本共识推荐级别及其代表意义

前驱病变

共识意见1： G-EAC 的前驱病变包括叶状子宫颈腺体增生（lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）、非典型 LEGH 、子宫颈胃型原位腺癌和黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers syndmme，PJS），须重视其管理。 PJS 患者自 18-20 岁开始每年行妇科超声检查、妇科检查和子宫颈细胞学检查（有*生活性**史者）（推荐级别： 2A 类）。

共识意见2： PJS患者出现阴道黏液样/水样分泌物增多、阴道流血症状及腹部/盆腔疼痛时，应及时评估和行妇科检查，可行盆腹腔磁共振成像（ MRI ）检查（推荐级别： 2A 类）。

共识意见3 ： G-EAC 患者可能合并 PJS ，建议行相关分子生物学指标检测（STK11基因突变）及遗传咨询（推荐级别： 2A 类）。

G-EAC 的发生与高危型HPV感染无关。 IECC 采用先进的细胞学RNAscope诊断系统进行 HPV 原位杂交检测，RNAscope探针涵盖了针对E6、 E7mRNA 的 18 种高危型 HPV 亚型，只要在肿瘤细胞的胞核或胞质中检测出阳性信号，则判读为HPV阳性；该方法检测的所有 G-EAC 均为 HPV 阴性。

前驱病变的识别及管理对于预防和早期发现癌症至关重要。 G-EAC 没有明确的病因，其前驱病变包括LEGH、非典型 LEGH 、子宫颈胃型原位腺癌。后两者存在共同的遗传学特征，如1p缺失、3q获得。此外， G-EAC 与 PJS 密切相关。

病理学特征

共识意见4： 子宫颈细胞学筛查难以发现 G-EAC ，可根据具有丰富的空泡状细胞质和棕黄色胞浆内黏蛋白、呈单层蜂窝状的非典型子宫颈管细胞的细胞学特征来帮助识别 G-EAC （推荐级别： 2A 类）。

共识意见5： 形态学是诊断 G-EAC 的基础， G-EAC 的形态学特征为肿瘤细胞具有大量透明、泡沫状、或淡嗜酸性胞质，清晰的细胞边界；一般核浆比低，细胞核不规则分布于腺体基底部。HPV相关型腺癌的特征缺失或极少（推荐级别： 2A 类）。

共识意见6： 当子宫颈腺体在子宫颈表 面下方 ≥7mm 、且邻近血管伴有异型腺体时，要警惕 G-EAC的 可能，病理医生应及时与临床医生沟通，进一步详细了解病情，并联合免疫组化检测等帮助鉴别诊断，最大限度避免漏诊与误诊的发生。即使是高分化的 G-EAC ，也具有明显的侵袭性生物学行为，目前不建议对 G-EAC 进行肿瘤组织学分级（推荐级别： 2A 类）。

01 巨检特征

子宫颈肥大、光滑，肿瘤位于子宫颈管中上部，一般体积较大，平均直径约 4cm ，因此，可呈“桶状”子宫颈；也可仅表现为外生型肿物，如菜花状、质硬结节状等。切面呈黄色或灰白色，典型肿瘤切面呈蜂窝状改变，密布大小不等富含黏液的多个囊泡，直径约 0.5-1.0cm 。肿物可向下累及阴道壁，向上可累及子宫体。

02 形态学特征

·细胞学特征： G-EAC 细胞学涂片的特征为： G-EAC 细胞形态谱系变化较大，高分化的腺上皮细胞同子宫颈管腺上皮类似，低分化者细胞异型性较大。但总的来说， G-EAC 的非典型子宫颈管细胞（诊断性结构）呈单层蜂窝状，核浆比较低，伴轻-中度异型性，核膜增厚，可见小核仁，具有丰富的空泡状细胞质和一些棕黄色的胞浆内黏蛋白。

