘的诊治中积累了丰富经验［3‑4］。
一、ERCP途径引流是胰瘘治疗的基础
对于与主胰管相通、直径<6 cm的假性囊肿，部分胰管离断的胰瘘，ERCP经乳头引流是安全、有效的内镜治疗手段，被多个指南和专著推荐［1，5］。ERCP途径治疗胰瘘的相关技术包括乳头括约肌切开、鼻胰管和胰管支架置入等。对于存在胰管狭窄和（或）胰管结石的情况，可以使用球囊或探条胰管扩张术、结石清理等［1］。理想状态下，胰管支架应该通过狭窄部位，有利于胰瘘的愈合［6］。另一项有助于改善胰瘘治疗效果的因素是较长时间的支架留置，可以有效降低复发率［7］。然而长时间胰管支架留置也会带来新的问题，研究发现在正常胰管内置入支架4~6周会引起类似慢性胰腺炎的胰管改变［8］。近期有研究提出了生物可降解胰管支架可以减少支架相关的胰管损伤［9］，但支架降解时间不可控，支架降解后可能存在胰瘘复发、急性胰腺炎、囊腔感染等风险。
对于主胰管完全离断的胰瘘，指南倾向于不推荐单纯ERCP治疗［1］，因为ERCP桥接断端胰管的成功率低。本中心近期的病例系列研究中，5例仅接受ERCP治疗的胰管完全离断综合征（disconnected pancreatic ductal syndrome，DPDS）患者中，首次ERCP均未成功桥接断端胰管。来自长海医院的研究数据显示，截至2019年，该中心仅有1例DPDS患者通过ERCP桥接断端胰管［10‑11］。尽管ERCP桥接断端胰管技术难度极高，但经乳头途径的引流对于DPDS同样有效。本中心5例接受ERCP途径治疗的DPDS患者，虽然首次ERCP均未桥接两端胰管，但仍行经乳头途径引流，其中4例患者胰瘘得到愈合。长海医院一项回顾性研究纳入了31例接受ERCP治疗的胰管离断综合征患者，18例患者接受内镜下经乳头引流和（或）乳头括约肌切开术，均未成功桥接断端胰管，但其中14例获得临床成功［11］。对于DPDS合并局部液体积聚、包裹性坏死等接受EUS引导下经壁引流的患者，单纯的经壁引流胰瘘复发率高［12］，如无法最终实现断端胰管的桥接及经乳头引流，易形成孤立的胰尾部残留，造成复发性胰腺炎、难治性腹痛等，使患者不得不接受外科手术治疗［13］。所以，ERCP经乳头引流，使胰液经生理途径流入消化道，是内镜治疗胰瘘的根本。
ERCP治疗胰瘘的技术成熟，并发症少且可控。主要并发症包括支架堵塞、移位、脱落等基础上出现的感染、急性胰腺炎等。根据本中心的经验，ERCP中胰管支架或鼻胰管不能通过狭窄处进入上游胰管，是引起支架脱落、移位的危险因素。对于接受内镜下治疗的胰瘘患者，制定合理的复查时间非常关键。但是，目前对于ERCP治疗胰瘘的支架更换时间尚无充分研究证据。有研究推荐在胰瘘愈合前每6~8周更换胰管支架，随访8例患者未出现胰管支架阻塞［14］。更多中心在临床实践中，通常是根据慢性胰腺炎内镜治疗的随访模式［15］。长期在本中心行胰瘘内镜下治疗的患者，一般3~6个月更换胰管支架，但仍有患者在支架更换后44 d发作急性胰腺炎，需要缩短更换支架时间。所以，对于接受ERCP引流的胰瘘患者，支架更换时间及胰管支架阻塞的危险因素等问题需要更多的研究证据来回答。
二、EUS相关技术在胰瘘治疗中的应用
在胰瘘与下游胰管不相通、各种原因导致的ERCP插管失败、合并严重的局部并发症等情况下，EUS治疗可以有效补充ERCP的不足，在胰瘘的内镜下治疗中发挥不可替代的作用。在合并包裹性坏死、胰腺脓肿、较大假性囊肿（>6 cm）的情况下，EUS引导下经胃壁或十二指肠壁穿刺引流的有效性及安全性较高［3］，有助于感染的控制和胰瘘的愈合［16］。一项包含30项研究1 355例胰管离断综合征患者的Meta分析发现，内镜下经壁引流的治疗成功率（90.6%）高于经乳头引流（58.5%），综合内镜下治疗的胰瘘闭合率（82%）与外科手术（87.4%）相当［17］。在合并包裹性坏死的情况下，EUS引导下金属支架置入为内镜直视下清创术提供了机会，使许多患者免于外科手术［18］。但值得注意的是，内镜下清创也是胰瘘发生的一项重要危险因素。Bang等［19］的回顾性研究发现，16例接受内镜下或经皮清创的患者中，14例（87.5%）发生DPDS。所以，对于包裹性坏死接受EUS引导下或经皮穿刺引流的患者，尤其是行清创术的患者，要注意引流液的量、性状及淀粉酶浓度，及早发现胰瘘并进行相应的经乳头途径引流。
EUS‑PD可运用于内镜下胰十二指肠吻合术后以及内镜下胰胃吻合术后的胰瘘患者，可实现对于DPDS患者上游胰管的引流［20］。在主胰管完全离断、上游胰管引流不充分的情况下，EUS引导上游胰管引流与ERCP经乳头下游胰管引流的联合应用可以实现有效引流，促进胰瘘愈合。但是由于其技术难度高，国内开展的中心有限，尚无大样本量的研究直接对比ERCP联合EUS‑PD治疗以及单纯ERCP治疗对于DPDS治疗的有效性及安全性。
