2019年即将过去，无论是国外新药的研发推出，还是国内仿制药和进口新药的过审上市，都如百家齐放，在各自领域绽放异彩，为患者平添更多的治疗选择，看到更多的希望。
在中国，靶向治疗方面的成绩更是突出：国产仿制药的上市；肺癌靶向药从二线治疗晋升一线治疗，让更多患者从该药中受益；进口靶向药进入中国市场和纳入医保的步伐越来越快；我国自主研发的靶向药也在临床获得了较好的疗效.......
靶向治疗是目前抗癌药物研究的热点，逐渐成为重要的治疗手段之一。下面，我们就来盘点一下今年的靶向药物。
1、“不限癌种”广谱抗癌药恩曲替尼上市，一次获批2种适应症
2019年8月15日，美国FDA加速批准罗氏的Rozlytrek™上市，用于治疗携带神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）基因融合且没有已知获得性耐药突变的实体瘤的成人和≥12岁的儿童患者（目前尚不清楚恩曲替尼对12岁以下儿童是否安全有效）。同时，FDA还批准了Rozlytrek™的第二种适应症，用于治疗携带ROS1阳性（基因重排）的转移性非小细胞肺癌患者。
恩曲替尼的获批，是基于三个重要的1/2期临床试验，Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据。 数据来源53例ROS1基因融合患者和54例局部晚期或转移性NTRK基因融合实体瘤患者的综合分析，包含10种肿瘤类型：肉瘤、非小细胞肺癌、唾液腺癌、乳腺癌、甲状腺癌、结直肠癌、神经内分泌癌、胰腺癌、妇科癌症和胆管癌。以及在儿科患者中I/Ib期 STARTRK-NG的研究数据。
更值得注意的是，恩曲替尼可通过血脑屏障，对脑转移瘤的控制效果也很好。 针对NTRK融合：54位患者中，有31位患者肿瘤明显缩小，客观有效率57%，其中42位没有脑转移的患者有效率59.5%，12位有脑转移的患者有效率50%； 针对ROS1融合：53位肺癌，41位患者肿瘤明显缩小，客观有效率77%，其中30位没有脑转移的患者有效率80%，23位有脑转移的患者有效率73.9%。 与拉罗替尼相比，恩曲替尼对脑内肿瘤有效。这一点很重要，NSCLC患者在确诊时1/3患者有脑转移，2/3患者在治疗过程中发生脑转移。
STARTRK-NG试验的结果在2019年ASCO年会上公布，STARTRK-NG试验是在儿科和青少年患者中开展的剂量递增和扩展研究，纳入了29例没有治愈性一线方案的复发或难治性颅外肿瘤患者或原发性CNS肿瘤儿童患者，这些患者携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合。结果显示，在11例效果可评估患者中，ORR达到惊人的100%。 安全性：恩曲替尼最常见不良反应包括便秘、味觉障碍、腹泻、头晕、疲劳、呕吐、体重增加、贫血、血肌酐增高、呼吸困难、恶心。常见副作用都是1-2级，总体安全可控，未发生5级安全事件。
关于NTRK融合和ROS1融合
恩曲替尼——不限癌种和广谱抗癌药不是意味着任何癌症患者都可以使用，患者必须要有NTRK1/2/3基因融合或ROS1基因融合才行。
在美国，所有肿瘤类型的NTRK基因融合总发生率约为：0.21%（11,116例患者的统计）；除去脑胶质瘤（2.8%），所有肿瘤的NTRK基因融合发生率仅为0.1%；直观数据显示，美国每年NTRK基因融合阳性的患者仅有1500-5000例。
在中国，所有实体肿瘤的NTRK基因融合总发生率约为：0.4%（国内5000多例患者的统计），虽然中国人口基数大，但是能有NTRK基因融合的人却不多。晚期中国NSCLC患者中，ROS1基因融合发生率为：1%-2%。根据2015年的一份研究，NTRK融合常出现在先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾癌和分泌型乳腺癌（各90%以上）以及乳头状甲状腺癌（26%）等罕见肿瘤，这些患者可以积极进行NTRK融合的检测，概率还是很大的。
2、帕捷特第二个适应症在华获批，为乳腺癌治疗提供新选择
8月20日，罗氏制药中国正式收到中国国家药监局关于罗氏乳腺癌创新靶向药帕捷特（英文商品名：Perjeta，通用名：帕妥珠单抗）新适应症的批准文件。新获批适应症为：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和化疗联合，用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，作为早期乳腺癌整体治疗方案的一部分。这也是帕捷特在华获批的第二个适应症。
帕捷特新辅助治疗适应症的获批，不仅对患者意义重大，对我国乳腺癌新辅助治疗的规范化也有着深远影响，将推动术前规范化诊疗在临床的落实。
帕捷特与赫赛汀双靶治疗方案，能让40%-60%的HER2阳性早期乳腺癌患者术前实现病理学完全缓解（pCR），即癌细胞在乳腺组织和腋窝淋巴结中消失。
目前，在新辅助治疗中曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗作为HER2阳性早期乳腺癌系统治疗方案的一部分已被中国及国际多个乳腺癌治疗指南及专家共识所推荐。
3、奥希替尼（泰瑞沙）在中国获批用于一线治疗
8月31日，阿斯利康的靶向药奥希替尼（泰瑞沙）用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗通过审批。
此次泰瑞沙获批用于一线治疗，最主要是基于一项名为FLAURA的3期大型双盲临床试验。该试验共招募了500多名患者（其中60%以上是亚裔），这些患者都是新诊断有EGFR敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌，且尚未接受晚期肺癌的治疗。
这些患者被随机分为两组，一组接受第一代EGFR靶向药物治疗，另一组接受第3代靶向药奥希替尼（泰瑞沙）的治疗。结果显示，与标准治疗相比，泰瑞沙在无进展生存期（PFS）上疗效显著（泰瑞沙 VS 标准疗法 = 18.9个月 VS 10.2个月，也即几乎延长了一半的时间）。在中位持续缓解时间上，泰瑞沙 VS 标准疗法 = 17.2个月 VS 8.5个月。
红线为标准疗法患者，蓝线为使用泰瑞沙治疗的患者，后者患者其PFS有显著延长。
而在安全性方面，≥3级不良反应的发生比例为：泰瑞沙34%，标准疗法为45%。此外，研究发现，相比第一代靶向药，使用泰瑞沙进行治疗的患者，其死亡风险降低了37%。