·组织学特征： G-EAC 的异质性致使其组织病理形态学多样化，多呈腺管样排列。 G-EAC 形态学最显著的特征、也是 2007 年 Kojima 等提出的病理诊断标准：肿瘤细胞边界清楚，胞质呈丰富的黏液性，透亮或淡嗜酸性。分化好的 G-EAC ，腺体可与正常或良性子宫颈腺体高度类似，而几乎无任何显著的细胞或结构异型性。但是单纯的高分化 G-EAC （ MDA ）罕见，多数 G-EAC 中都同时存该疾病谱的多种组织学形态。分化差的 G-EAC ，细胞异型性明显，细胞核呈空泡状，核膜增厚，可见小核仁。

G-EAC 常见明显的肿瘤局部浸润，包括累及子宫颈管全周、深肌层甚至达浆膜层、子宫旁、子宫体以及淋巴脉管间隙浸润（ lymph-vascular space invasion，LVSI ）、嗜神经侵袭（ perineural invasion，PNI ）等。 LVSI 和 PNI 是其重要的病理特征。

免疫组化特征

共识意见7： 免疫组化染色是诊断该病的重要辅助手段，联合使用 MUC6 、 HIK1083 、 TFF2 、 Claudin-18 、 p16 、 p53 、雌激素受体（ ER ）、孕激素受体（ PR ）、 CDX2 、 CK20 、 PAX8 等免疫组化指标有助于诊断与鉴别诊断（推荐级别： 2A 类）。

共识意见8： HPVRNAscope 检测可帮助鉴别 UEA 与 G-EAC ，前者一般为 HPV 阳性，而后者为 HPV 阴性（推荐级别： 2A 类）。

免疫组化检查研究显示：（1） MUC6 和 HIK1083 是用于诊断 G-EAC 及其谱系病变的经典胃型黏液免疫标志物。（2） p16 在 HPV 相关的 UEA 中多为弥漫强阳性，而在 G-EAC 中一般呈阴性、或仅局灶阳性。但约有 8.5% 的患者可表现为 p16 弥漫强阳性，类似于 HPV 相关型腺癌。（3）约50%的患者出现TP53突变型表达。（4） ER、PR、PAX2 多为阴性。（5） CK7 、癌抗原 125 （ CA125 ）、糖链抗原 19-9 （ CA19-9 ）、 HNF1β 、 CAⅨ、CDX2、CK20、PAX8 和癌胚抗原（ CEA ）多呈局灶阳性、或弥漫阳性，其中PAX8的阳性率为 68%-80% ，可鉴别原发于胰胆管的肿瘤。（6） Ki67 增殖指数偏低，通常 ＜40% 。（7） PAS 染色显示粉染黏液，也有一定辅助评估价值。（8） TFF2 被认为特异度与 HIK1083 相当。（9） Claudin-18 被认为具有与 HIK1083 和 TFF2 相似的敏感度和特异度。 G-EAC 的免疫表型复杂、多变，病理诊断时需要结合形态学综合判断。

分子遗传学特征

G-EAC 与胃癌、胰胆管癌有着类似的形态学特征，提示其可能具有相似的遗传学特征。 G-EAC 患者最常见的突变基因是TP53，其次有STK11、HLA-B、PTPRS、FGFR4、GNAS、BRCA2等，这些突变基因主要与细胞周期相关，参与信号转导、 DNA 损伤修复及上皮细胞间质转化（ epithelial-mesenchymal transition，EMT ）等。

临床特征

共识意见9： G-EAC 临床表现不典型，主要表现为阴道黏液样或水样分泌物增多；子宫颈外观肥大、光滑多见，病变常隐匿于子宫颈管中。常出现卵巢转移，临床表现与卵巢癌相似。因此，对表现为阴道流液或伴有盆腔包块的患者，应警惕 G-EAC 的可能（推荐级别： 2A 类）。