EUS‑PD联合ERCP会师术也为胰管完全离断提供了内镜治疗的机会。本中心治疗1例胰腺外伤后胰管完全离断患者，经ERCP途径导丝无法逆行越过胰管断裂处，经EUS‑PD途径顺行置入导丝通过胰管断裂处，并由十二指肠乳头穿出至肠腔，成功置入1根5 Fr、9 cm单猪尾塑料支架桥接断端胰管，实现EUS‑PD联合ERCP会师术。如本例患者导丝顺行通过断裂处失败，还可以通过EUS‑PD 途径置入支架引流上游胰管，对促进瘘口愈合也有较好效果［4］。同样，由于技术难度高，该项技术目前仅在国内几家经验丰富的内镜中心开展，需要更多的临床数据来评估其安全性和有效性。
三、胰瘘内镜下治疗的新技术
对于难治性胰瘘，许多内镜专家和材料学专家尝试了多种生物材料和高分子材料进行瘘口封堵。纤维蛋白作为一种生物材料不易引起异物反应，但由于其在胰液作用下易降解的特点而需要多次注射［21］。高分子材料如氰基丙烯酸正丁酯（N‑butyl‑2‑cyanoacrylate），以及在此基础上的改良材料如Glubran 2等只需一次注射，在小样本量的应用中取得了一定效果［22］。另外用于血管内封堵的弹簧圈也被用于进行胰瘘封堵［23］。但是大禹治水，堵不如疏，瘘口封堵联合经乳头引流具有更低的胰瘘复发率［24］。对胰液的合理引流才是胰瘘治疗的最终目的。
胰瘘内镜下治疗新技术也在不断探索。在合并胰腺外瘘的DPDS中，使用经颈静脉肝内门体分流术器械，在内镜及透视设备的控制下，经外瘘窦道穿刺胃壁或肠壁，进而实现外瘘窦道与消化道吻合，实现外瘘的内引流［25‑26］。但由于胰瘘的复杂性，这些技术的应用需要充分的术前评估，筛选合适的患者，并且需要有经验的内镜团队进行实施，短时间内无法获得大样本量的临床统计数据，需要时间的检验。
四、胰瘘的多学科管理
外科手术可以进行胰肠吻合、清创、止血等，在胰瘘的治疗中发挥重要的作用［27‑28］。重症急性胰腺炎引起的胰瘘往往合并严重的局部并发症，尽管经皮及内镜下引流、清创技术的发展使得许多患者免于外科手术，但是住院时长、治疗费用等因素也不容小觑［29］。过分依赖内镜下治疗可能使重症患者错失最佳手术时机，所以与胰腺外科专家的及时沟通对于复杂、重症患者的诊治非常重要。
急性重症胰腺炎引起的胰瘘，多因合并严重的局部并发症，虽然内镜下引流及清创有助于局部感染控制和瘘口愈合，但后续往往因胰管狭窄、胰管结石、胆道系统狭窄及结石、十二指肠狭窄等需要多次内镜下介入治疗。本中心的胰瘘患者中，有接受内镜下介入治疗达10余次，目前仍在定期行ERCP更换支架者。在这类患者的长期管理中，是否接受外科手术以及手术时机的选择都需要多学科讨论。Rashchynski等［30］回顾性分析了39例胰瘘合并胰管多发狭窄、结石，以及胰腺组织萎缩等慢性胰腺炎表现情况下的外科治疗患者，28例接受Fery术式，即胰头切除合并胰-空肠吻合术，8例接受胰腺-囊肿-空肠吻合术，3例接受两种术式联合，所有患者在随访30 d的时间内未见胰瘘复发，其中Fery术式的术后并发症发生率为31%，且其中1例行二次手术后死亡。同时，在长期随访中，外科胰腺部分切除及胰管结石清理往往不能解决根本问题，残余胰管的结石复发率高，往往需要采用胰十二指肠切除术，患者的生活质量不佳。内镜下胰胆管扩张、取石及支架内引流，十二指肠狭窄扩张、支架置入，EUS引导下胃空肠吻合等技术成功率高，并发症可控，患者生活质量高，可以对胰瘘后长期并发症见招拆招，但患者需要在经验丰富、设备及技术全面的消化内镜中心长期管理。而对于胰源性门脉高压等情况，仍依赖于外科手术的治疗。
五、总结
ERCP途径经乳头引流是胰瘘治疗的基础。胰管支架越过胰管狭窄、桥接瘘口两端胰管有助于胰瘘的愈合，但在DPDS中，即使不能桥接断端胰管，经乳头途径的引流同样有效。对于合并假性囊肿、包裹性坏死的胰瘘，EUS引导下囊肿穿刺引流及清创安全有效。EUS‑PD可以有效引流上游胰管，与ERCP联合应用在DPDS的治疗中发挥重要作用。EUS‑PD联合ERCP会师术可以为经乳头引流提供机会。新的内镜下术式及封堵剂的应用对复杂性、难治性胰瘘有一定的价值，但仍需要更多临床数据。作为一种病因多样、临床表现复杂的疾病，胰瘘患者的管理需要内科、内镜、外科等多学科团队的共同讨论。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
参考文献
[1] 中华医学会消化内镜学分会ERCP学组, 中国医师协会内镜医师分会, 北京医学会消化内镜学分会. 中国胰瘘消化内镜诊治专家共识(2020,北京)[J].中华消化内镜杂志,2021,38(4):276-287. DOI: 10.3760/cma.j.cn321463-20201208-00952.
[2] Alexakis N, Sutton R, Neoptolemos JP. Surgical treatment of pancreatic fistula[J]. Dig Surg, 2004,21(4):262-274. DOI: 10.1159/000080199.
