作者：陈姣1 陆爱东2 张乐萍2
单位：1.北京京都儿童医院；2.北京大学人民医院
髓系肉瘤（MS）是血液系统恶性肿瘤的一个亚型。WHO将其定义为出现在骨髓外解剖位置含有髓系幼稚细胞的肿物。由于髓过氧化物酶（MPO）的作用使肿瘤切面在空气中呈绿色，因此MS在1985年被称为绿色瘤。此外，MS也曾被叫作粒细胞肉瘤、骨髓外髓细胞肿瘤和成髓细胞瘤。MS可单发，但更常见的是发生在有急性髓系白血病（AML）、骨髓增殖性疾病（MPD）、骨髓增生异常综合征（MDS）的患者，或发生在慢性粒细胞白血病（CML）急变期，还可作为复发形式出现。近年来，MS的发病率逐渐上升。但其临床表现缺乏特异性，诊断非常困难，尤其是单发MS及作为髓外复发形式的MS是诊断最困难的两种类型。任何不典型细胞浸润，尤其是有髓系肿瘤病史的患者，均需要考虑MS的可能。本文综述MS发病机制、儿童MS临床特点、诊断和治疗策略及预后等。
1发病机制
MS发生机制尚不明确。首先存在一些分子生物学基础。分析有皮肤受累AML患儿与没有髓外侵犯AML患儿的原始细胞趋化因子受体表达，显示皮肤部位分离出的AML细胞表达独特的趋化因子受体：CCR 5、CCR 4、CXCR 7和CX3 CR 1，提示趋化因子和受体相互作用是AML原始细胞在皮肤归巢和停留的基础；也有研究显示，原始细胞的侵袭归因于侵袭子，即基质金属蛋白酶MMP-9和细胞表面β2整合蛋白形成的超分子聚合体。研究还显示，白血病细胞产生的MMP-9和MMP-2能够提高肿瘤细胞破坏血脑屏障的能力；具有高度侵袭性的单核细胞白血病原始细胞系的SHI-1细胞高表达MMP-2、MT 1-MMP和TIMP-2。导致MS发生的另一个因素是器官的天然屏障，药物难以到达组织，从而使一些原始细胞在全身化疗的情况下能够存活。
2临床表现
MS在男性中发病率稍高于女性，可发生在任何年龄。欧洲血液学会将MS分为下列几种情况：①MS与AML同时发生；②MS作为AML髓外复发形式出现；③MS发生在骨髓增殖性肿瘤和CML的前期或转化期；④单发MS，骨髓和血液学检查均正常，也没有髓系肿瘤病史。
MS最常见的情况是与AML同时发生或在AML病程中出现。成人AML中MS的发生率为2%-5%，儿童AML中MS的发生率可高达40%。Kobayashi等研究240例儿童AML，诊断时发生MS或中枢神经系统白血病的占23.3%，这些患儿初诊时白细胞计数更高，AML-M4和AML-M5比例更高。Dusenbery等研究1 832例儿童AML，10.9%在初诊时就有髓外表现。Johnston等研究1459例儿童AML，伴有髓系肉瘤者占6.8%。单发MS非常少见，在成人中发病率约2/100万，儿童仅见个案报道。
MS临床表现缺乏特异性，主要取决于肿瘤的部位，可表现为肿瘤压迫症状和局部器官功能不全。MS几乎可出现在全身任何部位，如皮肤、软组织、淋巴结、胃肠道、中枢神经系统、骨、眼眶、口腔、乳腺、心脏、胰腺、肾上腺、肺、肠系膜、腹膜等。在儿童中，皮肤和眼眶MS最多见。皮肤受累最常见的部位是躯干，其次是上下肢和头颈部，通常表现为红色斑丘疹，结节和各种形状的斑疹，与其他皮肤病非常相似。眼部MS最常见表现是单侧眼球外突，还可表现为上睑下垂、泪腺受累、结膜肿物、虹膜和弥漫性色素膜受累及视网膜出血等。
3诊断
诊断MS需要结合患者的临床表现、影像学、组织活检、免疫组化和细胞遗传学等多个方面。CT和MRI能够评估肿瘤部位和大小，鉴别血肿和脓肿。PET-CT可用于明确患者的肿瘤负荷，有助于决定是否放疗及监测治疗效果。
活检是确诊MS的关键，未合并白血病的MS必须行活检才能确诊，且CT引导下穿刺活检优于传统的细针穿刺活检。在组织学上，MS的典型表现是不同成熟阶段的髓细胞浸润，包括粒细胞和单核细胞，导致受累部位组织结构受损。肿瘤细胞形态多样，可呈线状或鱼群状排列。绝大多数细胞体积较小或中等，胞浆轻度噬碱性或嗜酸性，核浆比较高。细胞核通常为原形、椭圆形、肾形及分叶状。此外，幼稚嗜酸性粒细胞在肿瘤组织内可见，其数量与肿瘤细胞分化程度相关。当组织学表现不典型时，找到嗜酸性粒细胞是诊断MS的特征性线索之一。
MS在组织学上很容易与恶性淋巴瘤相混淆。为准确诊断MS，选择合适的抗体组合进行免疫组化检查非常重要。MS最常见的抗原表达包括CD43，CD68，溶菌酶，MPO和CD117，还有CD11 c、CD13和CD33。MPO和CD117反映了髓系分化，CD68和CD163在单核细胞中表达。联合应用MPO、CD 68、CD 163等抗体能够确诊绝大多数MS。一些MS还表达其他系抗原，如T细胞系和B细胞系。这些MS常被误诊为淋巴瘤。Kawamoto等分析了131名成人MS，所有患者均表达至少1个髓系抗原，部分患者表达T细胞抗原。其中，20.7%表达CD 3，34.2%表达CD5，但这些患者TCRαβ和TCRγδ均阴性。
在分化较差的MS，形态学上与大细胞非霍奇金淋巴瘤很相似，尤其是MPO阴性者，需要加入CD20、CD79 a、CD3等抗体组合行免疫组化检查协助诊断。MS还需要与其他类型淋巴瘤、黑色素瘤、尤文肉瘤、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、原始的神经外胚层肿瘤、成神经管细胞瘤和髓外造血等相鉴别。当肿瘤表达至少1个髓系标记时，就可以考虑诊断MS。
与白血病患者一样，细胞遗传学和分子生物学检查在MS的诊断过程中也有重要作用。MS患者可出现t(8；21)、inv(16)、11 q 23、t(9,11)、t(8；17)、t(8；16)、t(1；11)、del(16 q)、del(5 q)、del(20 q)、-7、+4、+8、+11等染色体异常[21]。其中，t(8；21)最常见。染色体+8更常见于皮肤MS，染色体inv 16更常见于腹腔MS。在MS合并CML患者中，BCR-ABL基因不仅见于骨髓和外周血，还可见于肿瘤组织。Falini等检测181份样本中，15%有NPM 1突变。
4治疗
由于缺乏前瞻性研究，儿童和成人MS的治疗策略均不明确，也没有相关指南。目前可以选择的治疗方式包括：全身化疗、手术切除、放射治疗、造血干细胞移植及联合治疗。
全身化疗是MS最主流的治疗方法。研究显示，如果不进行全身化疗，而仅手术切除或放射治疗，71%-100%单发MS进展为急性白血病。因此，一经诊断，应尽快行全身化疗。目前针对AML的全身化疗方案被认为是MS的一线治疗方法，主要由阿糖胞苷联合蒽环类药物或高三尖杉酯碱组成，有时可联用依托泊苷。存在预后不良因素的患者，在巩固治疗期间可行异基因造血干细胞移植。作为复发形式出现的MS，如果在化疗后复发，应给予再诱导化疗后行异基因造血干细胞移植；在移植后复发的患者，可以考虑供者淋巴细胞回输、免疫治疗和放射治疗等。
局部治疗包括放射治疗和手术切除，应与全身化疗联合应用，而不应该单独使用。放射治疗通常作为一种姑息治疗来减轻肿瘤压迫症状、疼痛及白血病皮肤浸润引起的瘙痒，化疗后复发或未缓解的MS可考虑病灶局部放射治疗。手术切除主要是为了缓解特殊部位肿瘤引起的梗阻或者压迫症状。
分子生物学检测为靶向治疗提供了机会。Ando等报道1例男性AML患者在移植后出现播散性髓外复发，应用CD 33单抗治疗后获得至少10个月的缓解。另一个研究在有BCR-ABL1、FLT3-ITD和FIP1L1-PDGFRA突变的MS患者中应用酪氨酸激酶*制剂抑**，结果有效。
5预后
大部分研究者认为MS预后不良，不治疗的患者多短期内死亡。单发MS如果不治疗，多在10-12个月后转变为AML。MS的预后通常与肿瘤部位有关。皮肤受累被认为是疾病进展、预后不良的标记。Movassaghian等研究354例15岁以上单发MS患者，结果显示MS的3年生存率高于AML，其中骨盆、泌尿生殖器官、眼睛、性腺、胃肠道黏膜等部位受累预后稍优于软组织、淋巴造血组织和神经系统受累。单个部位受累与多个部位受累预后无显著差别。Tsimberidou等研究显示非白血病MS患者无病生存率（EFS）高于AML。
在AML、MDS、MPD背景下的MS预后如何尚存在争议。Dusenbury等研究1 832例儿童AML，结果显示非皮肤髓外受累是一个独立的预后良好因素。Johnston等研究1 459例儿童AML，其中有眼眶MS的患儿总生存率（OS）为92%，有中枢神经系统MS的患儿OS为73%，均高于没有髓外表现的AML患儿（50%），且眼眶MS患儿的复发率较低。
Pileri等研究92例成人MS患者，结果显示年龄、肿瘤部位、是否合并AML以及形态学分类等对预后均无影响。Tsimberidou等研究21例单发MS患者发现，8号染色体异常者预后不佳。一项成人研究显示，T细胞标记阳性的MS与T细胞标记阴性者预后无差别，高表达CXCR 4在MS中是预后不良的标记。Kaur等研究显示，诱导化疗后未获得完全缓解与预后不良相关。作为复发形式出现的MS预后差，但单独髓外复发患者比骨髓复发及骨髓和髓外同时复发的患者预后好。
综上，儿童MS有很多尚不明确的方面。首先，诊断是一个挑战，尤其是单发MS，需要结合影像学、组织学、免疫组化和遗传学等检查。确诊必须依靠肿瘤活检和免疫组化。由于没有标准的治疗方案，因此治疗是另一个挑战。需要明确的是MS一经诊断，应尽快行诱导化疗。为了更好的了解儿童MS，指导诊断和治疗，未来需进行前瞻性多中心对照研究。
来源：临床儿科杂志 第 36 卷第 12 期
肿瘤医学论坛综合整理