从我的主人呱呱坠地开始，我就忙起来了。一天24小时，一年365天，一秒钟不停，没有节假日，也没时间下馆子做保健，而且不拿工资。
为什么这么忙？因为这个世界太脏了，像一个大染缸。周围看似纯洁的空气到处漂浮着异物病菌，触手之处也全是肉眼看不见的"妖魔鬼怪"。危机四伏，没有净土。诗人赞颂这个世界是万物霜天竞自由，在我眼里是大家都想揩你油。
我的任务很明确：对付一切体外的异物和体内的病变，以确保主人安全。但是没有人告诉我怎么才能做到这一点，也没有一本可以照本宣科的使用说明书。
那就请示领导吧。请问领导，敌人将何时何地进攻? 将是何种敌人进攻? 敌人的*器武**装备，战术战略，组织调度，*队军**特征等等等等将是如何？
领导说，本领导无所奉告，你自己去figure out，但是你只能胜不能败。因为你的防线一旦不保，我的岁月将不再静好。
所以，我面对的问题相当复杂。所谓知己知彼，百战不殆，我没有办法做到知彼，却必须做到不殆，我的工作真的很苦逼。
也就是说，为了确保自己安全，我的主人很无理地向我提出了这么一个要求: 你必须有一种机制，能够做到无论发生任何情况，都存在有效的反击手段，以便最大限度地保我无虞。我虽然不知道你如何做到这一点，但是我却知道你必须做到这一点。
那么我应该怎么办？
面对如此困境，我的指导思想和操作原则是什么呢？具体来说是以下几点。
第一，多道防线并行，构造立体防御体系。
我手下能人众多，让我可以构建三道防线。这三道防线功能逐步升级，共同形成一个海陆空三维立体防御系统。
这三道防线分别是：物理屏障，非特异免疫系统和特异免疫系统。
这些防线有何特征我们后面再说，现在先聊聊多重防线的必要性。
防线只有一条是军事大忌，是数学没学好的人才会干的事。在数学上，指数方式的变化之快常常给人带来意想不到的结果，细胞的分裂就是指数增长，使得一个受精卵可以在不长的时间内形成具有亿万个细胞的个体。同样，防线的稳固性也呈指数关系，如果突破一道防线的概率是百分之一，突破两道防线的概率就变成了万分之一，而突破三道防线的概率就只有百万分之一了。当然，这个计算的假设是这三道防线各不相同，免疫系统的三道防线正是各有特色。不仅如此，这三道防线还互相协同，由线成面，形成网络，让我战斗力倍增。
第二，明确分工，高效协同，精密调控，做到有多强的敌人就使多大的力气。
病菌有两大类，一类好比隔壁老王，没事就来拜访，大家都很熟，你一眼就能看出他肚子里打什么鬼主意，他那两把刷子你很清楚，对付他是胸有成竹，不需要大动干戈。
对付隔壁老王，非特异免疫系统往往就可以胜任了。这个系统具有识别常见的显著的病菌特征的能力，这种能力不需要学习，生来就有，让我们的免疫系统不至于从裸奔开始。非特异免疫系统的优点是反应快速，几乎是瞬时的。缺点是不够细致，无法分辨细微的病菌特征。它可以对敌发起总体的，粗线条的打击，在第一时间大量消灭敌人有生力量。
第二类病菌就是你家另一边新搬来的一个海龟博士，他看起来大概还像个人，但是你对他很不了解，不知道他是手无缚鸡之力，还是身怀绝世神功。这种情况非特异免疫系统会觉得缚手缚脚，于是大概率会请求特异免疫系统的帮助。
非特异免疫系统生来就有，上帝给的，不用学。而特异免疫系统是我们每个人后天在和环境的互动中学习而得到的免疫能力。比方很多病我们必须得一次，才能形成免疫，这个免疫力就是来自特异免疫系统。这个系统往往被用来对付“陌生的”病菌，不打不相识，在战斗中了解敌人，从而建立对付这个敌人的免疫机制。特异免疫系统的启动比较慢，但是一旦启动，威力巨大，其最大特点是精准的手术刀式打击使得几乎任何敌人都难以逃脱，因此，特异免疫系统不仅是非特异免疫系统的强援，还可以把它的漏网之鱼一网打尽。另外，免疫系统的记忆性也是特异免疫系统的专利。
这两个免疫系统通讯频繁，协同作战。非特异免疫系统打头阵，能赢则赢，一旦吃紧，立即招来特异免疫系统的援军，对敌人合*攻围**击。
第三，全力打造免疫多样性，尽量做到无论何种来犯之敌，都有专门的*器武**对付，以不变应万变。
非特异免疫系统只能辨别屈指可数的一些主要病菌特征，免疫多样性基本不及格。特异免疫系统则一飞冲天，免疫多样性达到了令人发指的程度，随随便便就能上百亿数量级。它之所以能做到这一点，仍然是巧妙地利用了数学中的指数增长原理。我们以后会仔细介绍。
如此海量的免疫多样性就如同给我们提供了一个取之不尽的*器武**库，无论何种敌人来犯，我只需要到*器武**库中找到合适的*器武**来对付。这是免疫系统在病菌千变万化无法做到知彼的情况下仍然可以取得胜利的主要原因。
下面先介绍一下将逐一登场的免疫系统演员表。
当年的科学家发现血液里除了大量的红细胞外，还有一些含量甚微的非红色细胞，又称白细胞。这些细胞含量如此之低，一直被当成杂质，必弃之而后快。后来才发现艾玛，搞错了，比起无脑的红细胞 (红细胞无核无DNA，故称无脑)，这些白细胞才是血液里的"战斗机"啊，因为体内所有免疫细胞都是由这些白细胞组成或者分化而来的。
所有血细胞，包括红细胞，白细胞和血小板，其实都是一家人，都来自同一个老祖宗：造血干细胞（hematopoietic stem cell）。这个老祖宗平时就住在我们的骨髓里。
红细胞和血小板先放一边不谈，在白细胞这一支，造血干细胞先分化出两大类细胞，骨髓前体细胞（myeloid progenitor）和淋巴前体细胞（lymphoid progenitor）。这两类细胞接着进一步分化。
骨髓前体细胞在不同的外界刺激下可以形成以下免疫细胞：
巨噬细胞，
嗜中性粒细胞，
树突细胞，
嗜碱性粒细胞
嗜酸性粒细胞
肥大细胞
如果这些名字看着陌生，没关系。坚持每天五分钟读下去，你就会和你身体里的这些细胞做朋友了。
这些都是非特异免疫系统的大将，前三种细胞是非特异免疫系统对付细菌和病毒的主力。后三种细胞则重点进攻寄生虫和各种异物，是造成过敏的原因。
淋巴前体细胞可以分化出如下细胞：
自然*伤杀**细胞
T细胞
B细胞
自然*伤杀**细胞是非特异免疫系统的成员，而T和B细胞则一起构成了迄今为止最强大的免疫系统——特异免疫系统。
这些细胞都在起什么作用呢？我们先重点介绍对付病菌的免疫过程。以后再聊对付寄生虫，异物和产生过敏的免疫反应。
在对付病菌的过程中，巨噬细胞扮演的是警察的角色。它整天在身体各部位溜达，和群众打成一片，一旦发现不法之徒就立即投入战斗，并同时发出警报。巨噬细胞这个警察非常重要，因为病变往往是从器官组织的某个部位开始，所以需要有这样的巡警以便在第一时间发现病变。
噬中性粒细胞日子过得就比巨噬细胞爽，它是快速反应部队，不住在基层，平时没啥事，泡杯茶坐着血液高铁整天在全身转悠。不过，一旦它收到某个部位巨噬细胞的警报，就在此处跳下高铁，进入战斗，成为巨噬细胞的援军。
巨噬细胞和噬中性粒细胞主要对付细胞外部的敌人，如果敌人躲进细胞，就成为了自然*伤杀**细胞的目标。
在鏖战中，上面这些细胞发出的警报吵醒了附近的一位大神，树突细胞。它的任务就是把病菌往肚子里面吞，活的死的残肢断臂的都行，吃下去就把它们的蛋白质降解成一小截一小截的多肽，然后插到自己的细胞膜上对外展示着，这些便是病菌产生的抗原。
树突细胞带着这一身枝枝杈杈的病菌抗原进入淋巴结，这个地方戒备森严，是免疫正规军T细胞和B细胞的驻地，这些细胞每一个都带着可以辨认不同抗原的受体，也就是说有多少T和B细胞，就能辨认多少不同的抗原。那么体内有多少T和B细胞呢？一句话，数目巨大。因此就一起组成了上面提到的海量免疫多样性。
树突细胞在这里开始寻找可以专一辨认该病菌抗原的T细胞和B细胞，一旦发现，这个特定T细胞和B细胞就被激活，开始大量增殖，并进入血液来到病发处，加入战斗。
至此，巡警，快速反应部队和正规军已经全部进入战场。免疫反应达到高潮，在绝大多数情况下，病菌经不起如此*躏蹂**，于是你的病就好了，人又精神了，又开始频繁出入各微信群灌水撕逼撩妹子忙得不亦乐乎了。
人物介绍完毕，下面就让我们把免疫系统三道防线分别来看一看。
我的第一道防线就是构筑物理屏障，俗称”盖墙”，和当年秦始皇建长城的用意相当，简单粗暴而实用，直接防止病菌异物的入侵。
这个墙就是我主人的那一张皮。主人对它很上心，靠这张皮在外面混，情场*场官**都用的上。
其实这是一个美丽的误会，这些只不过是这张皮的附加功能，它的主要作用是作为我的第一道战略防线。
这一道防线很不简单，长城和它比起来，就像老太太的一口烂牙，四处漏风。而皮肤则相当致密结实，娇小的水分子都难以穿透。水分子有多小呢？最小的病毒直径也有水分子的一百倍，站在水分子边上有高耸入云的巍峨感。既然水分子都不能通过，这张皮自然有效地阻止了病菌的入侵。
不过皮肤再致密，也不可能严丝合缝让我们活得像个蚕茧。既然人生在世，吃喝二字，身体就必须和外界相通。
所以，我的墙绝不是面子工程，它不仅覆盖外表，还延伸到体内，包裹所有管状器官，包括呼吸道，肠胃道和尿道，因为这些“管子”是身体和外界相通的器官。
所有这些物理屏障一起形成了身体的上皮组织。
其实，物理屏障这个名称并不是很准确，它绝对不是仅仅只有物理阻断功能。
首先，我的墙是一个功能墙，布满了暗器和机关，让病菌行动起来步履维艰。比方鼻腔里的纤毛，口腔上皮分泌的溶菌酶，胃里的消化酶和酸性环境等等都起到阻止病菌异物入侵的功能。不仅如此，上皮细胞还能分泌毒性多肽物质，直接杀死病菌。
另外，体内器官表面的这层皮富含粘膜，入侵者踩上去就如同深陷泥沼寸步难行，比过草地还艰难。肺内的粘膜可以顺着纤毛向上运动，变成痰而吐出。
这么多手段，够厉害了吧。
病菌想破墙而入，只有三个办法。第一，从皮肤破损处直接大摇大摆走进来。第二，和上皮细胞的表面蛋白结合，挤进来。第三，在上皮细胞表面形成菌落，随着菌落生长慢慢损坏上皮组织，打个洞钻进来。
这里附带说一句，并不是所有细菌都是病菌，我们体内的上皮组织住着无数和我们和睦共处的细菌，这些细菌有效地阻止了外源病菌的入侵，因为它们可以和病菌竞争土地和资源，使得病菌难以和上皮细胞结合，难以形成菌落。滥用抗生素可以杀死这些好细菌，从而给病菌入侵开了门。
物理屏障固然强大，然鹅，世界上没有完美的事情，病菌如果破墙而入，会出现什么情况呢？
病菌的突入必然引发免疫战争，这个战争有三个过程：
灭敌于无形
炎症
多线全面出击
下面我们分别聊聊。
破墙而入的病菌好奇地打量着眼前的一切，这个地方太好了，温暖如春，食物丰富，刚才破墙的努力都是值得的啊，，，正陶醉在对未来幸福生活的憧憬中，眼前突然闪出一胖大和尚，哦不，一个胖大细胞，只见这个细胞身形一变，不知从哪里伸出一只手，啪地搭在病菌身上。说时迟那时快，病菌还没来得及反应，只觉得眼前一黑，居然被这个细胞活生生吞到肚子里去了。悲剧才刚刚开始，不一会儿，这个病菌就感觉一股刺鼻的酸味，然后有无数个小玩意扑上来，开始在自己身体各部位咬噬，很快，整个病菌就彻底解体，壮烈牺牲。
这个胖大细胞不是别人，正是我的第二道防线，非特异免疫系统 (Innate immunity)的第一员大将，巨噬细胞 (macrophage)。
从巨噬细胞开始，免疫系统里面的大侠们，也就是各种免疫细胞，就要一一上场，大显身手了。
非特异免疫系统（又称先天免疫系统或者固有免疫系统）是一个较早进化的系统，所以普遍存在于动植物和一些低等生物中。这个系统有四个主要成员，包括一左一右两个护法，一个专业刺客和一个中央特派员，个个身怀绝技，功能搭配齐全。唯一不足之处是四肢发达，头脑却相对简单了点。
左护法就是上面提到的巨噬细胞。噬者，食也。顾名思义，这个细胞胃口奇大，特别能吃，它对付病菌的法宝就是吞而食之。它不仅能吃，而且绝不挑食，一切异物，病菌，废料，甚至死亡的正常细胞，全是它的美味佳肴。它的座右铭是：吃一切可吃的东西！所以它不仅是免疫系统的大神，也是体内的清道夫环卫工。
它的嘴巴就是它的细胞膜。它的膜上有专门的受体用来感受各种异物，当这些受体接触到异物时，那部分的细胞膜内陷，并最终包裹着异物从膜上断裂进入细胞内部，形成内噬体（phagosome）。
巨噬细胞体内有一个小细胞器，叫做溶酶体（lysosome），就像我们的胃，里面也是酸性环境，而且有很多消化酶。这些消化酶的座右铭是：降解一切可以降解的东西！内噬体进入细胞，便和溶酶体融合，异物就变成了美餐。
溶酶体还有一个狠招，它内部的氧化酶可以形成各种各样的有毒化合物，什么过氧化氢，一氧化氮，超氧离子，，，品种齐全，质量上乘，一拥而上，把病菌杀死。这个过程有个响亮的名字，呼吸爆（respiratory burst）！
对于这样一位既勇敢又能吃的好同志，我战略性地把它分布在身体各部位，和群众打成一片，随时在正常细胞周围巡逻，搜索可疑分子。这样做是经过深思熟虑的。因为病菌可以在体内任何地方入侵，我必须确保在第一时间就能够发现异物的存在并加以控制和消灭。所以任何地方都必须有免疫防护，巨噬细胞就是这个免疫先头部队的主力成员。