[3] 沈永华, 朱浩, 王雷, 等. 内镜超声引导下经上消化道穿刺引流治疗胰周液体积聚103例临床分析[J].中华消化内镜杂志,2019,36(3):181-184. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007- 5232.2019.03.006.
[4] 沈永华, 曹俊, 吕瑛, 等. 超声内镜引导下胰管穿刺联合内镜逆行胰胆管造影术会师技术治疗外伤后胰管离断综合征[J].中华消化杂志,2019,39(6):418-419. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2019.06.017.
[5] Samuelson AL, Shah RJ. Endoscopic management of pancreatic pseudocysts[J]. Gastroenterol Clin North Am, 2012,41(1):47-62. DOI: 10.1016/j.gtc.2011.12.007.
[6] Saeed ZA, Ramirez FC, Hepps KS. Endoscopic stent placement for internal and external pancreatic fistulas[J]. Gastroenterology, 1993,105(4):1213-1217. DOI: 10.1016/0016-5085(93)90970-n.
[7] Telford JJ, Farrell JJ, Saltzman JR, et al. Pancreatic stent placement for duct disruption[J]. Gastrointest Endosc, 2002,56(1):18-24. DOI: 10.1067/mge.2002.125107.
[8] Arvanitakis M, Delhaye M, Bali MA, et al. Pancreatic-fluid collections: a randomized controlled trial regarding stent removal after endoscopic transmural drainage[J]. Gastrointest Endosc, 2007,65(4):609-619. DOI: 10.1016/j.gie.2006.06.083.
[9] Laukkarinen J, Lämsä T, Nordback I, et al. A novel biodegradable pancreatic stent for human pancreatic applications: a preclinical safety study in a large animal model[J]. Gastrointest Endosc, 2008,67(7):1106-1112. DOI: 10.1016/j.gie.2007.10.013.
[10] Wang SL, Zhao SB, Xia T, et al. Disconnected pancreatic duct syndrome—wait! Why not try one more time?[J]. Endoscopy, 2018,50(7):E188-189. DOI: 10.1055/a-0605-3076.
[11] Chen Y, Jiang Y, Qian W, et al. Endoscopic transpapillary drainage in disconnected pancreatic duct syndrome after acute pancreatitis and trauma: long-term outcomes in 31 patients[J]. BMC Gastroenterol, 2019,19(1):54. DOI: 10.1186/s12876-019-0977-1.
[12] Basha J, Lakhtakia S, Nabi Z, et al. Impact of disconnected pancreatic duct on recurrence of fluid collections and new-onset diabetes: do we finally have an answer?[J]. Gut, 2021,70(3):447-449. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321773.