也即表明泰瑞沙的严重不良反应相对会较少，整体死亡风险有所下降，且从以往研究结果可知，相比较来看，泰瑞沙的疗效会更优。总的来说，奥希替尼（泰瑞沙）此次在中国获批用于一线治疗，对肺癌患者而言是重大的利好消息，将意味着能有更多的患者从中获益。以上的研究结果也表明，该药将有望能给多数的中国患者带来更长的生存希望。
4、帕捷特®又一新适应症获批，用于一线治疗晚期乳腺癌！
12月10日，帕捷特®（帕妥珠单抗）又一适应症获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，该药联合赫赛汀®（曲妥珠单抗）和多西他赛联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。
该方案可以让HER2阳性晚期乳腺癌患者疾病恶化或死亡风险降低51%，并让患者平均总生存期延长40%至近5年，使晚期乳腺癌摆脱“绝症”成为可能。
本次适应症的获批是基于两项研究的试验结果：CLEOPATRA临床研究和PUFFIN研究。
CLEOPATRA临床研究是较早前设计的一项旨在探讨在局部复发、无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌中，一线曲妥珠单抗联合多西他赛方案基础上，增加帕妥珠单抗能否改善患者生存的随机III期临床试验。研究结果显示：“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）延长51%，达到18.7个月，患者总生存期（OS）延长40%，生存期可延长至近5年。随着研究随访时间的延长，在中位随访8年（最长随访10年）的时候，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛治疗组37%患者达到八年生存，显著高于曲妥珠单抗组的23%。”
PUFFIN研究是CLEOPATRA的桥接研究，这是一项基于中国人群的研究，旨在证实该治疗方案能否在中国患者中具有同样的安全性和生存获益，为中国患者更加放心使用该方案提供有力的循证医学证据。研究入组了243例HER2阳性晚期乳腺癌患者，随机分组后给予相同的用药方案。初步结果显示“该项研究结果和以往CLEOPATRA的研究结果相似。PUFFIN研究中的无进展生存期（PFS）获益趋势和全球数据是一致的”。
从两项临床研究的结果中，我们可以看到，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛能进一步延长患者的无进展生存期和总生存期，且该治疗方案在外国人群与中国人群中患者获益一致。
牵头PUFFIN研究的国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授表示：“PUFFIN研究证明了妥妥双靶在中国HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和国际CLEOPATRA研究的高度一致性。证实了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案在中国患者身上同样具有安全性和生存获益，为中国患者更加放心地使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案提供了有力的循证医学证据。相信随着更长的随访时间，我们也将看见PUFFIN研究中总生存期（OS）会展现出让国人惊艳的数据，进一步推动我国HER2阳性晚期乳腺癌的诊疗格局变化。”
以下是根据疾病种类和药物靶点，我们将FDA批准的靶向药物及其在中国大陆的上市情况进行了汇总。未在中国大陆上市的药物尚无正式中文名称，文中提供的中文名为音译，仅供参考。
不限癌种靶向药
* Pembrolizumab在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，MSI-H/dMMR阳性实体瘤还未获批。
肺癌靶向药
乳腺癌靶向药
* Olaparib在中国大陆目前获批的适应症为卵巢癌，乳腺癌还未获批。
结直肠癌靶向药
*Nivolumab在中国大陆目前获批的适应症为肺癌，结直肠癌还未获批；
白血病靶向药
淋巴瘤靶向药
*a Nivolumab在中国大陆目前获批的适应症为肺癌，淋巴瘤还未获批；
*b Pembrolizumab在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，淋巴瘤还未获批。
甲状腺癌靶向药
黑色素瘤靶向药
* Lenvatinib在中国大陆目前获批的适应症为肝癌，甲状腺癌暂未获批。
肾癌靶向药
*a Nivolumab在中国大陆目前获批的适应症为肺癌，肾癌还未获批；
*b Lenvatinib在中国大陆目前获批的适应症为肝癌，肾癌暂未获批
*c Pembrolizumab在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，肾癌还未获批。
膀胱癌（尿路上皮癌）靶向药
*a Pembrolizumab在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，尿路上皮癌还未获批；
*b Nivolumab在中国大陆目前获批的适应症为肺癌，尿路上皮癌还未获批。
胃肠道间质瘤靶向药
多发性骨髓瘤靶向药
胰腺癌靶向药
妇科癌种靶向药
*Pembrolizumab在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，宫颈癌还未获批。
软组织肉瘤靶向药
*Pazopanib（培唑帕尼），消息显示肾癌适应症在中国大陆获批，肉瘤还未获批。
其他癌症靶向药
*a Nivolumab在中国大陆目前获批的适应症为肺癌，头颈癌还未获批；
*b Pembrolizumab在中国大陆目前获批的适应症为黑色素瘤和肺癌，头颈癌、默克尔细胞癌还未获批。
整理&撰文丨Ricky
参考资料丨
【1】丁丁医聊订阅号
【2】国家药品监督管理局
【3】www.mycancergenome.org
【4】cms.centerwatch.com/directories/1067
【5】知乎蔡强
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