那么巨噬细胞是如何区别病菌和正常细胞，从而防止误伤友军的情况发生的呢？原来，病菌携带一些普遍的且独有的特征，比方细菌细胞壁上的脂多糖，脂多肽以及细菌病毒特有的DNA/RNA等等，巨噬细胞有识别这些特征的受体，一旦这些受体被激活，巨噬细胞就胃口大开，非吃出一条血路来不可，拉都拉不住。不仅巨噬细胞，非特异免疫系统的另外几员大将也都有这种识别功能。
这些受体叫做pattern recognition receptor，简称PRR，中文是模式识别受体。专门识别两种模式：病菌携带的那些明显的，普遍的，与人体细胞不同的特征（病菌模式）和细胞受损信号（危险模式）。
这种能力是先天的，在爹妈的生殖细胞里面就携带着，不需要后天学习获得，因此又得名先天免疫。
但是非特异免疫系统缺乏对微小特征和细微差别的辨别能力。由于病菌千变万化，非特异免疫系统虽然基本都能认识，但是仅靠几个有限的受体很难做到对所有病菌都能辨认得又狠又准，因此就需要别的机制来帮助它提升视力。
其中一个重要的机制叫做补体系统，complement system，下一章重点介绍。
补体系统由一系列蛋白酶组成，其组织分明，像梁山好汉一样，排名一点不能乱。在和平环境下它们手脚都被一个铁链子捆住，没有活性，而一旦大哥和病菌表面的特定分子结合，就可以扭转身形，使出乾坤大挪移的手法砍断自身的锁链。大哥一激活，便立马回身砍断二哥的铁锁，二哥再激活三哥，以此一步步走下去，形成了一个串联放大式反应序列（cascade），在病菌表面产生了大量补体复合物。
这些复合物有啥用？最大的用处就是让非特异免疫系统的吞噬细胞（包括巨噬细胞以及后面要提到的噬中性粒细胞）看得见病菌。这些复合物就像插在病菌身上的标签，吞噬细胞表面有专门辨别这些标签的受体。有了补体，吞噬细胞的工作就简单了，别人已经把该吃的东西打上了标签，它都不用管食物是啥，直接吃就好。
这个标签功能叫做调理功能（opsonization）。
这里要提一句，补体的这个功能和大名鼎鼎的抗体可谓异曲同工。抗体的主要功能之一就是通过和病菌表面的抗原结合给病菌插标签，告诉非特异免疫细胞啥该吃。其实，补体的名字原先就是补充抗体功能的意思。
补体的大哥不仅能被病菌表面分子激活，还能被结合了病菌的抗体激活。所以，补体，抗体和吞噬细胞之间形成了一个三角关系：补体和抗体就像给吞噬细胞多装了两双眼睛，使得它可以更好地识别病菌；抗体可以激活补体；后面会讲到，吞噬细胞又可以激活抗体。
虽然吞噬细胞，补体，抗体都可以识别病菌表面的分子，抗体绝对算得上一枝独秀。吞噬细胞和补体是死脑筋，只能识别那些它们生来就能识别的分子，不认识的就是不认识，不会学习。抗体就不一样了，它千变万化，能识别的分子不可计数。所以，吞噬细胞和补体只能老老实实的在非特异免疫部队里面待着，抗体则属于特异免疫的生力军，其强大免疫力的原理后面再说。
除了调理功能，补体还可以在病菌表面形成破膜复合物，直接在病菌上打洞把它杀死。
破墙而入的敌人绝大部分情况下都让左护法巨噬细胞和补体消灭了，右护法，刺客和中央特派员根本都没露面。整个过程基本在四个小时之内完成。尽管战事既惨烈又野蛮，主人却毫无察觉，因为被吃干净的病菌是不会引发任何症状的，所以主人身体里面每天发生多少这样的战争也就无从统计了。
这是免疫战争的第一种结果，就是一切正常，好像啥事也没有发生过。
这也是我追求的最高境界，所谓谈笑间樯橹灰飞烟灭。
巨噬细胞在吃病菌的时候也不会忘了做一件事，就是给别的免疫细胞发信号。这个信号是一系列称为细胞因子 (Cytokine) 的被分泌到细胞外部的多肽蛋白。常见的细胞因子包括干扰素，白细胞介素，肿瘤坏死因子等等。这些细胞因子作用可就大了，厚厚的一本书都不一定写得完，免疫各军种之间的联络协调基本全靠它们。主人生病时的各种不爽大部分也是由这帮家伙造成的，但这是主人必须付出的代价。
如果病菌不多，细胞因子释放的也很有限，不会让你有感觉。但是，如果墙的缺口太大，敌人进来的太多，或者敌人太狡猾难对付，搞得巨噬细胞也吃不过来，它释放的细胞因子就可观了，将导致炎症的形成。
需要说明的是，巨噬细胞并不是细胞因子的唯一来源，其他免疫细胞甚至非免疫细胞都可以产生细胞因子。许多生物过程比方补体的激活也可以刺激细胞因子的形成。免疫战争处处可能发生，因此处处都必须有产生信号的能力。
细胞因子中有一类，叫做驱化因子(chemokine)，会对周围的免疫细胞发出"战事紧，速来"的信息，并通过其自身的浓度梯度引导免疫细胞进入战场。比方白细胞介素8，它的吸引对象是最先参战的，先天免疫系统的右护法，嗜中性粒细胞 (neutrophil)。
和巨噬细胞不同，嗜中性粒细胞平时不住在组织器官里，而是随着血液全身流动，所以有极强的机动性，可以随着血液这个运输要道源源不断进入战场，不存在兵源的问题。这个细胞名字虽然比较文气，但是千万不要被其迷惑，它可是血液白细胞的最主要种类。它也是靠吞噬来消灭病菌。和巨噬细胞可以连续吞食病菌不同，嗜中性粒细胞吃一次就死，纯属自杀性攻击。伤处的脓主要就是嗜中性粒细胞的尸体组成的。
嗜中性粒细胞的加入使得反应升级，同时它也开始释放细胞因子。主人终于开始察觉到有症状了，即所谓发炎了。大概就是中医上火的意思。
发炎是细胞因子释放而导致的直接结果。
细胞因子可以导致局部血管扩张和血管壁通透性加大，血管扩张使得血液流量增加而流速变慢。学过小学物理的都知道，流量增加则白细胞来的就多，流速变慢则白细胞容易在血管壁沉着，并在细胞因子刺激下，和血管细胞表面通过粘连分子结合，把白细胞沾在血管壁上。由于血管壁在细胞因子作用下通透性变大，白细胞可以从血管壁挤出去，到达受伤的器官组织参加战斗。
早在两千年前的古罗马哲学家塞尔苏斯 (Celsus) 就描绘了炎症的四大症状，calor (发热), dolor (疼痛), tumor (肿胀) and rubor (发红)，所有这些都是由于细胞因子导致的血管扩张充血而形成的表观现象，血多了自然发热发红肿胀，同时细胞因子形成刺激神经末梢的物质，产生疼痛感，让主人不爽，其实我也是不得已而为之啊，疼了，主人就不会乱*乱动**碰发炎的地方，就可以少给我添麻烦，让我安安心心打仗。
同时，肿瘤坏死因子可以在伤口周围引发血栓，防止病菌扩散，一是为了关门打狗，便于围歼，二是坚决防止病菌进入血液，因为一旦坐上血液这个高铁，战争就可能从局部变成全局。这种情况必须在战略高度予以杜绝。
这还没完，如果炎症反应太厉害，我还有办法让主人乖乖躺着，彻底地无为而治。我的先天免疫系统释放大量的白细胞介素1，白细胞介素6和肿瘤坏死因子，这三样东西是导致体温上升的罪魁祸首。高体温不仅能让主人趴下，还可以刺激免疫细胞活性并附带抑制病菌的功能。
同样还是这三样东西，可以让肝脏往血液里释放一些蛋白，引发急性炎症反应。这些蛋白（C反应蛋白是其代表人物）可以激活补体系统，并且具有调理功能，可以给病菌插标签，给吞噬细胞导航。
血液动力学改变，白细胞渗入组织，体温上升，急性反应，这一切在病菌入侵后一到两天发生，共同形成了炎症过程。
现在总结一下，巨噬细胞吃饭释放细胞因子，细胞因子产生炎症。可是刚才不是说了巨噬细胞连正常细胞的尸体和残渣也吃吗？体内新陈代谢不停，细胞总有生老病死，如果巨噬细胞一吃东西就往外喷细胞因子，主人不是会时时刻刻痛苦地生活在炎症中吗？
这个无需担心，先天免疫细胞使用不同的受体来分辨自身正常细胞和外源病菌或者受损细胞，只有那些结合病菌或受损细胞的受体，即上文说到的模式识别受体被激活以后才会激活下游生物通路，释放细胞因子。吃了自己体内的正常物质，巨噬细胞抹抹嘴，打着饱嗝散步去了，啥也不释放。
很多情况下，右护法嗜中性粒细胞的加入一改战场的力量对比，紧接着，趋化因子MCP1吸引单核细胞从血液进入局部战场，单核细胞是巨噬细胞的前身，它们一旦进入组织，马上分化成为左护法巨噬细胞，补充巨噬细胞兵源。左右护法一通猛吃，把敌人一网打尽，主人也就是发发炎，局部不舒畅而已，对于我来说，虽然不是最高境界，也是比较满意的结果了。
这是免疫反应的第二种结果，炎症。
下面该轮到我的先天免疫系统第三位大侠，自然*伤杀**细胞 (nature killer cell) 出场了。这一位听名字就不是一个善茬。它是对付病毒和癌细胞的能手，是个专业刺客。
请注意，我这里没有提到细菌，这是有原因的。
防御细菌的免疫机制固然强悍，对病毒的免疫防护才是我最得意的作品。该机制是如此之强大，还顺带把癌细胞也防了。
所以，介绍自然*伤杀**细胞之前，有必要先了解一下这个机制。
那么病毒和细菌的免疫防护有什么不同，又有什么必要不同？病毒和癌细胞又为什么受制于同一种免疫机制呢？这是免疫反应的核心问题，也是最耗费我脑细胞的问题。这些问题的答案特别重要，直接关系到我的整个战略布局和战术选择。
先说说病毒和细菌的区别。
细菌胖大臃肿，病毒娇小玲珑。细菌在外面混，一身行头齐全，连吃带喝兼生娃，全部自给自足。病毒不一样，平时基本是裸奔，一件单薄的外衣透着穷酸气，怀里紧紧抱着一样吃饭传家的宝贝：遗传物质。这个遗传物质有的是DNA，有的是RNA。所以病毒大概分为DNA病毒和RNA病毒两大类。
绝大多数细菌不依赖细胞，而所有病毒，没有例外，生下来生活都不能自理，必须想法钻到细胞里面去，靠细胞活着，通过细胞机器制造自己的蛋白质。病毒的遗传物质不多，只能造几种蛋白，却可以劫持整个细胞机器，让其调转方向全力复制病毒的DNA或者RNA。
所以，病毒是寄生虫这个行业里的极致者，做到了以最小的投入得到最大的产出。
当病毒刚刚破墙进入体内，或者刚刚从细胞释放出来时，这是它最脆弱的时候，因为这时候它和细菌一样，都在细胞外面，就像在旷野里的*队军**，没遮没拦，完全暴露，是左右护法的活靶子。
细菌的命比较苦，一直在旷野里四散奔逃，被我追着打。病毒则会瞅个冷子鬼鬼祟祟地在细胞上打个洞，把遗传物质射进去，遁形了。
这样的细胞已经不是正常的细胞，其内部发生了病变。但是我的部队都驻扎在细胞外部，我如何能够辨别哪个细胞内部发生了病变呢？也就是说，我怎么才能发现哪个老百姓家里住着潜伏的特务？
另外，细胞自己也可能出问题，比方说癌变。这种情况不是敌人打入内部，而是内部自己人成了叛徒。
所以，病毒和癌细胞的免疫防治同根同源，因为两者的问题都出于细胞内部。这种机制和细菌的免疫防治却有很多不同之处。
我的目标是打造一支反特部队。这支部队将专门对付打入我方细胞内部的敌人，比方猥琐的病毒和叛变的癌细胞。
这支队伍的第一项功能是可以从细胞外部检测到被敌人潜伏的细胞。怎么才能做到这一点？答案是：查指纹。
查谁的指纹？当然是细胞的指纹。
查指纹这个方法人类也就是一百多年前才学会，细胞大概四亿年前就开始使用了。
我们都知道，细胞内有成千上万种蛋白质，这些蛋白质不是一成不变的，而是一直处于一种动态平衡之中。蛋白质不停的被一个叫做核糖体的机器制造，又不停的被一个叫做蛋白酶体的机器切割降解形成短小的片段，又称多肽。
这些多肽大部分被回收用来作为蛋白质再生产的原料，但是，一小部分却被打包装箱运到细胞膜上，在这里，这些多肽被一个叫做MHC的蛋白抓住，然后捅破细胞膜，穿膜而出，把这些多肽展示在细胞膜的外面，大家都看得到。于是，细胞一改我们心目中的表面光洁平滑的球体形象，而变成了门窗外到处撩起竹竿挂满衣服的居民楼，插满密密麻麻的MHC/多肽复合体。
我们下一章要重点介绍MHC，一个在免疫系统中占据核心地位的蛋白。
虽然不是每个多肽都被这样展示着，但是被展示的多肽数量足够多，使得细胞内绝大多数蛋白都可以起码派一个多肽代表被送到膜外展览。
于是，这些多肽以及和它们结合的MHC就像人大代表一样代表着细胞的全蛋白谱，共同形成了细胞的指纹。内源细胞有特定的指纹，免疫系统通过扫描这些指纹来确认其国民身份。
细胞遭到外物如病毒的入侵，病毒蛋白多肽将在细胞表面出现，从而被免疫系统识别。细胞的病变比方癌变会积累基因突变或者改变基因表达状态，也会导致蛋白改变，从而影响细胞表面指纹形态，激活免疫系统。这就是癌症免疫疗法的基础。
有了查指纹的妙招，免疫细胞就可以从外部看出细胞内部的病变，好像多了一双透视镜。
MHC, major histocompatibility
complex，主要组织相容性复合物。
关于MHC蛋白必须重点讲讲。
为什么？因为这个蛋白实在不寻常。它在长期对敌斗争中发展壮大，整个过程充分展示了进化的精髓和威力。
它有一个极其重要的特点，按专家的说法就是，在所有基因中，MHC具有最高的基因多态性(polymorphism)。
啥是基因多态性？
比方大家都是人，随便拿两个人过来比比，即便看起来一个高富帅，一个矮矬穷，基因其实没什么大差别，基本上是一模一样的。
但是如果你不幸拥有偏执狂型人格，非要一个碱基一个碱基地去比较，你就会发现不同个体的基因还是有一些微小差别的，这是在长期进化中积累的基因变化造成的。这些不同形成了个体基因指纹，可以帮你寻根溯源，也可以帮警察抓小偷。
同一个基因在同一个物种不同个体之间的差异就是基因多态性。
在这一点上，MHC可谓是登峰造极，其基因多态性多到变态。
首先，MHC蛋白不止一个，它有两个家族，不出意料地称为MHC I和MHC II。每个家族又有几个兄弟姐妹，比方MHC I一家有A, B, C三口，MHC II一家有起码DP, DQ, DR三口(还有可能有第四口)。
这么多MHC蛋白是很有必要的。细胞里蛋白无数，快刀斩乱麻切成的多肽更是多如牛毛。MHC和多肽的结合可不是乱来的，需要结构互补才可以接为一体，所以细胞需要不同的MHC来结合具有不同结构特点的多肽群，才能够涵盖细胞的多肽指纹。
MHC还有一个特点，叫做共显性。人类的基因一般从父母各得一个拷贝，这两个拷贝地位往往不同，一个很高调，又造RNA又造蛋白玩得很嗨，叫做显性基因。另一个很佛系，冷眼旁观保持沉默，叫做隐形基因。MHC的两个拷贝都不安分，出现了共显性的现象。这个现象的直接结果就是MHC家族成员加倍，每个成员都有一对。
现在就具体来看看MHC基因有多变态。人类一共有195，395和93种不同的A, B和C基因，还有上千种DP，几百种DQ和DR基因。那么每一个个体的MHC配置有多少可能性呢？是195×195×395×395×93×93×1000
×1000×100×100×100×100
＝天文数字！
这用的还是保守的DP，DQ和DR的估计数字。
这一切，产生了这么一个结果：除了同卵双生子，我们没有任何两个人具有同样的一套MHC蛋白。MHC真正地显示了我们的个性。这个个性直接导致器官移植排异反应，因为不同的MHC产生不同的细胞指纹，激活免疫系统。
MHC为什么要如此变态的多变？
因为江湖险恶啊。
上面提到，病毒入侵细胞，病毒蛋白就可能被MHC抓住在细胞膜上展示，激活免疫系统。病毒又不傻，它的绝活是一个字，变。我不停地变，变出你的MHC结合不了的蛋白，你不就奈何我不得了吗？这确实是一个很天才的设想，而且病毒也就是这么做的。
而MHC天文数字的基因多态性使得病毒无论怎么变，在整个人类群体中，必然会存在一些个体，他们的MHC仍然可以结合突变了的病毒蛋白。
MHC的高度多态性保证了人类作为一个物种，不会被某种病毒全部消灭。无论病毒怎么变，它也只可能消灭一部分个体，而无法躲开所有个体的免疫监测。
这个例子充分揭示了免疫系统的行为准则：竭尽全力先保个体，如果个体实在保不住，就必须退一步确保物种的安全。
进化说：我也是这个意思啊！
在以人为本的社会，这个听起来有点残酷，而生物就是这么运作的，个体重要，但是如果需要在个体和整体之间做抉择，个体会被毫不留情地抛弃。
生物为了不停扩大MHC的基因多态性，在求偶上都优先选择和自己MHC不一样的异性朋友。MHC和体味直接相关，一项研究发现，女大学生和男生没有洗过的汗衫住一晚上，大部分会选择和自己MHC不同的男生穿过的汗衫。生物体就是这样在操纵我们的爱情。
你可能要问了，既然MHC的多样性是为了对付病菌的多样性，那么让MHC的家族进化出越多的兄弟姐妹不是越好吗？也不是。体内存在的T细胞都是大清洗以后的幸存者，大清洗是在清洗啥？清洗那些可以和自身多肽抗原结合引发自身免疫疾病的T细胞，这些细胞会被无情消灭。体内MHC种类越多，和它可能结合的T细胞就越多，被清洗的T细胞就越多，幸存者就越少。而体内必须保证T细胞的一定数量，所以目前MHC的多样性很可能是在保持免疫力和维持T细胞数量之间达成的一种妥协，显示了进化的微调能力。
上面说到细胞的MHC/多肽指纹，这个东西在免疫系统里面到底有啥作用呢？前面提到的先天免疫系统的左右护法，武功高强，其实只是序幕，大戏才刚刚开始，多肽指纹就是这场戏的主角。
现在镜头拉近，让我们进入层层叠叠的细胞丛林。在这里，每个细胞表面都布满了MHC机械手臂展示的各种多肽，摇曳飘忽，景象奇特。
这里正在发生炎症反应，左右护法巨噬细胞和嗜中性粒细胞不停追逐各种病菌，吞而食之，同时分泌细胞因子，吸引友军支援。
无法进入细胞的病菌比较悲催，除了四散逃命，没什么好办法。病毒不一样，寄生的本性让它们形成了一种特殊的防卫能力——躲到细胞里。
一旦进入细胞，就躲开了左右护法这两个吃货那张要命的嘴巴，可以歇歇喘口气了。
进入了细胞，病毒宽衣解带，露出外衣包裹着的传家宝贝——遗传物质DNA或者RNA，并利用细胞机器像印钞机一样复制起来，一切很美很和谐，，，
却不知，自己已经踩响了地雷。
原来，DNA和RNA这种东西，在所谓真核细胞里面，都是有自己专门的司令部的，又称细胞核。正常情况下，遗传物质都在细胞核这个小天地里发号施令养尊处优。它们不会跑到细胞核外面去。而病毒的遗传物质却在细胞核外面，也就是细胞液里，这就拉响了警报器！
细胞液里有一系列的专门的DNA和RNA探测仪，其灵敏度极高，一点点核酸都可以把它们激活。它们激活的结果就是进一步激活下游机制，并最终导致抗病毒神器——干扰素的合成和分泌。
干扰素是神马玩意儿？它是干嘛的？干扰什么？
干扰素的来历是有一个故事的。
六十多年前，有两个生物学家也许是被疫苗原理启发，做了一个所谓病毒干扰实验。
这个实验是这样做的，先在培养皿里面长好细胞，然后倒进去加热失活的流感病毒。他们发现，这样处理过的细胞出现了抗病毒性。而没有经过如此处理的细胞，则很容易被病毒杀死。
也就是说，细胞在碰到病毒以后，产生了一种物质，当再一次遇到病毒时，这个物质可以帮助细胞抵御病毒的攻击。
他们还发现，你可以把细胞扔掉，把细胞培养液倒在没有处理过的细胞上面，它们也突然就牛气起来，产生了抗病毒性。
所以，这个物质一定是被细胞分泌到外面来了。
这么好的东西当然要把它找出来。于是大家分头寻找，找到以后发现这不是一个东西，而是一系列多肽。既然是在病毒干扰实验中被发现的，自然就有了干扰素的名称，更精确一点说，是一型干扰素（包括阿尔法干扰素和贝塔干扰素），因为还有一个二型干扰素，更厉害，以后会说到。
一型干扰素是被病毒感染的细胞在作最后一搏时发出的信号，它告诉周围的细胞：有敌情，进入一级战备状态！
因为干扰素有自己的另一半——干扰素受体。这个受体存在于几乎所有细胞表面。当干扰素被释放出来，向四面扩散，遇到自己的另一半的时候，它们的结合瞬间激活细胞下游通路，该通路直达细胞核，启动一系列具有抑制病毒活性的基因的转录和蛋白合成。这些蛋白有的可以降解病毒的核酸，有的可以抑制病毒的复制，从而产生直接抗病毒能力。
而干扰素的另一大功能，就是激活细胞免疫机制。
病菌千千万，在我的眼里，却只有两种，一种可以钻进细胞，一种不可以。对付这两种病菌需要完全不同的机制。
对付钻进细胞的病菌的免疫机制叫做细胞免疫，而对付细胞外围病菌的免疫机制叫做体液免疫。细胞免疫主要靠T细胞和细胞毒性，体液免疫主要靠B细胞和抗体。
我们后面还要花大篇幅详细介绍这两种免疫机制，这里大家先和它们见个面。
病毒必须钻进细胞，所以对付病毒的免疫机制是细胞免疫。身体自身的病变比如癌变也在细胞内发生，所以对付癌症的免疫机制也是细胞免疫。因此，癌症免疫疗法和病毒免疫疗法同根同源。
细胞免疫和体液免疫是两大核心免疫机制，是我们后面要介绍的重点，特异免疫反应将围绕这两大免疫机制而展开。
病毒和癌症的免疫防护机制同根同源，此话怎讲？
因为两者踩的是同一颗地雷——细胞液核酸探测仪。
病毒和癌症，风马牛不相及，它俩是如何漂洋过海来看你，并最终走上同一条不归路的呢？
这要从癌症是什么说起。
癌症是基因病，或者更准确一点，是基因突变导致的细胞病变。
其实基因突变也不能说是坏东西，没有突变就没有进化，就没有五花八门的生物种类，也不会有人类，更不会有你在刷微信，，，所以基因突变实在太重要了，你应该感谢基因突变。
但是变得太多，变得不是地方，你就不愿意了。
所以，啥事都得有个度。
那么什么东西会让基因突变增多？
首先是你的寿命，说的通俗一点就是活太长了。基因突变这玩意儿就像存钱，是累积的，活得越长，存得越多。当然，你也不能为了减少基因突变，就劝人活得短一点，这未免本末倒置了，所以这个因素只能无视。那还有别的原因吗？
还有外因，比方能量比较大的辐射，就像小炮弹不停砸在DNA上，可以造成各种损伤，严重的还能把DNA砸断。还比方大名鼎鼎的香烟焦油，里面居然包含7000多种化学物质，其中260多种是有假包换的致癌物。这些东西喜欢和DNA套近乎，有的挤到DNA怀里，有的直接和DNA反应形成加合物，这一切都会导致DNA复制时产生突变。好在这些因素是我们可以控制的，就看你愿意不愿意。
活得又长又糙，就一定得癌症吗？也不一定，最后还是要看运气。基因再怎么变，只要没有变到关键的地方，仍然不会导致癌变。哪些是关键的地方呢？比方DNA修复酶，这些酶一旦失活了，损坏的DNA无法修复，基因突变可能指数级增长。细胞内还有一些时刻念叨“活着，还是死亡”的哲学家蛋白们。DNA没问题时，它们说，还是活着吧，于是细胞分裂正常进行。DNA出现损伤时，它们说，那还不如死了好，于是细胞死亡。这些蛋白一旦突变失活，细胞就会无视DNA损伤，持续复制，带病工作，让突变一代一代传下去，不停积累。这是癌变的基础。
所以，癌细胞有一个共性，叫做“基因组不稳定性”。这个不稳定导致DNA队形散乱，良莠混杂，在细胞分裂时经常出现小段DNA和大部队分开掉队的情况。这些DNA会被核膜物质包围，形成所谓微核结构。这个就离踩雷就不远了。
这些微核很不稳定，一旦破裂，内部核酸泄漏到细胞液里，于是，细胞液核酸探测仪被激活，干扰素被合成，细胞免疫机制被启动。这一系列反应和病毒核酸引发的反应是相同的。
所以，癌细胞和癌症不是一码事。当你阅读这篇文章的时候，你的体内可能正有癌细胞形成，不过不用担心，细胞免疫机制将及时检测到它们的存在并加以消灭。只有那些具有免疫逃逸机制的癌细胞才可能变成癌症。也就是说，癌细胞常有，而癌症不常有，就是免疫系统的功劳。
这么絮絮叨叨一大篇，下面正经要讲先天免疫系统的第三位大侠，自然*伤杀**细胞了。
细胞指纹和MHC蛋白将会在免疫反应最出彩的过程——抗原呈递中起到关键作用，而抗原呈递直接引发特异免疫系统的激活。这是我们后面要重点介绍的内容。现在先来看一看非特异免疫系统中的抗病毒先锋，专业刺客自然*伤杀**细胞。
迄今为止，非特异免疫系统四员大将中的左右护法都已出场，它们的特长是追逐并吞吃细胞外的敌人。
一旦敌人躲入细胞，左右护法便失去了目标，这时候，非特异免疫系统的专业刺客，自然*伤杀**细胞，就开始大显身手了。和左右护法不同，自然*伤杀**细胞的主要任务是辨认内部出问题的细胞，然后以贴身肉搏的方法把它杀掉。所以它是非特异免疫系统中细胞免疫机制的执行者。
上文讲到，病毒感染和细胞病变激活核酸检测仪，释放一型干扰素。于此同时，吃得胃口大开的巨噬细胞会释放一种叫做白细胞介素12的细胞因子。
这两样东西挑逗自然*伤杀**细胞很有一套，每一个都可以把它撩拨得性起，如果左拥右抱，双重刺激，自然*伤杀**细胞更是杀机暴起，二话不说，怀揣暗器，杀将过来。
但是激动归激动，它仍然需要做好两件事，辨别和刺杀。这两件事都是通过细胞表面一系列受体来完成的。
先来聊聊它的辨别力。
对于这么一个天然杀手，当然不能允许它滥杀无辜，它必须能够区分健康细胞和问题细胞，然后只杀问题细胞。怎么才能做到这一点？
于是MHC蛋白又来帮忙了。
体内的有核细胞，也就是基本上所有细胞，都在细胞膜上表达该个体的一型MHC（MHC I）蛋白，因此正常的MHC I表达是细胞健康的标志之一。
自然*伤杀**细胞有一个受体，叫做KIR，专门结合MHC I。这个结合告诉自然*伤杀**细胞，这是一个正常细胞，请高抬贵手。因此KIR/MHC I的结合抑制了自然*伤杀**细胞的活性，保证了正常细胞的安全。
当病毒入侵细胞后，它会做两件事来导致细胞表面的MHC I的数量发生变化。首先，病毒劫持了细胞的蛋白合成机制，转而拼命给自己制造蛋白，细胞自身的蛋白包括MHC I自然就变少了。另外，后面会讲到，MHC I对于T细胞的激活至关重要。病毒听到T细胞就腿软，所以有些病毒就很聪明地去主动降低MHC I的表达，寄希望以此逃过T细胞的打击。
可谁知道，刚出虎穴又入狼窝，病毒这一番折腾让它们成为了自然*伤杀**细胞的目标。
自然*伤杀**细胞专门寻找所谓“缺失自我”的细胞，也就是MHC I下降的细胞，MHC I下降导致KIR的抑制功能减弱，于是自然*伤杀**细胞便露出凶神恶煞的嘴脸。这就是"missing self hypothesis"，自然*伤杀**细胞的“缺失的自我”假说。你居然拿不出良民证，杀！
除了抑制型受体以外，自然*伤杀**细胞还有一系列激活型受体，比方NKG2D，它可以辨认细胞受到损伤时在表面产生的特殊蛋白。NCR受体则可以辨别来自病毒的蛋白。这些受体通过识别细胞表面这些新出现的蛋白来探测危险信号，进而激发了自然*伤杀**细胞的杀力。这就是"altered self hypothesis"，自然*伤杀**细胞的“改变的自我”假说。你居然篡改良民证，杀！
自然*伤杀**细胞的受体还有很多，它们有的把它往后拉，有的把它往前推。自然*伤杀**细胞最终是下手还是放行取决于这些不同受体的“合力”。
找准了问题细胞以后就要毫不留情出招了。自然*伤杀**细胞有三招制敌绝活，下一章我们分别一一欣赏。
自然*伤杀**细胞一旦检测到受损细胞就要下手了，绝招就是独门灭敌三板斧。
首先别忘了，自然*伤杀**细胞可是淋巴细胞的一员，和正规军T细胞B细胞是本家，虽然自己不幸沦落到非特异免疫系统，随身配备的*器武**却很精良，和T细胞一模一样，包括两大杀器：一个工兵铲和一束*榴弹手**。这个工兵铲叫做穿孔素（perforin），这束*榴弹手**叫做粒酶（granzyme）。当自然*伤杀**细胞被激活以后，先释放穿孔素在目标细胞膜上噌噌地凿个洞，然后把粒酶射进去。粒酶和一般*榴弹手**不同，进去不会炸得血肉横飞的，它很文雅，杀人不见血，会诱导细胞自杀。还记得补体的激活是通过砍断身上的锁链吧？粒酶是一个蛋白酶，它也能通过切割锁链来激活蛋白，它激活的是控制细胞程序式死亡的蛋白，从而诱导目标细胞自杀而亡。
自然*伤杀**细胞还可以不用*器武**，直接靠点穴把对方点死。细胞表面有“死亡受体”，这些受体一旦激活，细胞就自动启动程序式死亡。自然*伤杀**细胞和后面要提到的细胞毒性T细胞就随身携带可以激活死亡受体的钥匙，只要钥匙一点，细胞就自戕而亡。
如果特异免疫系统已经启动，形成了可以辨认受损细胞表面蛋白的抗体，自然*伤杀**细胞还可以通过一个叫做CD16的受体和这些作为标签的抗体结合，这个结合激活自然*伤杀**细胞，释放穿孔素和粒酶，杀死被抗体标记着的细胞。这个过程名字超长，叫做抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 (Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)，一般就把它简称ADCC。在这个过程中，抗体的作用是给该杀的细胞做记号，便于自然*伤杀**细胞的识别。
细胞因子和自然*伤杀**细胞的功能也息息相关。自然*伤杀**细胞被病毒核酸引发的一型干扰素激活后，可以释放大量二型干扰素，又称伽马干扰素，这个干扰素就厉害了，基本可以算是细胞因子家族的龙头老大。它和一型干扰素虽然同称干扰素，其实从长相到籍贯乃至功能都很不一样，唯一的共同点就是都能干扰病毒感染。伽马干扰素是引发细胞免疫的决定性细胞因子，在控制T细胞的激活以及分化中起到关键作用，同时伽马干扰素还可以作为巨噬细胞的兴奋剂，让它变成一个地道的吃货，而且呼吸爆不停，忙不迭往外喷各种毒性化学分子。伽马干扰素也可以增加细胞表面MHC的表达，增加树突细胞活性，使得病毒的抗原更容易被T细胞捕获。伽马干扰素以及它手下的人马还有直接杀病毒和抑制病毒复制的功能。。。
即使如此善战，自然*伤杀**细胞还是只能屈居非特异免疫系统，因为它的受体只能辨认固定的特征，是一种与生俱来的能力。但是自然*伤杀**细胞毕竟出生淋巴细胞家族，有血统优势，因此它是非特异免疫系统中唯一具有免疫记忆功能的细胞。关于这方面的研究还刚开始，但是数据表明，自然*伤杀**细胞在碰到病菌之前，表面形形色色各种受体的表达量是随机的。接触了被病菌感染的细胞之后，这些受体表达不再随机，而是形成一种对付某种病毒感染的特定组合，当下一次再碰到被此病毒感染的细胞，就可以立即以最佳状态投入战斗。
到此为止，非特异免疫系统里面的战士，也就是左右护法和专业刺客，都已出场。其最后一员大将，树突细胞，并不善于打仗，却精于情报工作。它的任务是带着敌人的机密信息去寻找大部队特异免疫系统，并把它们成功激活。
由于特异免疫系统由淋巴细胞组成，所以必须先聊一聊淋巴系统。
常言道，生命在于运动，这句话有其生物学基础，和你宅不宅并没有关系，即使你一动不动，体内也在不停地进行着各种维持生命所必需的活动。其中最忙的就数血液循环系统了，动脉静脉毛细血管遍布全身，血液高速流动，每45秒绕身一周，不停运送氧气和养分。
但是我们的循环系统不止这一个，除了血液这个高铁外，体内还有一个行动缓慢如老爷车一般的循环系统，叫做淋巴系统（lymphatic system）。这个系统是啥？它和血液循环系统又是什么关系？
原来血管并不像你家的水管，一点都不能漏。血管其实到处漏风，术语叫做通透性，而且这个通透性还可以调节。我们有五升血，血管每天居然要漏出去20升血浆，当然17升又渗回来了，不然血就漏完了。还剩3升去哪了？就变成了淋巴系统里面的淋巴液。
整个过程是这样的，血浆不停从血管漏出，进入器官组织，形成组织液，在组织转了一圈以后，大部分又回到血管，剩下的部分进入淋巴系统，成为淋巴液。
如果血液循环系统是奔腾的长江黄河，淋巴系统就是边上静静的支流，这些支流纵横交错，形成了自己的网络。因此，淋巴系统和血液系统是相通的。同时，血液和淋巴液不停泛滥成灾，浸润着周围的组织，形成了组织液。
血液，淋巴液和组织液就这样构成了一个超大互联网，血浆在这个网络中不停循环流动。
淋巴系统也循环，只不过它的循环方法很独特，和血液循环截然不同。
首先，由于缺乏心脏这么个超强水泵，淋巴系统循环速度很慢，它是靠重力和肌肉挤压往前运动的。所以我们需要经常动一动，让淋巴液流起来。
但是不要以为淋巴液的流动方向和肌肉运动一样是往复随机的，经常前前后后做无用功。它的流动也是单向的，这个单向性靠无数设计巧妙的单向阀门而达到。
读到这里，你可能有疑问，血浆为什么不好好待在血管里，非要进入组织干嘛？
因为身体使用血浆来达到两个目的，运输养分和清洗组织。
动脉来的血液富含养料，进入毛细血管后，血浆带着养料渗出进入组织，直接给细胞提供养分，并把废料带回血液，经过肾脏这个血液过滤器排出体外。
同时一部分血浆带着特殊使命进入血液和淋巴系统，这个使命就是检测组织中是否存在外源抗原。
于是话题又回到了免疫系统。
淋巴系统为什么叫做淋巴系统？是因为这里是淋巴细胞的集结地。而淋巴细胞是特异免疫系统的主力，因此，淋巴系统就成为了特异免疫反应的发源地。
淋巴细胞（T细胞，B细胞，自然*伤杀**细胞）在骨髓形成，然后T细胞和B细胞分别在胸腺和骨髓发育。这两个器官因此叫做中枢淋巴器官。
发育完全的T细胞和B细胞随着血液进入淋巴结和脾脏，并在此安营扎寨。这两个器官叫做周围淋巴器官。它们的任务是分别检测淋巴液和血液中的外源抗原。血液快速循环，只需要一个脾脏就够了，而淋巴液慢吞吞的老牛拉破车，只有一个淋巴结是显然不行的，因为万一抗原在身体另一边出现，就不知要等多久才能流到这个淋巴结了，免疫反应能等吗？当然不行，于是就需要在全身分布淋巴结，一共分布了大概450个，分别负责就近检测其周围组织中的各种抗原，这里的组织液会流入这个淋巴结，这个淋巴结就称为它附近组织的“引流淋巴结”（draining lymph nodes）。
除此之外，周围淋巴器官还包括扁桃腺，阑尾和派氏结等。这些是驻扎在经常和外界打交道，外源抗原最容易出现的区域比方肠道和呼吸道的特殊器官。
因此，身体其实是用血浆在清洗组织，把组织里的废料，毒素，残渣，碎片和病菌洗出来，然后带回血液被排泄，或者带入周围淋巴器官来激活特异免疫反应。
那么组织中的抗原是如何在淋巴器官中被检测的？淋巴细胞又是如何被激活的？想回答这个问题，就必须请出非特异免疫系统的最后一员大将，中央特派员，树突细胞了。
从今天起，话题将从非特异免疫系统转入特异免疫系统。先从抗原呈递讲起。
抗原呈递（Antigen presentation）是免疫反应中占据中心地位的生物过程，是非特异和特异免疫之间的纽带，是激活特异免疫系统的唯一机制。
抗原呈递是一个相当复杂的过程，在进入细节之前，有必要先从总体上了解一下这个过程。
什么是抗原呈递？抗原呈递就是细胞甲把搜集来的病菌抗原信息展示给细胞乙看，并在合适条件下激活细胞乙的过程。
在这个过程中，细胞甲叫做抗原呈递细胞（Antigen presenting cell，简称APC），体内共有三种抗原呈递细胞：树突细胞（dendritic cell），巨噬细胞和B细胞。
细胞乙就是T细胞，特异免疫系统的主力部队。
这三种抗原呈递细胞中，树突细胞是最强大最专一和最常见的呈递细胞，它没啥别的功能，一心一意呈递抗原。而对于巨噬细胞和B细胞来说，抗原呈递只是附加功能。所以我们就重点用树突细胞来描述抗原呈递过程。
为什么要呈递抗原？抗原呈递的目的是激活T细胞，T细胞是特异免疫系统的主力，所以抗原呈递就是特异免疫系统的激活机制。
和非特异免疫系统辨认的有限的病菌模式不同，病菌抗原可就五花八门了，可以是病菌身上任何蛋白的任何一截。你如果想认得屏幕上所有随机出现的英语单词，就必须有极大的词汇量作为基础。同样，特异免疫系统也必须有极其多样的辨别能力，才有可能被任何随机的抗原激活，这是特异免疫和非特异免疫的最大差别。
抗原呈递一旦成功，特异免疫系统就将正式进入战场！
让我们先来认识一下抗原呈递中起重要作用的细胞类型。巨噬细胞我们已经很熟了，就从树突细胞说起。
树突细胞，和巨噬细胞一样都来自于骨髓前体细胞，它携带可以辨别病菌普遍特征的受体，因而隶属非特异免疫系统，然而它却在特异免疫系统这里领工资，因为它的唯一功能就是携带病菌的抗原信息，长途跋涉从器官组织来到淋巴结，把信息呈递给特异免疫系统，并将它激活。
而免疫系统正规军，特异免疫系统，由两种细胞组成，T细胞和B细胞。二者分工协作，双剑合璧，旨在将细胞内外异物一网打尽。
T细胞，生于骨髓，长于胸腺，在脾脏和淋巴结驻军，通过血液和淋巴液运输。T细胞又分两大类，CD4和CD8 T细胞，功能各自不同。CD8 T细胞是体内的特种兵兼职业杀手，剑锋直指侵入细胞内部的病菌，其主导的免疫机制又称作细胞免疫。CD4 T细胞是免疫战略总设计师，决定战争的走向，刺激多种免疫细胞的活性。
B细胞，骨髓中出生成熟，和T细胞一样驻扎于体内的免疫器官脾脏和淋巴结，通过血液和淋巴液运输，是体内的抗体制造机器，专门负责肃清处于细胞外部的异物，其主导的免疫机制因此称作体液免疫。
说到抗原呈递，就必须复习一下我们已经聊过的细胞表面多肽抗原指纹和MHC蛋白。请已经忘掉的同学参考第八第九两章，我就不重复了。
抗原呈递细胞的表面就布满了MHC/多肽指纹。
而在T细胞表面有一个T细胞受体（T cell receptor，TCR），它的任务就是和抗原呈递细胞表面的MHC/多肽复合物结合。
下面就是问题的关键了，每一个不同的T细胞都携带不同的T细胞受体，可以结合不同的MHC/多肽复合物。因此，体内有多少T细胞就决定了你能对多少病菌抗原产生免疫，T细胞库的数量和复杂性决定了一个个体的免疫能力。
一个特殊的病菌多肽很可能只激活亿万T细胞中的一个，但是一个就够了，因为它可以分裂增殖，一分为二，二分为四，，，直至无穷。
所以整个抗原呈递过程从粗线条看起来是这样的：病菌入侵以后，抗原呈递细胞将病菌吞入，然后在表面形成MHC/病菌多肽复合物，抗原呈递细胞顺着淋巴液迁移至引流淋巴结，在这里寻找携带可以辨认该病菌抗原的T细胞受体，一旦发现，就把该T细胞激活，这个细胞开始繁殖，形成大量后代，并进一步引发下游特异免疫反应。
下面就让我们详细看看抗原呈递过程。
这一章的内容你可能会觉得有点乱，这并不是你的错，因为这部分本来就乱，当然也不是我的错，因为如果你看我的文章还理不清，那就没啥理清的希望了，，，
那就让我们一步一步来，你会发现免疫系统很“辩证”，比较“二”，有很多成对的东西。下面就分别聊聊。
首先开宗明义，这一章主要介绍抗原呈递过程是如何影响特异免疫反应决策的。
特异免疫反应不能一成不变，战争局面复杂多变，特异免疫作为正规军，必须有的放矢，根据敌人的不同来设计最有效的战略战术，所以特异免疫系统很有弹性。
而抗原呈递在此过程中起到了决定作用，它不仅仅是为了激活特异免疫系统，而且要激活给不同病菌量身定做的不同的特异免疫反应。
特异免疫反应从最简单的层面来说必须起码有两种。这就说到免疫系统的第一个“二”了，就是前文提到的两个免疫机制，细胞免疫和体液免疫。具体来说，有些敌人喜欢攻城夺地，动不动就钻到细胞里面去吃香的喝辣的，比方病毒和某些细菌，细胞免疫机制就专门对付这些病菌感染导致的细胞内部病变，同时也对付产生癌变的细胞，自然*伤杀**细胞和CD8 T细胞是细胞免疫的主要成员。
而有些敌人则喜欢在野外打游击战，不进入细胞，比方大部分细菌，体液免疫则重点对付这些细胞外面的敌人，B细胞和其产生的抗体是体液免疫的主要*器武**。
抗原呈递是如何把敌军信息传递给特异免疫系统，从而影响“细胞免疫还是体液免疫”的决策呢？
那就让我们继续欣赏免疫系统的“二”。
下一个“二”，体内有两类MHC，分别称作MHC I和MHC II。这两类MHC在细胞内部驻地不同，MHC I住在细胞液中（cytosol），MHC II住在溶酶体里（lysosome）。这个区别极其重要，为什么重要？后面再说。
第三个“二”，病菌有两种方法进入抗原呈递细胞。一种是病菌自己钻进去，比方病毒，属于不请自来。这个途径的特点就是，病毒蛋白会出现在细胞液，而细胞液的多肽将被MHC I结合并展示在细胞膜上。
另外，病菌还能被细胞吞进去。我们已经很了解巨噬细胞的吞噬功能了，而实际上所有三种抗原呈递细胞都具有吞噬功能。这种情况下，病菌不是自己想进来，而是不情不愿被吞进来。吞进来的病菌会进入溶酶体，它的抗原会被MHC II展示在细胞膜上。
下面看看第四个“二”，就是配基和受体结合的两个对应关系。MHC I和CD8 T细胞表面的CD8受体结合，MHC II和CD4 T细胞表面的CD4受体结合。因此，抗原/MHC I复合物激活CD8 T细胞，抗原/MHC II复合物激活CD4 T细胞。
这么一大堆“二”，其背后的逻辑是什么？
MHC I结合大摇大摆自己走入细胞的病菌多肽，都是谁能自己走进细胞？基本上都是病毒啊。对付细胞内病毒感染的免疫机制叫什么？对，细胞免疫。哪个细胞主导着细胞免疫？对，CD8 T细胞。
所以，MHC I会和CD8结合，告诉T细胞，敌人喜欢钻进细胞，从而激活CD8 T细胞和细胞免疫机制。
而吞噬进来的病菌就成分复杂了，有很多是从来不进细胞的，但是也有想进还没来得及进的，于是到底采用细胞免疫还是体液免疫就要看情况了，谁来拍这个板？CD4 T细胞。因此，吞噬进来的病菌抗原会被MHC II呈递给CD4 T细胞，然后根据情况，或者激活细胞免疫或者激活体液免疫，这个决定到底是怎么做的，后面再说。
但是这个逻辑有一个巨大的漏洞，这个漏洞就是，万一病毒不是自己走进来，而是被吞噬进来的，它的多肽不是会被MHC II传递给CD4 T细胞吗？那么它又是如何激活细胞免疫必不可少的CD8 T细胞的？
我们上面做了一个任何病毒都会感染抗原呈递细胞的假设，但是这个假设并不成立。病毒靠和特定受体结合进入细胞，而这个受体不一定在抗原呈递细胞表面存在，因此病毒不一定会进入抗原呈递细胞，也就不会被MHC I呈递，不会激活CD8 T细胞，不会引发细胞免疫。
这种结果当然不允许发生。
为了确保所有病毒都可以激活CD8 T细胞，免疫系统建立了一种机制，叫做抗原的交叉呈递，这种机制允许被吞进来的病毒抗原仍然可以被MHC I结合，从而激活CD8 T细胞。至于怎么做到这一点的，这里就不细说了，简单来说，病毒感染会刺激非特异免疫系统形成特定的细胞因子背景和免疫受体表达，从而刺激抗原交叉呈递的发生。
抗原交叉呈递使得任何病毒感染的细胞都可以激活CD8 T细胞。这些感染细胞可以被抗原呈递细胞吞噬，然后通过抗原交叉呈递和MHC I结合，激活CD8 T细胞和细胞免疫机制。抗原交叉呈递在癌症的免疫控制中也起到关键的作用。
下面用几个流程图总结一下抗原呈递影响细胞免疫和体液免疫决策的过程。
病毒感染→病毒进入细胞液→形成MHC I复合物→激活CD8 T细胞→激活细胞免疫。
吞噬作用→细菌进入溶酶体→形成MHC II复合物→激活CD4 T细胞→激活B细胞和体液免疫。
吞噬作用→病毒进入溶酶体→形成MHC I和 II复合物→激活CD4和CD8 T细胞→激活细胞免疫。
免疫系统的“二性”并没有到此而止，那就让我们下一章继续“二”。
树突细胞，因为长着一身手指状的突起而得名，看起来张牙舞爪，你不妨想象一下海星的形状，或者夸张一点，想想章鱼的样子。树突细胞就很神似。
童年的树突细胞住在组织和淋巴结中，日子过得很安静，最大爱好就是吃和喝，这个时候的它叫做不成熟树突细胞，吃吃喝喝是它的日常工作。
它吃啥喝啥？主要有三样东西。
它经常喜欢把体内细胞的膜啃一小块下来，嚼嚼咽下去，英文叫做nibbling（轻咬）。它还会时不时张嘴喝一口周围的组织液，叫做内饮过程（macropinocytosis）。当然它也可以把细胞残渣和病菌等等吃下去，就是我们已经熟知的吞噬功能（phagocytosis）。
和巨噬细胞不同，它吃这些东西不是因为嗜杀成性，而是为了在周围环境中取样分析。树突细胞是一个冷静的情报工作者。它从吃喝的东西里面寻找有用的情报 - 多肽信息。
它吃喝进来的蛋白会被降解，被分捡，形成的多肽会和MHC I和II结合，运到膜上展示起来。
在没有外敌入侵的正常情况下，树突细胞驻扎在组织和淋巴器官，并通过血液和淋巴液在两者之间迁移。有数据表明，淋巴器官中的树突细胞能给T细胞B细胞加油充血，延长它们的寿命。
一旦外敌入侵，情况就发生本质改变，这时候，各种非特异免疫细胞开始释放细胞因子，树突细胞自身也携带模式识别受体，可以识别病菌。在病菌和细胞因子的双重考验下，小树突细胞终于长大，变成了成熟的树突细胞。
成熟的树突细胞一改馋嘴的嗜好，不吃了，却变成了一个专业的抗原呈递细胞。标志就是在它的表面出现了在免疫学里大名鼎鼎的“共刺激分子”。
原来，树突细胞和T细胞之间的亲密接触需要上下其手双重刺激，才能达到高潮，完成抗原呈递。两个刺激少一个都不行。这是免疫系统的又一个关键的“二”。
这两个刺激分别如下。
刺激一：树突细胞的多肽抗原/MHC复合物和T细胞受体的结合。T细胞受体由两个蛋白组成，在CD4 T细胞上是CD3和CD4，在CD8 T细胞上是CD3和CD8。这其中，CD3蛋白结合多肽抗原部分，CD4和CD8分别结合MHC II和MHC I。
刺激二：树突细胞表面的共刺激分子和其T细胞表面的受体的结合。树突细胞表面的共刺激分子主要有两个，CD80和CD86，它们都结合T细胞表面的CD28分子。
说到CD28，难免想起临床实验史上的一次大“*案惨**”，当年一个叫做TeGenero的公司研发出来一个可以激活CD28的抗体，在一期临床健康人身上使用时，造成严重细胞因子风暴，这一事件对后来的临床实验安全性的设计和审核产生了巨大的影响。这就是在全身激活免疫共刺激信号的风险。
为什么设立双重刺激这个标准？主要是为了防止自身免疫。体内自身抗原无数，后面会提到，可以和自身抗原结合的T细胞会被无情地清洗掉，即使如此，也难保没有漏网的。这些T细胞如果碰上自身抗原被激活，就会导致自身免疫疾病。共刺激的存在有效地避免了这个危险。
病菌的存在激活模式识别受体，导致了两件事情的发生：细胞因子释放和共刺激分子表达。因此，没有病菌则不会有共刺激分子的出现，T细胞就不会被激活，即使它可以辨认某个抗原。
由于T细胞是拿着枪的兵，身体给它的激活提高了门槛，仅仅认识抗原还不够，还必须证明体内有异源物质存在。
不仅如此，体内更进一步要求，这两个刺激信号必须来自于同一个树突细胞。T细胞不可以玩猫腻，从一个树突细胞得到信号一，再跑到别的地方从另一个树突细胞得到信号二。这样做的目的仍然是严防自身免疫。如果没有这个要求，一个识别了自身抗原的T细胞可以通过旅行到体内有感染的局部而被激活，从而产生自身免疫反应。
对于不幸在没有共刺激分子存在时认识了某个抗原的T细胞，它会立即被缴械，变成退伍军人，不再有任何战斗力，这个过程叫做“失能”（anergy）。这是体内除了最初的大清洗以外，继续清除有自身免疫可能的T细胞的一个重要机制。
关于共刺激，还有一个有意思的故事。
想当年，疫苗刚刚兴起，大家一窝蜂开始生产，然后发现了一个奇怪的现象，同样的疫苗不同厂家生产出来的效果硬是不一样。基于当时对免疫和微生物的理解，大家一致认为，肯定是因为不够干净，污染了。于是一起开始清洁工作，但是结果却让人大跌眼镜，去污的结果是疫苗效果不增反降，似乎越清洁，疫苗越不配合。
后来大家发现了免疫学里的“肮脏小秘密” - 免疫佐剂（adjuvant）。疫苗必须在合适的佐剂存在下才能发挥最大效果。把佐剂清除了，疫苗就没作用了。
很长的一段时间内，大家对佐剂是只知其然，不知其所以然。
直到上个世纪八十年代，模式识别受体被发现，佐剂的机理才真相大白。和病菌一样，佐剂可以和模式识别受体结合并把它们激活。
所以佐剂制造了一个体内存在病菌的假象，欺骗了免疫系统。佐剂导致的模式识别受体的激活提供了抗原呈递必须的第二个信号 - 共刺激信号。
有了佐剂，疫苗才满足了抗原呈递的必须条件：疫苗激活T细胞受体，佐剂提供共刺激信号。
言归正传，再回到抗原呈递。成熟的树突细胞在细胞因子的刺激下，满载抗原从组织开始顺着淋巴管进入附近的引流淋巴结，在那里，它伸展无数手指，同时和多个T细胞亲密接触。如果某个T细胞碰巧具有可以结合某抗原的受体，并同时有共刺激信号存在，这个T细胞就被唤醒，开始快速增殖。
抗原千变万化，因此要求T细胞受体具有极高的多样性，这是特异免疫系统的精髓。到这里，我们有必要了解一下这种近乎天文数字的多样性是如何形成的，那就请看下一章，特异免疫系统的多样性机理。
这一章的主角是B细胞和抗体，因为抗体的形成过程完美揭示了特异免疫多样性的机理。
而且我们的重点一直放在T细胞身上，正好借着这个话题认识一下B细胞。
如果把细胞比喻成体内的城堡，那么B细胞对付的就是还在城堡外的旷野里游荡的敌人。
B细胞的*器武**是抗体，B细胞是抗体制造工厂。
病菌入侵之后，其表面蛋白由于暴露在外面，可以被抗体结合。另外，病菌释放的毒素和可溶性蛋白也是抗体的靶子。
抗体有两大基本作用机理。前文提到，非特异免疫系统武功虽然高强，但是对敌人的鉴别能力不够细致，只能辨认普遍存在的特征。B细胞的策略就是产生可以结合病菌的特异抗体，用抗体给它们打上标签。这个标签既可以激活补体系统，也可以使得它们更容易被吞噬细胞和自然*伤杀**细胞识别。这个打标签的功能叫做抗体的调理功能（opsinization）。
抗体还可以通过和病菌蛋白结合而直接抑制其功能。这种抗体叫做中和抗体（blocking antibody），它可以单兵作战发挥抗病菌功能，不需要其他细胞帮助。
既然抗体是B细胞的独门暗器，那我们就先来看看这个暗器长啥样。简单来说，抗体是一种蛋白质，其结构如下。
抗体就像中文的“丫”，英文的Y。抗体由相同的两条重链(较长的蛋白链)和两条轻链(较短的蛋白链)组成。重链和轻链以二硫键相连(一种氨基酸之间形成的化学键)。
抗体有五大类，后面还会细述。每一类抗体的下部3/4区域都是相同的，又称为固定区 (上图中蓝色区域)。
而其上部约1/4的区域每个抗体都不同 (上图中紫色区域)，这个可变区就是用来结合不同抗原的部位。抗体通过改变可变区的结构来达到结合不同的抗原的目的。
下图揭示抗原和抗体可变区通过结构互补而产生特异性结合的机理。如图显示的六个抗原中，只有一个可以和图示抗体结合。
抗原花样翻新，层出不穷。一个显而易见的问题就是免疫系统如何能确保体内存在可以结合任何抗原的抗体呢？
免疫系统其实也没有什么好办法，它采取的是使用蛮力的"穷举法"，即在体内形成可以制造出一批数量巨大的抗体的机制，每个抗体都有一个不同的可变区，用来结合不同的抗原。免疫系统认为，虽然我不知道会有何种病菌携带何种抗原入侵，但是我知道，如果我有足够数量的抗体，从概率上来说，我就基本可以确保必有一款抗体适合一特定抗原。
这就是特异免疫系统的基本策略。这个策略说起来容易做起来难，有两个主要问题必须解决。第一，如何形成免疫识别的高度多样性? 第二，就算形成了多样性，又如何保证免疫识别只针对异物，而不针对自身的内源物，从而避免自身免疫反应?
这一章我们先来看看如此多种多样的抗体是怎么形成的。
我们都知道生命的"中心法则"，即DNA转录形成RNA，RNA翻译形成蛋白质。基本原则是，一基因决定一蛋白。那么到底什么是基因? 简单来说基因就是一段可以编码蛋白质的DNA。当然，事情往往不那么简单，在某些情况下，一个基因是由好几段在染色体不同位置上的DNA拼凑而成的。这个过程叫做基因重组。
基因重组之于细胞，就类似于大爆炸之于宇宙，自从细胞进化出这个功能，就一发不可收拾，把它玩出花来了。
正是基因重组构成了抗体多样性的基础。形成抗体可变区的重链和轻链基因都是由几个基因片段连接而成，其关键之处在于每一个基因片段都有几个以至几十个不同的拷贝。举例来说，抗体的重链可变区基因由V，D和J三个基因片段连接而成，它们分别有65，27和6个拷贝。这三个片段的随机组合将形成65×27×6=10530个不同的抗体重链可变区基因。轻链可变区也按同样机理形成大量不同的基因。由于抗体的可变区是由重链和轻链可变区共同形成，不同轻重链的组合让抗体的数量再上一层楼，形成百万数量级的不同抗体。
另外，重组过程还会随机增减VDJ之间的连接区。这个过程进一步增加了抗体序列的变化度。加上这个因素，抗体的数量就达到了惊人的百亿级别，也就是10的11次方 !
这仍然没完，当B细胞被抗原激活，开始分裂增值的时候，其抗体DNA有很高突变率，产生大量的点突变，即一个核苷酸的突变，这种突变一次只改变一个氨基酸，从而达到对抗体序列的微调，使得每个后代B细胞都产生稍微不同的抗体，进一步增加了抗体的多样性，并通过微调找到结合该抗原的最佳抗体。
日本科学家Susumu Tonegawa因阐明抗体多样性机理而获得1987年诺贝尔医学奖。
每个B细胞都带有一个独特结构的抗体，这个抗体在B细胞表面和另一个蛋白CD79一起形成了B细胞受体(B cell receptor，BCR)，类似我们已经熟悉的T细胞受体。一旦该抗体和相应的抗原结合，这个B细胞就被激活，开始增殖分裂并变成一个抗体制造机器，疯狂的向细胞外分泌这一抗体，速度可达每秒数千个。由此引发的体液免疫反应将在后面详述。
和抗体一样，T细胞受体也必须具有高度多样性。其多样性的形成机理和抗体完全类似，也是由不同的基因片段重组而成，在此就不再赘述了。
这个机理和进化机理是一致的，群体的基因多样性越高，越容易适应环境变化。
身上揣着如此高度复杂的*器武**库，虽然感觉很安心，但是也怕不小心走火，我们身体里有无数自身抗原，B细胞T细胞这么一通基因重组，难道就组合不出来可以结合自身抗原的受体？难道就不怕到处发生自身免疫？我们在下一章专门聊聊这个问题。
由上可知，抗体和T细胞受体多样性的形成是一个随机的过程。随机的就是盲目的，也就完全可以产生和体内正常物质结合形成自身免疫反应的可能。这个可能性必须杜绝，以防止免疫细胞对自身机体的攻击。
生物体采取了一种极端的办法来防范自身免疫的可能性。其手段之血腥，态度之严酷，结果之惨烈，完全到了令人发指的地步。但是却造就了一支精良善战，有勇有谋，明鉴敌我的特异免疫大军。
上一章我们以B细胞和抗体为例讲述了特异免疫系统的多样性机理。这一章的主角需要换一下，变成T细胞了。因为从预防自身免疫的角度来说，T细胞比B细胞更关键。为什么？后面你会发现，特异免疫系统的激活是有顺序的：T细胞先被某抗原激活，然后它再去刺激可以辨认同样抗原的B细胞，并把它激活，所以T细胞类似B细胞的入*党**介绍人。只要T细胞根正苗红，不打自己人，B细胞问题就不大。即使如此，B细胞也有预防自身免疫的机制，其机理与T细胞的类似。
T细胞在骨髓形成后顺着血液进入胸腺，并在这里成熟。胸腺堪称T细胞的鬼门关，T细胞将在这里经过两道要命的关口，走进胸腺的T细胞将绝大多数长眠于此，从胸腺里走出的T细胞可谓死里逃生，百里挑一，成为成熟的T细胞。
下面就来看看胸腺这两道关卡是如何折磨天真可爱的小T细胞的。
第一道是所谓的"正选择"，在这个过程中，刚入伍的T细胞经过一群展示着自身MHC/多肽复合物的细胞，这些T细胞必须证明它们的受体有和体内MHC适当结合的能力，可以结合的T细胞会收到一个存活信号，继续进入下一关。而不能结合的T细胞将被弃之一边不管，自己饿死。
T细胞进入正选择之前CD4和CD8两个受体都表达。正选择之后，可以和MHC I结合的T细胞的CD8得到保留，CD4消失，可以和MHC II结合的T细胞则正相反，CD8消失，变成了CD4 T细胞。
上文提到，成熟的淋巴细胞会被树突细胞加油充血，也是因为它们通过结合树突细胞上携带的正选择用到的MHC/多肽复合物，从而得到存活信号，得以延长寿命。
第二个选择过程是"负选择"，具有自身免疫倾向的T细胞将在这个过程中被无情清洗。侥幸逃过一劫的T细胞在这里继续经受考验，它们又经过一群展示体内自身多肽/MHC复合物的特定细胞，凡是和这些复合物结合紧密的T细胞将被诱发程序式细胞死亡而淘汰。
正选择确保T细胞受体和MHC/多肽复合物结合的能力，因为这一能力是T细胞的工作基础，没有它，T细胞啥也干不了。而负选择则专门剔除能够和体内正常MHC/多肽复合物结合的T细胞，避免自身免疫的产生。
经过这两次选择，将有98%的T细胞被淘汰。但是，兵不在多而在精，剩下的2%的T细胞武功高强，敌我分明，又红又专，形成了免疫系统里面的一支劲旅。
但是如果你是个喜欢思考的读者，你可能会发现一个问题：为啥正选择负选择都是用MHC/多肽复合物啊？我是结合也不行，不结合也不行，你到底想咋地？
这个问题问得好，关于这一点有两种假设。
第一个叫做亲和力假设。这个假设认为，T细胞是死是活，取决于它和MHC/多肽复合物的亲和力。亲和力合适，不过于紧密，就会幸存正选择。而亲和力太强，则会死于负选择。也就是说，能够存活的T细胞必须和MHC/多肽复合物结合得恰到好处，太弱死于正选择，太强死于负选择。T细胞说，我真的太难了！
第二个叫做信号不同假设。这个假设不关注亲和力，而是关注能不能产生下游信号。换句话说，就是你抱一个女孩有多紧不重要，关键要看她动不动情。那么怎么才能让细胞动情？这就牵涉到细胞信号传导的一个重要概念了，叫做交叉联结（crosslinking）或者成簇（clustering）。
两个细胞接触时会形成一个接触面，通过这个接触面，一个细胞上的配基可以把另一个细胞上的受体拉到一起，使得这些受体可以产生合适的相互作用，并进一步把信号传下去。就这叫交叉联结。因此，想产生信号传导，必须有两个条件：配基和受体必须有一定亲和力，才能把受体拉到一起；它们还必须以特定的方式结合，才能保证受体之间形成适当的相互作用，把信号传下去。
所以这个假设认为，正选择和负选择的多肽不同，正选择的MHC/多肽不会导致信号传递，所以它只检测T细胞能否和它结合。而负选择的则可以传递信号，产生下游效应，能和它结合的T细胞自然就有自身免疫的危险，必须加以清除。
T细胞和B细胞成熟以后，仍然随时受到监控，一旦它们在没有共刺激信号的情况下识别自身抗原，就会通过失能过程失去活性。这是体内第二个清除具有自身免疫危险的淋巴细胞的机制。
你体内的T细胞各自携带不同的T细胞受体，共同形成你的T细胞库，这个细胞库的建立到青春期基本完成，然后胸腺开始萎缩，制造新的T细胞的能力逐渐下降，体内T细胞库主要靠现存成熟T细胞的分裂来维持。而B细胞则于此不同，在我们的一生中，骨髓一直在不停制造新的B细胞。
高度多样性和专一性的免疫识别机制是生物体高级免疫功能的基础，确保了免疫系统对机体防护之全面和对异物攻击之精准。下一篇将具体描述特异免疫系统防护战的全过程。
至此，我们对抗原呈递以及特异免疫系统的两大主力部队T细胞和B细胞应该不再陌生。那么这一章我们就来纵观抗原呈递全过程。
首先聊聊体内三类抗原呈递细胞以及它们的共同点和不同点。
身体的三类抗原呈递细胞是：树突细胞，巨噬细胞，B细胞。
树突细胞是最主要的抗原呈递细胞。有两个原因。第一，抗原呈递对于巨噬细胞和B细胞来说是副业，顺带做着玩的。而对于树突细胞来说，抗原呈递是它吃饭的家伙，所以它的专业水平绝对独占鳌头。它是官科，另外两类细胞是民科。第二，它可以呈递的抗原内容广泛，因为它既能吃（吞噬功能）又能喝（内饮功能），所以无论是酥脆的颗粒比方病菌或者残渣，还是软滑的液体比方可溶性抗原，它都可以一网打尽。
相比起来，巨噬细胞就比较挑食了，它只吃酥脆的颗粒。吃完了，身上就长出MHC II和共刺激分子，可以呈递抗原了。
而B细胞恰恰相反，它只吃软滑的可溶性抗原，这个抗原先被B细胞受体里的抗体结合，然后吃到肚子里，消化一下，再把多肽通过MHC II分子展示出去，同时形成共刺激分子，就可以呈递抗原了。
这三种细胞中，树突细胞无可争议排名第一。而最不靠谱的就是B细胞。树突细胞或者巨噬细胞辨认普遍病菌特征，吃得相当广泛。而B细胞不是啥抗原都行的，这个抗原必须能结合该B细胞的抗体，这可是一个小概率事件，因此B细胞呈递抗原的情况相当罕见。
既然树突细胞是老大，下面就用树突细胞继续介绍抗原呈递过程。
满载着抗原和共刺激分子的树突细胞从组织进入淋巴结和脾脏，在此开始接触不停从血液淋巴液流进流出的T细胞。一旦抗原被T细胞受体结合，这个T细胞就被锁定，和树突细胞通过表面粘连分子紧紧相拥。
再看此时的T细胞和树突细胞，下面是多肽抗原和T细胞受体结为一体，上面是共刺激分子互相撩拨，两情相悦，开始专心致志进行抗原呈递。
抗原呈递成功后，T细胞被激活，细胞体积巨增并开始大量增殖。T细胞激活过程中产生白细胞介素2，这个细胞因子刺激T细胞分裂。白细胞介素2在缺乏共刺激信号时则无法产生，导致T细胞失能。
在白细胞介素2的刺激下，T细胞逐渐分化，就像捡到一本武林秘籍的懵懂少年，当再度出山时，已然成为绝世高手，变成了效应T细胞（effector T cell）。
效应T细胞不仅掌握了十八般武艺，而且变得更加独立，它不再依赖于共刺激信号，只需要发现抗原就可以投入战斗，具有了完全的自主决定权。
T细胞有两种，CD8和CD4细胞，它们分别走上了不同的人生道路。
经过激活，CD8变成细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）。CTL是免疫系统中单兵作战最强大的兵种，是对付细胞内部病变例如病毒感染的利器，它专门辨认靶点细胞上的MHC I/多肽抗原，一旦发现，就将其杀死，整个过程干净利落，只需要几分钟，而且是贴身精准打击，不伤周围正常细胞。CTL还是个系列杀手，可以连续击杀靶点。它的*器武**和自然*伤杀**细胞类似：穿孔素和粒酶，细胞程序式死亡配基，细胞因子尤其是伽马干扰素。
再来看看CD4 T细胞，如果说CD8 T细胞是全副武装的特种兵*击狙**手，CD4 T细胞就堪称免疫战争的总策划。
激活的CD4 T细胞有一个很低调的名字，辅助T细胞（T helper cell，Th 细胞）。其实它是功能最多样化的免疫细胞，那就让我们来见识一下。
首先，虽然树突细胞可以直接激活CD8细胞，但在很多情况下，尤其是在树突细胞提供的共刺激信号不够强的时候，就需要Th细胞帮忙了。这时，Th细胞和CD8细胞同时辨认树突细胞上的相关抗原，玩起了3p。Th细胞的加入让树突细胞更加兴奋，增强了共刺激信号，成功激活CD8细胞。
但是，Th细胞更牛叉的地方在于它左右了整个免疫反应的走向。它在很大程度上决定了“细胞免疫还是体液免疫”这样的重大战略性决策。这是因为它可以主导两种免疫极化，Th1和Th2极化。
Th1极化主要激活细胞免疫来对付细胞内部病变，上面提到，Th1细胞帮助激活细胞免疫的最主要成员，CD8细胞。另外，有一些病菌即使被巨噬细胞吞下，仍然可以在它肚子里面存活。Th1细胞可以通过识别巨噬细胞MHC II展示的抗原，给巨噬细胞打兴奋剂，让它*器武**更多，火力更猛，从而杀死这些寄生病菌。Th1细胞同时释放伽马干扰素，这是细胞免疫的标志性细胞因子，可以刺激多种免疫细胞的活性。
Th2极化则通过激活B细胞来引发体液免疫，对付细胞外的敌人。大多数情况下，B细胞的激活需要Th2细胞帮忙，Th2细胞通过识别B细胞表面抗原来给B细胞打兴奋剂，让它开始制造抗体。这些抗体主要对付细胞外的病菌。但是，病毒在细胞表面展示的多肽也可能被抗体识别，然后通过自然*伤杀**细胞的ADCC功能（还记得那个超长的名字吗？）来杀死被感染细胞。所以，抗体在细胞免疫中也起到作用。
Th2细胞释放白细胞介素4和5，刺激B细胞，释放白细胞介素10，抑制巨噬细胞。这些细胞因子协助打造了Th2极化和体液免疫的环境。
需要注意的是，这里描述的是已经激活的CD4 T细胞（Th细胞）协助巨噬细胞和B细胞激活的过程。而抗原呈递是巨噬细胞或者B细胞激活T细胞的过程。所以这是两个不同的，甚至在某种程度上相反的过程，说明了这些细胞之间互相关联互相依赖的关系。
那么又是什么决定了Th细胞的极化呢？这个我们后面会详细讨论。从根本上来说，细胞内外的病菌会产生不同的细胞因子背景和免疫环境，这些因素成为Th细胞极化的基础：细胞内部病菌导致Th1极化，伽马干扰素维持Th1极化并抑制Th2极化。外部病菌导致Th2极化，白细胞介素4维持Th2极化并抑制Th1极化。
下一章我们将重点介绍B细胞介导的体液免疫。
特异免疫系统只有两支部队，T细胞和B细胞。T细胞重点对付细胞内部病变，而B细胞重点对付细胞外部病菌。
上面这句话的重点就是“重点”两个字，这两个字的意思是说，免疫系统就没啥绝对的事。比方B细胞很多时候需要T细胞来激活，而抗体很多时候能帮助消灭细胞内部的病菌。它们不是一人一块地，不越雷池半步，它们的功能是交叉的，虽然它们的工作各有重点。
总体来说，T细胞的位置更重要一些。T和B细胞一个主导细胞免疫，一个主导体液免疫，好像打了个平手。但是T细胞还参与了抗原呈递，参与了免疫战略的制定，甚至参与了B细胞的激活。所以，特异免疫的两支部队，T细胞级别更高一点。
但是B细胞也不是吃素的，特异免疫反应往往始于T细胞，终于B细胞。B细胞的后劲很足。
那就让我们来看一看B细胞，抗体，和体液免疫反应。
首先的问题就是，为什么抗体主要介导攻击细胞外部病菌的免疫反应？答案很简单，抗体是个蛋白质大分子，它无法进入细胞，所以它只能在细胞外面作战。
上文说到，B细胞不停寻找可以结合自身抗体的可溶性抗原，一旦找到，就把它吞进去，切切碎，送到膜上展示起来。这些B细胞顺着血液流经淋巴结和脾脏时，一旦碰到可以辨认同样抗原的效应T细胞，就被拉住不走了。
激活的B细胞然后开始分裂，形成了一大家子，在淋巴器官里占了专门一块自留地，叫做生发中心（germinal center）。
这里并不是一亩地两头牛的乐园，而是子代B细胞进行着以生命为代价的竞争的场所，失败就意味着死亡。它们在竞争什么？
原来，B细胞分裂过程中，其抗体基因突变频繁，于是不同子代细胞里的抗体就有一点点变化，和抗原的结合力就有一丢丢差异，学霸学渣渐渐拉开距离，最终，和抗原结合力最强的学霸微笑胜出，其他学渣全部被搞死。
学霸B细胞成功分化为浆细胞（plasma cell）。浆细胞不再表达MHC，因而不再呈递抗原，却变成了一个疯狂的抗体制造机器，每秒钟往外喷数千个抗体分子。
抗体长得模样都差不多，像个Y像个丫也像个弹弓，这个Y的头上两撮小辫子包含着抗原结合区，所以这块地方每个抗体都有不同的氨基酸序列。
而抗体的尾巴则每一类抗体都一样。那么抗体有几类呢？一共五类，分别叫做IgM，IgG，IgA，IgD和IgE。所谓Ig就是免疫球蛋白的意思，immunoglobulin。
也就是说，抗体有五类不同的尾巴。
所有抗体一生下来都是IgM，然后随着周围环境不同，抗体的尾巴开始变化，史称“亚型转换”。这个过程也需要T细胞的帮助，不同的细胞因子背景和刺激信号决定了抗体尾巴变成哪一类。
那么抗体的尾巴到底是干嘛用的？是和免疫细胞结合用的，不同免疫细胞有结合不同亚型抗体的受体，抗体的结合激活该免疫细胞。
想象一下这个场面，抗体的脑袋紧紧粘着抗原，屁股自然撅在外面，非常醒目诱人，可以辨认此屁股的免疫细胞就坏笑着凑上来，一把抓住，然后或者把抗原抗体一起吞下，或者对着它们*弹子**炮弹*榴弹手**地一阵狂轰滥炸，才算完事。
所以抗体的尾巴极其重要，它的脑袋决定了结合哪个抗原，它的尾巴决定了这个抗原和其携带者的命运。
那么我们就来看看马尾巴，呃，，抗体尾巴的功能。
IgM：这是最早形成的抗体，亚型转换之前就只有IgM抗体。这个抗体喜欢五个一起扎堆，形成很大的聚合物，所以很难穿过血管壁。它的主要功能是激活补体系统。这三个特点（形成迅速，血液富集，激活补体）使得它成为快速控制进入血液病菌的重要*器武**。
IgG：这是最有名的抗体，也是最长寿的抗体，随着免疫反应的进行，它存活的时间最长。它不扎堆，所以容易进入组织。Th1细胞刺激IgG抗体的形成。IgG有抗体的所有三个功能：第一，调理作用，即给病菌打上标签，它的尾巴可以结合巨噬细胞和自然*伤杀**细胞，犹如给它们配了一对火眼金睛，引导它们更精准更利落地杀敌。第二，中和抗体，IgG可以直接和毒素或者病菌蛋白结合，抑制它们的功能。第三，激活补体系统，虽然这方面的功能远远不及IgM。
IgA：这个抗体主要存在于细胞分泌液里，因此在身体和外界最先接触的上皮粘膜区比方肠道和呼吸道很常见。它的调理功能很弱，主要作为中和抗体在免疫防御的第一线直接防止病菌和上皮细胞的结合。
IgD：这个抗体和IgM一样最早在B细胞上表达，功能却一直不明确，只能期待更多的研究了。
IgE：这是一个给我们很多人惹麻烦的抗体，因为它主导过敏反应。IgE抗体在Th2细胞刺激下形成，它喜欢肥大细胞，噬酸性粒细胞和噬碱性粒细胞。这些细胞一旦和IgE抗体结合就开始往外吐一堆化学物质，其中最主要的一种叫做组织胺，过敏反应的第一推手。其过程后面我们再详细介绍。
因此，B细胞是非常多样化的细胞，它能接受不同的刺激形成不同的抗体，产生不同的免疫功能。所有这些功能一起形成了对付细胞外部病菌的体液免疫。
谈到过敏，就必须再回顾一下免疫极化，而谈免疫极化，又必须先看看免疫系统对付的常见敌人都有哪些。
首先自然是细菌和病毒。这两种东西有两个共同点和一个不同点。它们的第一个共同点就是，它们都比细胞小。比方巨噬细胞直径是20微米，细菌最大的也只有2微米，而最大的病毒只有区区0.4微米。它们的第二个共同点就是它们都是活的，如果放任不管，它们会一分为二，二分为四地和你搞。
它们的不同点自然就是，病毒必须进入细胞，而大多数细菌是在细胞外部活动。
对付细菌和病毒的免疫反应，我们前二十一章已经聊完了。
细菌和病毒自然是我们最关心的东西，很多人可能认为除了细菌病毒，也没啥别的需要免疫系统操心了吧。
那你就错了，其实起码还有两样东西。
第一叫做寄生虫，比方所谓的蠕虫。和细菌病毒不同的是，寄生虫比细胞大太多，巨噬细胞根本吞不进去。
第二种就是被身体当做毒素的所有东西的集合。这些东西和细菌病毒的不同点在于，它们是死的，所以不会分裂，对细胞危险相对较小。
为了对付上面四种异物，千万年来免疫系统进化出两种极化过程，也就是说，免疫反应可以向两个方向发展，分别叫做Th1和Th2免疫极化。这个我们前面已经介绍过，就不再重复它们的定义了。简单来说，所谓的Th1和Th2极化就是CD4 T细胞引发的两种免疫反应。
现在再回过头来看看这四大类异物。
对于细菌和病毒这类危险的敌人，免疫系统必须露出狰狞面目，拿出战士的看家本领，该吃吃该杀杀，在此过程中，细胞因子横流，这就是我们常说的炎症。
杀的过程中不免损伤自身组织，比方巨噬细胞释放的各种化学毒素是不分敌我见谁杀谁的，而自然*伤杀**细胞和细胞毒性CD8细胞更是专门猎杀被感染的自身细胞。万一杀红了眼，一旦形成细胞因子风暴，则简直有杀敌一千，自损八百这种玩命的嫌疑，经常给宿主自身造成极大伤害。
而对于寄生虫和毒素，免疫系统则采取了完全不同的政策，如果用两个字来概括，就是驱逐。
寄生虫太大，吞也吞不下，杀起来又费事，最好的办法就是把它们从体内赶出去。
毒素则是另一个极端，免疫系统如果杀气腾腾拿刀砍它们，不免像大炮打蚊子，首先它们本来就是死的，你再砍几刀又有什么用？其次，为了这些死东西造成自身组织损伤，太划不来。所以免疫系统决定，对这些东西，也采取驱逐的办法。
在驱逐的时候，必须同时坚固工事，使得这些异物无机可乘。所以和炎症反应相反，执行驱逐政策的免疫战士都一变而成浓浓鱼水情的子弟兵，有伤口？帮你修复。有破损？帮你再生。积极投入于家园的重建事业。
拿刀杀人硝烟四起的那个免疫反应就是Th1反应，而一边修复家园一边驱逐敌人的免疫反应就是Th2反应。
所以请务必记住，免疫反应不仅能破，而且能立，不仅会砸，而且会修，是个多面手。
Th1和Th2这两个反应是互相拮抗的。Th1反应是免疫攻击病菌的主要反应，这个反应形成炎症，导致组织损伤。Th2则是对Th1的抑制，对炎症起到控制作用，对组织和器官起到保护和修复作用。另外，Th1主要形成细胞免疫，Th2主要形成体液免疫；Th1重点对付细胞内病菌，Th2重点对付细胞外病菌；Th1激发巨噬细胞功能，刺激IgG免疫球蛋白抗体形成，刺激T细胞的细胞毒性，Th2则抑制细胞毒性，刺激组织修复和再生，刺激IgE抗体形成，攻击蠕虫，而且可以引发过敏反应。
话题成功切换到过敏反应，那么过敏反应是如何进行的？
IgE抗体激活肥大细胞，噬酸性粒细胞和噬碱性粒细胞，释放一系列化学物质，其中最主要的一种叫做组织胺。
组织胺有如下几个主要功能，扩张血管，增强血管通透性，促进粘液分泌，导致平滑肌收缩。
这些功能直接诱发了你过敏的各种症状。血管扩张了，该局部液体就多了，再加上血管通透性增强，水就开始往外流，如果是眼睛就开始流泪，如果是鼻子就流鼻涕，如果是肠道就拉稀。这一切烦死人的行为是为了什么？为了把过敏源冲出去。
这还没完，粘液分泌，你开始打喷嚏，眼角出现一堆一堆阿胶，鼻涕里面粘糊糊的，哮喘患者气管出现堵塞。最后平滑肌再这么一收缩，目的是为了往外排粘液和排泄物，但是也使得你气管发紧，过敏源进来的倒是少了，你的氧气也不够用了。
这一切的一切，都是为了往外赶过敏源。代价就是你天天以泪洗面，痛不欲生。但是进化从来不关心你这些琐事，它认为，防止毒素进入体内比你日子好过不好过重要得多。
想当年，也就是几万年前那时候，往外赶毒素确实很重要。然后人的日子越来越好，反而出现了过敏的情况。
所谓过敏，就是身体把其实无害的东西当成有害的东西而激活Th2免疫反应的过程。
那么到底为什么我们现在过敏的情况越来越多呢？下一章让我们来看看目前最流行的假设，卫生假设。
声明：关于此文，请务必不要得出应该轻视个人和公共卫生的结论。虽然过于清洁可能某种程度上导致了过敏和自身免疫疾病的上升，但是对于任何问题，必须全面看待，综合考量。个人和公共卫生对于人类的文明和健康起到了不可估量的作用，极大减少了致病菌的危害，延长了人类寿命。鉴于很多读者不一定能坚持到文章最后，所以特此在文章开头做个声明。
现代社会短短百年，人类平均寿命翻倍，归功于生物学和医学的进展，公共卫生设施的普及以及药物如抗生素的发明等，凸显了科学的力量。我们应该为活在这个年代感到庆幸。
但天下无尽善尽美之事。生活方式的变化也带来了一些新的挑战，比方肥胖，心血管疾病和癌症取代感染类疾病成为人类新杀手。免疫系统也来凑热闹，过敏和自身免疫疾病开始诡异地大幅上升。鉴于免疫系统的复杂性，其成因一直扑朔迷离。
直到1989年提出的“卫生假说”（The hygiene hypothesis）。
这个假说来自于一些有趣的观察。比方全球范围内的数据表明，免疫疾病和病菌传染病成负相关。在卫生条件优越的发达国家，过敏和自身免疫病发展迅速。而且也不是因为人种不好，从贫困国家来的移民和后代同样染上了发达国家的毛病，说明环境因素起着关键作用。从小范围来看，家里兄弟姐妹多生病一倒一大片的，爹妈狠心早早送去幼儿园的，爹妈不管整天在外面玩泥巴的，手不洗得寄生虫病的，这样的孩子比较不容易得免疫类疾病。
这些数据说明，在发育早期和大自然和微生物有正常接触机会的个体，更不容易形成过敏和自身免疫等疾病。动物实验以及临床研究也为此提供了证据。这就是卫生假说。
这到底是为什么？不讲卫生难道还成优点了？
第一种理论又要让我们的老朋友，免疫系统的Th1和Th2极化来帮忙了。这两种极化互相拮抗，Th1抑制Th2，反之亦然。正常的免疫系统中这两种极化维持着恰当的平衡。一旦此平衡被打破，免疫系统就会出现问题。过强的Th1极化会形成炎症，自身免疫疾病甚至细胞因子风暴，而过强的Th2极化则容易引发过敏。
在高度清洁缺乏病菌的情况下，体内Th1不用则废，Th2自然抬头，形成Th2体质即过敏体质。
但是这个理论无法解释以Th1极化为主的自身免疫疾病增加的现象。于是还得另辟蹊径。
原来过敏和自身免疫疾病有一个共性，都是免疫系统对无害抗原的过激反应，也就是说，免疫系统的调零出现问题，导致用力过猛。
免疫系统作为一支拿着枪杆子的部队，其行为必须受到制约，该出手时才出手，这个“度”很重要，是在亿万年间和内外各种环境因素的互动中形成的。从前的日色变得慢，环境变化也慢，免疫系统靠经验活着，活得游刃有余，得心应手，很潇洒。
然后现代文明来了，来得猝不及防，打了免疫系统一个措手不及，老革命遇到新问题了，一时适应不过来，于是出现各种误判。
现代文明带来了啥？带来两样大礼，病菌感染的减少和肠道菌群的改变，下面咱们分开聊。
第一个现象叫做抗原竞争，当身体受到两种病菌同时感染时，其中一个病菌的免疫反应会被另一个病菌抑制，其实就是免疫系统需要兵分两路同时进攻两种病菌，自然力量减弱。
因此，病菌抗原可以抑制免疫系统对无害抗原的敏感度，而缺乏病菌感染，免疫系统有力无处使，精力过剩，就可能拿无害抗原练手，导致免疫反应过激。
当免疫攻击发生时，体内同时也激活免疫抑制机制，你也许觉得这不是自相矛盾吗？但是你愿意开一辆只有油门没有刹车的汽车吗？免疫抑制使得免疫反应可以微调，收放自如，并在病菌消灭后终止免疫反应。
免疫抑制机制同样需要在免疫反应中得到锻炼，缺乏病菌感染，则会影响免疫抑制的形成，导致用力过猛。
再来看看肠道菌群。
一提到细菌，我们的反应往往是皱着眉头，避之唯恐不及。其实细菌并不都是有害的，相反，很多细菌对我们是如此重要，离开它们我们一天都活不了。
话说很久很久以前，当我们长得还不像人的时候（至于像什么请自行脑补），细菌就掺和到我们的生活中来。我们和它们一起成长，一起进化，你中有我，相爱相杀，于是它们成为了我们内部和外部环境中不可分割的一部分。
按照进化论，物竞天择，适者生存，这个“适”指的是适应环境，而细菌作为我们环境的一部分，我们的进化必须适应它们，换句话说，它们一直在塑造着我们的进化。
其中就包括我们免疫系统的进化和成型。
体内的细菌数量超过细胞数量，如果纯看数量不看重量的话，其实更应该说我们是细菌组成的。这些细菌主要生活在我们的肠道，约有10的14方个和超过1000个种类，包括大名鼎鼎的大肠杆菌。
细菌是外来物，会被免疫系统识别引发免疫反应。但是，肠道菌群又对宿主有利，不能攻击。于是，在漫长的进化过程中，人体免疫系统的攻击力得到精确校准，使得它们既可以有效攻击外来的病菌，又可以对体内的共生菌网开一面。这个校准过程形成了我们免疫系统的基态。在此基础上，免疫系统形成了对自身抗原和外源无害抗原的合适的忍耐度，避免过度敏感。
肠道菌群发生变化，将影响免疫系统的调零和基态，并进一步影响免疫系统的合适忍耐度，导致免疫失衡和免疫疾病。
现代文明生活方式和卫生条件大大减少了我们感染病菌的机会，衣食住行的改变影响了肠道菌群的组成和数量，抗生素的滥用又起到了推波助澜的作用。免疫系统在短短几十年内无法通过进化来适应这种改变，于是出现错误，错误导致疾病，也是顺理成章的事了。
免疫大军盔甲鲜明，名将云集，士气如虹。这个战争机器一旦启动，直有摧枯拉朽之势，碾压一切之威。
不过，它绝不是只知道闭着眼睛打冲锋的一介武夫。它能发能收，可以按瞬息万变的战场态势随时改变自己的攻击力度，并在敌人被消灭后终止进攻。
这是因为，正如一辆汽车必须有油门也有刹车，而且在某种程度上，刹车似乎更重要，免疫系统也必须有自己的制动装置，即免疫抑制机制。这个机制随着免疫反应的升级而升级，随时对免疫反应强度进行调整，对于控制免疫力度，终结免疫反应以及维持免疫稳态都起了重要作用。
机体需要避免炎症反应过于强烈而造成的正常组织不必要损伤；需要保护胎儿这个“异物”不受免疫系统攻击；需要维持肠道这个异源物质聚集区的免疫稳态......所有这一切，都需要免疫抑制机制。
免疫激活和免疫抑制形成一个重要的平衡，过强的免疫激活容易导致炎症和细胞因子风暴，而过强的免疫抑制则成为了肿瘤躲避免疫攻击的好帮手。现在热得烫手的癌症免疫疗法的成功靶点，即所谓免疫检查点，都是免疫抑制机制的主要成员。
下面就让我们逐个研究一下主要的免疫抑制机制。
CTLA-4
我们讲过，共刺激信号对于抗原呈递起着关键作用，没有共刺激就没有抗原呈递。共刺激信号是通过树突细胞表面的CD80和CD86两个蛋白和T细胞表面的CD28结合来传递的。T细胞表面还有一个分子，叫做CTLA-4，它长得和CD28比较像，喜欢和CD28抢CD80/CD86，抢赢了就抑制了共刺激信号。所以它又有一个名字，叫做免疫共抑制分子。
癌症免疫疗法的开山鼻祖就是CTLA-4抗体（Ipilimumab，商品名Yervoy）。它抑制CTLA-4的免疫抑制功能，负负得正，从而激活免疫系统来攻击癌细胞。这个药物把两年存活率区区5%的恶性黑色素瘤提高到10年存活率20%，疗效惊人。
PD-1
这个靶点就厉害了，癌症领域无人不知。它出现在经过抗原呈递已被激活的T细胞上，它的配基叫做PD-L1，两者一旦结合，就能让T细胞立马放下屠刀立地成佛。肿瘤细胞经常表达PD-L1，这是肿瘤躲避T细胞攻击的主要法宝。
所以，PD-1和CTLA-4不同，它不抑制T细胞的激活，而抑制已经激活的T细胞的功能。
鉴于此靶点的重要性，目前已经有六个抗体药物被批准上市，三个PD-1抗体和三个PD-L1抗体。最著名的两个分别是Pembrolizumab（商品名Keytruda，又称K药）和Nivolumab（商品名Opdivo，又称O药）。在两个PD-1抗体已经基本确保了史上最强抗癌药的地位，特别是K药，在多种癌症中产生显著疗效，动不动就治愈，势不可挡。
CTLA-4和PD-1都属于免疫检查点（immune checkpoint），它们不允许过强的免疫反应通行，对调节免疫强度至关重要，但却不幸被癌症利用来躲避免疫系统的攻击。
调节T细胞（T regulatory cell，简称Treg）
Treg是T细胞的一个另类，个性很膈应，喜欢和人杠，专门抑制T细胞和其他免疫细胞的活性。它释放两种细胞因子，转化生长因子贝塔（TGFb）和白细胞介素10，两者都有免疫抑制功能。它的表面有CTLA-4和其他免疫抑制分子，可以通过和免疫细胞结合抑制其功能。它还特别喜欢吞噬T细胞增殖所必需的细胞因子，白细胞介素2，从而阻断T细胞分裂。Treg在肿瘤的免疫逃逸中也起了很大作用。
Th2免疫极化
上文提到，Th2极化抑制专门对付病毒细菌的炎症反应，因此，尤其称其为“免疫抑制”，不如称其为“验证抑制”更合适。其关键的抑制性细胞因子也是白细胞介素10。免疫反应往往由Th1极化开始，慢慢向Th2极化过渡，由炎症慢慢变成修复，从油门慢慢转为刹车。
因为老大T细胞有Th1/Th2激活，别的细胞也纷纷跟进，比方巨噬细胞有M1/M2两种极化，噬中性粒细胞有N1/N2两种极化。所有这些细胞，凡是1字辈的都刺激炎症反应，而2字辈的则抑制炎症反应。
免疫抑制机制还有很多，比方TIM3和LAG3导致T细胞失能，IDO降解T细胞的必须营养素色氨酸，饿死T细胞，CD39/CD73降解细胞破损后释放的免疫刺激信号ATP等等。
免疫反应一旦启动，免疫抑制就同时被激活，两者分别形成免疫战车的油门和刹车，免疫系统有多个共刺激和共抑制分子，同时接受不同的输入，形成不同的信号输出。这些信号通过数字化的方式进行整合并精确控制着战车的运行速度即免疫强度，这是免疫系统的一大复杂之处。
免疫记忆代表着免疫反应硝烟散尽之后对入侵病菌形成的终身免疫力。它是免疫反应的最高目标，是对手下败将的永久压制，也是对免疫力的终极衡量。
免疫记忆是淋巴细胞的特权，包括自然*伤杀**细胞，T细胞和B细胞。其中T/B细胞尤为重要。
当T/B细胞经过抗原呈递成功激活以后，通过细胞增殖，大部分会形成效应细胞，立即投入战斗，而小部分则悄悄分化为强大的记忆细胞。
免疫反应一旦结束，拿着枪的效应细胞便失去了目标，让这些杀红眼的战士到处游荡是很危险的事，面对这些战争的功臣，身体早已想好了对策，一杯饯行酒后，全部送上路，通过程序式死亡而让其自杀。
鸟尽弓藏后唯一留存下来的是记忆细胞，因为它们有抵抗程序式死亡的机制。它们不仅幸存下来，而且将伴随你一生。
这是你的幸运，因为这意味着从此以后你不再需要担心同样病菌的再次感染。第一次战斗之后，你的免疫系统终身记住了目标病菌的特征，该病菌如果再次入侵，免疫系统打得就不再是无准备之仗，而是知己知彼，手到擒来。
再次感染产生的免疫反应将更快更强。
先聊聊更快。
第一次感染以后形成的记忆B细胞，可以持续产生低浓度的特异性抗体，当病菌再次感染，就会立即被这些抗体结合，快速引发免疫反应。
白细胞介素15维持着对某抗原具有免疫记忆的T细胞和B细胞的生存，它们数量虽少，仍然是10-1000倍高于第一次感染前的量。数量的增加导致了两个结果，首先，树突细胞更容易发现携带辨认特定抗原的记忆T细胞，从而大大加速抗原呈递过程。同时，激活的CD4 T细胞也更容易发现识别相同抗原的记忆B细胞，让B细胞的激活速度突飞猛进。同样，CD8记忆T细胞也被激活，成为细胞毒性T细胞CTL，消灭入侵细胞的病毒感染。
你可能会问，第二次感染时，记忆细胞仍然需要再次抗原呈递来激活吗？答案是肯定的。不仅需要抗原呈递，记忆细胞想达到最佳激活状态，还需要共刺激信号的帮忙。
再聊聊更强。
激活的记忆B细胞将再次扩增，并在扩增过程中形成新的基因突变和新的抗体。如果新的抗体和抗原的结合力更强，它将在竞争中获胜，也就是说，第二次感染产生的抗体很有可能和以前的抗体不同，比以前的抗体更强。
由于T细胞缺乏通过增殖突变T细胞受体的能力，所以免疫记忆虽然可以形成更强的抗体，但是目标仍然是同一个抗原。不仅如此，记忆细胞一旦激活，还会抑制病菌新抗原的呈递过程，这是有道理的，因为既然有记忆细胞了，何必还浪费精力去寻找更多的对抗该病菌的淋巴细胞呢？但是这个机制形成了一个有趣的现象，叫做抗原原罪，假如你曾经被流感病毒A感染并形成免疫记忆，当你又被流感病毒B感染时，只要免疫记忆形成的抗体可以结合这个病毒B，哪怕这个病毒有别的组分可以形成更强大的抗体，免疫系统也会置之不理，机理就是抗原原罪。
记忆细胞并不单纯，起码可以分为中央记忆细胞和效应记忆细胞两派，而且越研究，发现的种类越多，有目不暇接之势。目前理论认为，中央记忆细胞住在淋巴结，对付全身性感染。效应记忆细胞住在组织，对付局部感染。
正常免疫反应中，特异免疫系统的启动需要数天时间，在此过程中，非特异免疫系统孤军奋战，难免形成很多细胞因子，给你造成各种痛苦。而免疫记忆一旦形成，再次感染后，特异免疫系统的反应速度大大提高，你的症状也就大大减少，于是又达到了“谈笑间，樯橹灰飞烟灭”的最高境界。
除了物理屏障这个相对静态的系统，免疫系统主要有两个，就是上面提到的非特异免疫系统和特异免疫系统。
你可能到现在也不是特别清楚这两个系统到底是如何分工协作的，到底哪个更厉害，以及干嘛费事搞两个系统？
那咱们就来说说这个。
先说非特异免疫系统
非特异免疫系统的特点就是快而且泛。
首先聊聊快。病菌一旦突破物理防线，非特异免疫系统马上投入战斗，一秒钟都不等。这个很重要，乘敌立足不稳把它们消灭在萌芽状态，不给它们扩散壮大的机会是杀灭病菌的极其重要机制。
再来看看泛。非特异免疫系统有默认病菌普遍特征的机制，也许它分不清这是欧洲病菌美洲病菌澳洲病菌还是加州病菌，但是它能认得它们反正是病菌。于是小锤子先敲上去再说。这个特点也很重要，敌人突入之后，最关键的是能够马上看出它是敌人，从而迅速展开反击，你没必要也不可以先把敌人姓甚名谁，从哪来到哪去，师从何门，啥武功套路摸得一清二楚再动手，这样只会延误战机，等你动手黄花菜都凉了。
这两个非特异免疫系统的特点都来自于它先天携带的辨认病菌普遍特征的能力。因为先天就有，所以快。因为辨认普遍特征，所以泛。
除此以为，非特异免疫系统还有另外两个主要功能。
第一就是给正规军也就是特异免疫系统送信号，从而把它激活。请注意，没有非特异免疫系统的信号，特异免疫系统无法激活。也就是说，虽然特异免疫系统多样性惊人，可以辨认五花八门的病菌特征，它仍然无法绕过非特异免疫系统去直接辨认病菌。
所以，病菌的辨别能力还是得首先靠非特异免疫系统。
你可能会问了，非特异免疫系统对病菌的辨认能力如此原始，够用吗？
答案是够的。因为非特异免疫系统是一个信号放大体系。信号放大就意味着起始信号不需要很强，因为它终归会被放大。所以即使非特异免疫系统对某些病菌的辨认力不强，它只需要能辨认就可以，这个信号经过层层放大最终会大到可以激活特异免疫系统，来帮助它一起消灭敌人。
第二就是拖时间。非特异免疫系统和敌人战斗，能消灭就消灭，不能消灭就和敌人周旋，把它们拖住，不让它们扩散，不让它们过于壮大，然后等待特异免疫系统这个援军。这一切都是因为特异免疫系统的动员和调遣需要时间，一般需要三天（也就是信号放大所需的时间）。在这三天内，非特异免疫系统是唯一抗敌部队，必须顶住，等待援军。
再来看看特异免疫系统
首先就是帮助非特异免疫系统更好地辨认敌人。非特异免疫系统力气大，但是只认一些病菌普遍特征。病菌有很多，这些普遍特征可能会出现一些差别，因此比较死脑筋的非特异免疫系统对不同的病菌辨认力不一样。
特异免疫系统在此就可以帮忙了。典型的例子就是抗体。由于特异免疫系统多样性超大，基本无论病菌怎么变，B细胞都能产生又专一又具有超强结合力的抗体。抗体结合到病菌上以后就等于给这个病菌打了标签。非特异免疫系统辨认抗体能力很强，所以有了抗体，非特异免疫系统的任务就简单了，它不再需要辨认病菌，直接辨认病菌上的抗体就可以，然后把这些打了标签的病菌消灭。
特异免疫系统的第二个作用就是帮助非特异免疫系统消灭进入细胞躲起来的病菌。非特异免疫系统有对付此类病菌的能力，比方自然*伤杀**细胞，但是力量显然不够。对付细胞内病菌的牛人是特异免疫系统哼哈二将（B细胞和T细胞）之一的T细胞，这就是所谓的细胞免疫。
病毒都会进入细胞，所以对付病毒，特异免疫绝不可少。
第三，特异免疫是免疫记忆能力的主要载体。如果一个病菌在特异免疫系统尚没有激活的时候就已经被干掉，它是不会形成免疫记忆的，当然它也没有必要形成免疫记忆，因为非特异免疫系统对付它已经绰绰有余。
但是，如果一个病菌导致了特异免疫系统的激活，就说明这个病菌比较难缠，需要正规军来*压镇**，在这种情况下，免疫系统决定形成免疫记忆功能，这个功能可以保证下一次同样病菌再次入侵，特异免疫系统就能和非特异免疫系统一样，瞬间激活，不需要等三天了。这就是我们常说的，你获得了免疫力。
由于你生病的种种不爽包括发炎发烧肿胀疼痛等等都是那“等三天”导致的，特异免疫的记忆功能就能做到让你没有痛苦地消灭这个再次来犯的病菌。
形成免疫记忆功能就需要海量免疫多样性了，原因很简单。如果一个人什么都会，他就很难做到什么都精。同样，如果你依靠简单的免疫多样性去辨认很多病菌（比方非特异免疫系统），你就很难做到对每个病菌都有超强攻击力。这个短板对于非特异免疫系统是可以靠后来的信号放大来弥补的，而特异免疫系统是最后一关，信号放大功能非常有限，因此初始信号就必须很强。而想做到这一点，靠几个病菌特征就不够了。必须针对性强，你给我什么病菌，我就量体裁衣地创造出超强辨认它的方法。因此，特异免疫系统必须有超量免疫多样性。
（2019暮色苍茫）