[13] Dua MM, Jensen CW, Friedland S, et al. Isolated pancreatic tail remnants after transgastric necrosectomy can be observed[J]. J Surg Res, 2018,231:109-115. DOI: 10.1016/j.jss.2018.05.020.
[14] Reddymasu SC, Pakseresht K, Moloney B, et al. Incidence of pancreatic fistula after distal pancreatectomy and efficacy of endoscopic therapy for its management: results from a tertiary care center[J]. Case Rep Gastroenterol, 2013,7(2):332-339. DOI: 10.1159/000354136.
[15] Canard JM, Lennon AM, Létard JC, et al. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography[M]//Canard JM, Létard JC, Palazzo L, et al. Gastrointestinal Endoscopy in Practice. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2011:370-465.
[16] Arvanitakis M, Rigaux J, Toussaint E, et al. Endotherapy for paraduodenal pancreatitis: a large retrospective case series[J]. Endoscopy, 2014,46(7):580-587. DOI: 10.1055/s-0034-1365719.
[17] Chong E, Ratnayake CB, Saikia S, et al. Endoscopic transmural drainage is associated with improved outcomes in disconnected pancreatic duct syndrome: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Gastroenterol, 2021,21(1):87. DOI: 10.1186/s12876-021-01663-2.
[18] Shahid H. Endoscopic management of pancreatic fluid collections[J]. Transl Gastroenterol Hepatol, 2019,4:15. DOI: 10.21037/tgh.2019.01.09.
[19] Bang JY, Wilcox CM, Navaneethan U, et al. Impact of disconnected pancreatic duct syndrome on the endoscopic management of pancreatic fluid collections[J]. Ann Surg, 2018,267(3):561-568. DOI: 10.1097/SLA.0000000000002082.
[20] Varadarajulu S, Rana SS, Bhasin DK. Endoscopic therapy for pancreatic duct leaks and disruptions[J]. Gastrointest Endosc Clin N Am, 2013,23(4):863-892. DOI: 10.1016/j.giec.2013.06.008.
[21] Fischer A, Benz S, Baier P, et al. Endoscopic management of pancreatic fistulas secondary to intraabdominal operation[J]. Surg Endosc, 2004,18(4):706-708. DOI: 10.1007/s00464-003-9087-8.
[22] Mutignani M, Tringali A, Khodadadian E, et al. External pancreatic fistulas resistant to conventional endoscopic therapy: endoscopic closure with N-butyl-2-cyanoacrylate (Glubran 2)[J]. Endoscopy, 2004,36(8):738-742. DOI: 10.1055/s-2004-825672.
[23] Lüthen R, Jaklin P, Cohnen M. Permanent closure of a pancreatic duct leak by endoscopic coiling[J]. Endoscopy, 2007,39(Suppl 1):E21-22. DOI: 10.1055/s-2006-944920.
[24] Seewald S, Brand B, Groth S, et al. Endoscopic sealing of pancreatic fistula by using N-butyl-2-cyanoacrylate[J]. Gastrointest Endosc, 2004,59(4):463-470. DOI: 10.1016/s0016-5107(03)02708-1.
[25] Irani S, Gluck M, Ross A, et al. Resolving external pancreatic fistulas in patients with disconnected pancreatic duct syndrome: using rendezvous techniques to avoid surgery (with video)[J]. Gastrointest Endosc, 2012,76(3):586-593.e1-3. DOI: 10.1016/j.gie.2012.05.006.
[26] Arvanitakis M, Delhaye M, Bali MA, et al. Endoscopic treatment of external pancreatic fistulas: when draining the main pancreatic duct is not enough[J]. Am J Gastroenterol, 2007,102(3):516-524. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2006.01014.x.
[27] Alexakis N, Sutton R, Neoptolemos JP. Surgical treatment of pancreatic fistula[J]. Dig Surg, 2004,21(4):262-274. DOI: 10.1159/000080199.
[28] Ridgeway MG, Stabile BE. Surgical management and treatment of pancreatic fistulas[J]. Surg Clin North Am, 1996,76(5):1159-1173. DOI: 10.1016/s0039-6109(05)70504-1.
[29] Werner J, Feuerbach S, Uhl W, et al. Management of acute pancreatitis: from surgery to interventional intensive care[J]. Gut, 2005,54(3):426-436. DOI: 10.1136/gut.2003.035907.
[30] Rashchynski SM, Tretsyak SI, Baravik YA. Surgical management of internal pancreatic fistula in chronic pancreatitis: a single-center experience[J]. JOP, 2016,17(5):498-503. DOI: 10.1007/s10620-017-4518-x.