01 症状不典型

G-EAC 症状较为多样，且不典型。临床常见表现为阴道黏液样或水样分泌物增多、盆腹腔包块等，少数以腹部不适、下腹痛为首发症状。而一般子宫颈癌常见的症状，如接触性阴道流血、阴道不规则流血相对少见。晚期患者根据病变累及的范围不同，除贫血、恶病质表现以外，还可出现相应的继发性症状。当发生卵巢转移病变时，临床可表现为腹胀、盆腔包块、腹水等卵巢癌表现，容易误诊。

02 体征非特异

早期 G-EAC 常无子宫颈癌的特异性体征，子宫颈外口多呈光滑或糜烂状，子宫颈肥大，病灶多位于子宫颈管中上部，一般肿块较大（平均直径 4cm ），形成所谓的“桶状”子宫颈，而无肉眼可见的外生性病灶，但触诊多有子宫颈变硬。晚期患者子宫颈可呈菜花状、质硬结节状外观。发生卵巢、盆腹腔转移者，可有盆腹腔呈囊性或囊实性的肿块体征，酷似卵巢癌的体征。

诊断与鉴别诊断

共识意见10： 临床诊断时应重点把握子宫颈活检取材的时机与准确性。对于子宫颈肥大和（或）“桶状”子宫颈并伴有阴道流液、阴道不规则流血者，或伴有盆腔包块者，要警惕 G-EAC 的可能。

共识意见11： 对于接受手术治疗的卵巢肿瘤患者，术中应全面仔细的探查，包括整个盆腹腔、尤其是子宫颈管，在检查离体标本时注意观察子宫颈及子宫颈管有无蜂窝状改变，以减少 G-EAC 的漏诊。免疫组化检测有助于确诊（推荐级别： 2A 类）。

01 病理诊断

G-EAC 以病理学诊断为确诊依据，必要时需在形态学基础上结合免疫组化检测，对该病的诊断与鉴别诊断具有一定作用。

02 易误诊的原因

G-EAC 易被误诊，据报道误诊率可高达 34% ，可能与以下原因有关：（1）缺乏典型的临床表现，阴道流液为其最常见的症状，容易误诊为一般妇科炎症性疾病。（2）筛查时高危型 HPV 检测为阴性。（3）早期患者子宫颈外观多正常，病灶隐藏于子宫颈管中上部，常规筛查细胞学取材不准确或困难，加之该病细胞学呈轻微异型性改变及目前对其认识尚不足等，导致子宫颈细胞学检查和子宫颈活检的阳性率均较低。（4）由于高危型 HPV 检测为阴性，子宫颈细胞学异常者也较少，因此，患者转诊行阴道镜检查和（或）子宫颈活检的概率也较低。（5）组织形态学特征看似温和，异型性不明显，但病理诊断难以与良性疾病区分。由此可见，常规的 HPV 相关型子宫颈癌筛查方法与策略已不能满足对该病的临床诊断需求，导致 G-EAC 的术前诊断率偏低，临床医生和病理医生都应该进一步加强对该病的认识与警惕，这将有助于减少漏诊和误诊，提高 诊断的准确率。

03 提高诊断准确率的策略

·重视临床表现，以临床症状为导向，警惕G-EAC： 在临床对子宫颈癌的筛查中，对有长期阴道流液的患者应给予高度重视，因为 G-EAC 患者的高危型 HPV 检测通常为阴性，常规的子宫颈细胞学检查阳性率低，仅约 28% ，此种情况下，患者转诊阴道镜检查的概率极低，即使转诊阴道镜检查，子宫颈活检的诊断率一般也较低；约为 30%-40% ，而子宫颈多点活检、诊断性刮宫、子宫颈锥形切除术也仅可将诊断率提升至 50% 左右。

·肿瘤标志物检测： G-EAC 可有肿瘤标志物的升高，约 1/2 以上的 G-EAC 患者存在 CA19-9 升高，约 1/3 有血清 CA125 升高，而 CA125 的升高多提示存在盆腹腔转移，少数患者可有血清 CEA 升高。

·影像学检查：鉴于 G-EAC 病变的隐匿性，基于影像学特征征象考虑诊断该肿瘤，对于提高术前诊断率至关重要。经阴道超声（ TVUS ）和 MRI 都可用于诊断和评估手术范围。在大多数情况下，首选 MRI 。

·生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤（SMMN-FGT）：女性生殖道 2 个及以上的部位同时存在黏液性病变，称之为 SMMN-FGT ，此病变具有胃型分化的特点。故当存在子宫颈胃型黏液性病变时，应警惕 SMMN-FGT 的可能，注意排查其他部位，如进一步行盆腹腔影像学检查，必要时行诊断性刮宫，但有时难以鉴别 SMMN-FGT 与转移性病变。

·重视对PJS患者的管理： PJS 与 G-EAC 关系密切，应重视对 PJS 患者的随访管理，对早期诊断 G-EAC 有着重要意义。当 PJS 患者出现较多的阴道黏液样/水样分泌物、阴道流血及腹部/盆腔疼痛等三大关键症状时，应及时进行评估、妇科检查和影像学检查。

04 鉴别诊断

G-EAC 应注意与以下情况鉴别：（1）正常子宫颈：腺体呈分支状，可因受炎症等刺激而出现相应变化，但并不会有 G-EAC 的胃型分化的特征和小叶状结构。（2）子宫颈腺性良性病变：胃型分化的腺体可见，但不会出现细胞核异型性及核分裂。（3）胃型原位腺癌：无间质浸润。（4） UEA ：多伴有高危型 HPV 感染，肿瘤细胞的核异型性通常会更加明显，并且不会出现胃型分化的腺体。因此， p16、PAS 染色、 HIKl083 及 HPV RNAscope 将有助于鉴别诊断。（5）转移性腺癌：通常有相应的原发肿瘤的症状和体征，且缺乏胃型分化的特征，形态学与原发部位肿瘤相似，需借助免疫组化进行鉴别。 G-EAC 可表现为高分化黏液性腺癌，因此，其组织形态学常与胃肠道或卵巢、子宫内膜来源的高分化黏液腺癌有相似之处。联合 PAX8 有助于 G-EAC 的诊断，胃肠道肿瘤的 PAX8 常呈阴性，而女性生殖系统来源的肿瘤常为弥漫阳性，但米勒管来源的低分化腺癌可出现 PAX8 减弱，甚至失表达的情况。因此，当 PAX8 阴性时，有必要根据患者具体情况，行进一步检查以寻找肿瘤原发部位，如胃肠道、胰胆管等。

治疗

共识意见12： 目前尚无 G-EAC 的治疗标准，应在遵循子宫颈癌治疗规范的基础上，进行个体化治疗（推荐级别： 2B 类）。

共识意见13： 局部早期患者以手术治疗为主，术后辅以放化疗±靶向治疗（推荐级别： 2B 类）。

共识意见14： 局部晚期患者行同步放化疗±靶向治疗（推荐级别： 2B 类）。

共识意见15： 因 G-EAC 发生转移且有 SMMN-FGT 存在的可能，故对于早期患者，建议除广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术±腹主动脉旁淋巴结切除术以外，同时行双侧附件、大网膜、阑尾切除，类似卵巢癌分期手术范围，术后根据中高危因素辅助放化疗；鉴于 G-EAC 的高侵袭性，建议酌情放宽术后辅助治疗指征（推荐级别： 2B 类）。

共识意见16： 当因盆腔肿块行手术而意外发现 G-EAC 时，即使子宫颈局部为早期病变，仍要警惕卵巢转移的可能；对于确诊存在卵巢转移或可切除的其他盆腹腔转移灶者，行肿瘤细胞减灭术，尽量达到无肉眼残留病变（推荐级别： 2B 类）。

共识意见17： 化疗方案参照卵巢癌的化疗方案，如紫杉醇与铂类药物联合治疗（推荐级别： 2B 类）。

共识意见18： 鼓励参加临床试验，探索免疫治疗联合化疗、放疗、抗血管生成及免疫治疗等的治疗效果（推荐级别： 2B 类）。

01 保留生育功能问题

G-EAC 的高侵袭性，与其他类型子宫颈癌相比，更容易发生卵巢转移，且卵巢转移病灶肉眼不易识别，因此，不推荐保留生育功能和保留卵巢。

02 治疗策略

参照子宫颈鳞癌治疗基本原则，并根据 G-EAC 特殊的生物学行为特点，提倡并探索有效的个体化治疗。

·手术与同步放化疗： 目前多认为：（1）早期 G-EAC 患者，选择手术治疗。（2）对于有可切除的盆腹腔转移灶、且子宫颈局部为早期的 G-EAC 患者，行肿瘤细胞减灭术，尽量切除肉眼可见病灶，术后辅助放化疗。（3）局部晚期患者行放化疗；合并盆腔包块者，可行盆腔包块切除术，术后放化疗。（4）对于复发患者的治疗， G-EAC 对化疗的缓解率与 UEA 相似，分别为 36.8% （ 7/19 ）和 32.0% （ 8/25 ），均较低；而放疗的缓解率却低于 UEA ，分别为 50.0% （ 6/12 ）和 81.8% （ 9/11 ）。鉴于 G-EAC 对放化疗敏感度差，可适当考虑选择手术治疗。

·靶向治疗： 基于 KEYNOTE-826 研究证实的无进展生存期（ progression free survival，PFS ）和总生存期（ overall survival，OS ）的获益，帕博利珠单抗+顺铂/紫杉醇或卡铂/紫杉醇±贝伐珠单抗已被 NCCN 指南推荐用于程序性死亡蛋白配体 -1 （ programmed death ligand，PD-L1 ）阳性的复发性或转移性子宫颈癌的一线治疗。另外，帕博利珠单抗是高肿瘤突变负荷（ tumor mutation burden-high，TMB-H ）或 PD-L1 阳性或微卫星高度不稳定（ microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR ）的复发性或转移性子宫颈癌的二线首选方案，在特定情况下纳武利尤单抗可用于 PD-L1 阳性者。

预防、随访与预后

共识意见19： HPV 疫苗的广泛接种，将使 UEA 在内的 HPV 相关型子宫颈癌的发生率在未来几十年内大幅下降。以高危型 HPV 检测作为初筛的策略，可能会遗漏最常见的非 HPV 相关型肿瘤 G-EAC 及其前驱病变。子宫颈细胞学和 MRI 的联合检查以及子宫颈活检等应该是早期发现和诊断 G-EAC 的有效方法（推荐级别： 2A 类）。

共识意见20： 要重视 LEGH 和 PJS 患者的管理。在后 HPV 疫苗时代，有必要考虑建立针对非 HPV 相关型子宫颈癌的预防、筛查和治疗等管理策略（推荐级别： 2A 类）。

01 预防

·LEGH的治疗 ：LEGH 和非典型 LEGH 都是 G-EAC 的前驱病变，尤其是后者与 G-EAC 的关系更为密切。重视其管理，可以阻止其进一步癌变。

02 PJS的管理

PJS 与 G-EAC 关系密切，应重视对 PJS 患者的随访管理。（1）每年进行 1 次体格检查，注意特征性症状（腹/盆腔疼痛、阴道流血和阴道黏液样/水样分泌物）。（2）影像学检查（如 MRI ）可作为常规筛查手段，临床医师应详细准确提供病史，以便影像医师对 PJS 高风险患者进行针对性的诊断。（3）必要时行子宫颈活检术及子宫颈管搔刮术。

03 随访与预后

治疗结束后的 2 年内每 2-4 个月复查1次；第 3-5 年内每 3-6 个月复查 1 次；第 6 年起每年复查 1 次。随访内容包括：妇科查体、子宫颈/阴道残端细胞学检查、胸部 CT、 血常规、生化、肿瘤标志物、盆腹腔超声 /CT/MRI ，必要时 PET-CT 等。