英国卵巢癌筛查合作试验 (UKCTOCS) 中的卵巢癌筛查和死亡率：一项随机对照试验。
背景
卵巢癌的预后很差，只有40%的患者能存活5年。我们设计这项试验的目的是为了确定通过筛查进行早期检测对卵巢癌死亡率的影响。
方法：
在这项随机对照试验中，我们从英格兰、威尔士和北爱尔兰国家卫生服务信托基金的 13 个中心招募了 50-74 岁的绝经后女性。排除标准是既往接受过双侧卵巢切除术或卵巢恶性肿瘤、家族性卵巢癌风险增加以及活动性非卵巢恶性肿瘤。试验管理系统确认了资格，并使用计算机生成的随机数将参与者随机分配为 32 人，进行年度多模式筛查 (MMS)，并使用卵巢癌风险算法解释血清 CA125、年度经阴道超声筛查 (USS) 或不筛选，比例为 1:1:2。主要结局是截至 2014 年 12 月 31 日因卵巢癌死亡，分别比较 MMS 和 USS，无需筛查，由随机分组的结果委员会确定。所有分析均经过修改后的意图筛选，排除了我们在随机分组后发现的少数女性进行了双侧卵巢切除术、患有卵巢癌或在招募前退出登记的女性。研究人员和参与者都了解筛查类型。本试验已注册ClinicalTrials.gov，编号NCT00058032。
发现
2001 年 6 月 1 日至 2005 年 10 月 21 日期间，我们随机分配了 202 638 名女性：50 640 名 (25·0%) 分配到 MMS，50 639 名 (25·0%) 分配到 USS，101 359 名 (50·0%) 分配到 USS。到没有筛选。202 546 名 (>99·9%) 女性符合分析条件：MMS 组中有 50 624 名 (>99·9%) 女性，USS 组有 50 623 名 (>99·9%) 女性，101 299 名 (>99 ·9%) 在未筛查组中。放映于 2011 年 12 月 31 日结束，包括 345 570 MMS 和 327 775 USS 年度放映剧集。中位随访时间为 11·1 年 (IQR 10·0–12·0)，我们在 1282 名 (0·6%) 女性中诊断出卵巢癌：MMS 组中有 338 名 (0·7%)，314 名 (0·7%) 为卵巢癌患者。 USS 组中有 0·6%），无筛查组中有 630 名（0·6%）。在这些女性中，MMS 组有 148 名 (0·29%) 女性，USS 组有 154 名 (0·30%) 女性，无筛查组有 347 名 (0·34%) 女性死于卵巢癌。使用 Cox 比例风险模型进行的初步分析表明，使用 MMS 使 0-14 年死亡率降低 15%（95% CI -3 至 30；p=0·10），使用 MMS 则死亡率降低 11%（-7 至 27；p=0） ·21）与USS。Royston-Parmar 灵活参数模型显示，在 MMS 组中，这种死亡率影响在 0-7 年为 8%（-20 至 31），在 7-14 年为 23%（1-46），在USS组，0-7年为2%（-27至26），7-14年为21%（-2至42）。对 MMS 卵巢癌死亡与未筛查（排除流行病例）的预先设定分析显示死亡率显着不同 (p=0·021)，总体平均死亡率降低 20%（−2 至 40），死亡率降低0-7 年有 8%（-27 至 43），7-14 年有 28%（-3 至 49）支持 MMS。
解释
尽管在初步分析中死亡率降低并不显着，但我们注意到， 当排除流行病例后，MMS 显着降低了死亡率。 我们注意到 7-14 岁死亡率下降的令人鼓舞的证据，但在 就卵巢癌筛查的功效和成本效益得出确切结论之前 ，还需要进一步的随访。
讨论：
MMS 组的相对死亡率降低了 15%，USS 组的相对死亡率降低了 11%，但这些降低对于主要预先指定的 Cox 分析并不显着。回想起来，最好指定一项初步分析，并进行加权，以反映此类筛查试验中死亡率降低的可预测延迟。尽管如此，鉴于未筛查组和筛查组的死亡率趋势，使用 Cox 分析的意义可以在进一步随访中实现。然而，排除 MMS 组中流行病例的预先指定的二级亚组分析具有显着意义，表明 MMS 筛查计划的长期效果是在筛查 7 年后死亡率降低约 28%。这意义重大，然而，延迟效应得到了唯一的事后加权分析的支持，这对于 MMS 组也很重要。由于各种原因，这些结果令人鼓舞。首先，未筛查组的死亡风险率似乎有所增加，而在两个筛查组中，死亡风险率趋于平稳，导致 HR 下降。这一发现表明，未筛查组和筛查组之间的死亡率差异将随着时间和进一步随访而增加。其次，死亡率差异在整个试验中并不是恒定的。随机分组后的前 7 年死亡率较低，但估计死亡率在第 7-14 年期间有所下降。在排除主要和次要结局的流行病例的亚组分析中，以及在包括腹膜癌死亡在内的次要结局分析中（尽管略低），MMS 组 7-14 年的死亡率降低仍然很高。鉴于从随机化到诊断再到死亡的不可避免的时间间隔，这种后期效应是可以预测的。对于未筛查组中死亡的参与者，从随机分组到死亡的中位间隔超过 8 年。
该试验中观察到的对死亡率的后期影响在筛选试验中经常被注意到，在这些试验中，生存率是从随机分组之日起进行测量的。在欧洲前列腺癌筛查随机研究试验中， 筛查的效果仅在随机化后 7 年才出现 。同样，挪威结直肠癌预防试验的研究人员在随机分组 9 年后注意到了效果。PLCO 癌症筛查试验和全国肺部筛查试验28使用加权对数秩检验来预测这种延迟效应。总体而言， 结果表明，经过更长时间的随访后，死亡率可能会出现明显的显着差异。
UKCTOCS 对卵巢癌死亡率相对下降的估计与乳腺癌随机筛查试验中指出的相对下降一致（变化范围在 15% 到 25% 之间），也与观察性研究的荟萃分析中指出的相对下降一致（变化范围在 13% 之间）。 Loberg 及其同事使用 2007 年英国人口数据报告称，对于 1000 名女性，从 50 岁开始，每两年接受一次乳房 X 光检查，为期 20 年，其中两到三名女性可以避免死于乳腺癌。该试验的结果表明，14 年来，每年使用多模式策略对 641 名女性进行筛查，其中一名卵巢癌死亡得以预防 。
与该试验唯一直接可比的试验是 PLCO 癌症筛查试验的卵巢部分。然而，两者之间存在一些差异，包括在本试验中使用 ROCA（而不是 CA 125 截止值）和详细的筛选算法。我们集中管理整个筛查方案的实施，为所有检测到异常的女性提供预定义的途径、故障安全监测和质量保证。在 PLCO 癌症筛查试验中，中位随访 12·4 年期间， 筛查组和对照组之间的卵巢癌和腹膜癌死亡率没有差异。 在我们的次要结果分析中，我们注意到死亡率趋势与我们的主要分析一致，但与 PLCO 癌症筛查试验中指出的不同。这一发现源于该试验的 MMS 组先前提到的更高的敏感性和阶段转移（高危因素筛查）。
静脉穿刺和经阴道超声检查均伴有轻微并发症且并发症发生率极低。大多数绝经后女性认为经阴道超声检查是可以接受的，其中 3·5% 的女性报告扫描期间出现中度或重度疼痛。正如 UKCTOCS 心理社会研究之前报道的那样， 筛查并没有增加一般性焦虑 。 因假阳性筛查结果而接受手术的女性数量 与试验设计中的预测一致，对于 MMS，该数量远低于可接受的上限，而对于 USS，则处于可接受的边界。在之前的试验中已经注意到与 MMS 相关的少量操作。在这项试验过程中，接受手术的卵巢良性病变或正常的女性与诊断为卵巢癌和腹膜癌的女性相比，MMS 组高出 2·3 倍，而 MMS 组高出 5·3 倍。 USS 组与无筛查组相比。MMS 组的假阳性手术并发症发生率为 3·1%，USS 组的假阳性手术并发症发生率为 3·5%，与最近 NHS 妇科肿瘤中心报告的良性手术的主要并发症发生率 2·9% 相似。
该试验的主要优势包括规模，超过 202,000 名参与者，每年超过 670,000 次筛查；英国 NHS 内的多中心设置；使用定制的基于网络的试验管理系统对筛选方案进行集中管理；高合规性；未筛查组的污染程度较低；通过与国家登记处的联系，完整地确定死亡人数；结果审查委员会不参与小组分配；以及 NHS 内所有女性的治疗。最初指出，健康志愿者的影响随着时间的推移而减弱，因此到试验结束时，未筛查组的年龄标准化癌症发病率和全因死亡率与英国人口相似，卵巢癌存活率也是如此。
该试验的主要局限性是我们未能在统计设计中预测筛查的后期影响。如果我们这样做了，加权对数秩检验就可以与许多其他大型癌症筛查试验（包括 PLCO 癌症筛查试验的卵巢部分）保持一致。因此，我们按计划报告将 Cox 测试作为主要分析，并通过排除流行病例的重要预先计划分析进行平衡，并得到 MMS 组中唯一事后 WLR 测试的支持。结果的普遍性将取决于筛选方案的集中实施以及随附的质量保证流程。这一实施虽然具有挑战性，但可以通过 NHS 国家筛查计划中使用的流程来实现。在对卵巢癌筛查的长期疗效和成本效益得出明确结论之前，需要进一步随访以评估死亡率降低的程度。
Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial - PMCTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube