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文|拾玖谈史

编辑|拾玖谈史

霉菌毒素 是由各种 霉菌 （如 曲霉菌 、 青霉菌 和 镰刀菌 ）产生的有毒 次生代谢产物 ，可能在食物/饲料链的各个阶段污染食物和饲料。尽管良好的农业和生产规范有所改善，但霉菌毒素污染是无法避免的，污染物在人类和动物的平均饮食中几乎无处不在。最近对全球收集的 1100 个样本进行的一项研究表明，大约 70% 的测试样本受到污染。这一结果在中国对83种饲料原料进行的一项小型研究得到了证实。

摄入霉菌毒素后的生物反应各不相同，从发病率和死亡率高的急性、显性疾病到动物生产力降低的慢性隐匿性疾病。不同的霉菌毒素针对不同的器官，诱发各种毒性作用。在高剂量下，霉菌毒素暴露导致一般细胞毒性，通常与大分子合成抑制有关。霉菌毒素诱导原发性生化病变，并在导致毒性细胞损伤或细胞失调的级联事件中影响早期细胞功能/事件。在低剂量下， 霉菌毒素 会影响各种组织和器官的功能，例如胃肠道、肝脏或肾脏组织，以及神经、生殖和免疫系统。一些霉菌毒素还具有遗传毒性、致癌和致畸作用。

猪饲料 中的霉菌毒素污染水平通常不足以引起明显的疾病，但可能通过生长、生产和 免疫抑制 的变化导致经济损失。

猪对霉菌毒素非常敏感。由于他们大量食用谷物，他们暴露于这些毒素和慢性污染中。在欧洲，对猪饲料中可能存在的6种霉菌毒素存在法规和/或建议： 黄曲霉毒素 （AF）、 赭曲霉毒素A （OTA）、 伏马毒素 （FB）、 玉米赤霉烯酮 （ZEN）和 单端孢霉烯 （主要是脱氧雪腐镰刀菌烯醇[DON]、T-2和HT-2毒素）。

主要霉菌毒素对猪免疫反应的影响

1. 黄曲霉毒素

黄曲霉毒素 具有肝毒性和致癌性;它们还具有免疫毒性。这些毒素会损害先天性和后天性免疫反应。从 黄曲霉毒素B1（AFB1 ）低剂量暴露开始，树突细胞抗原呈递能力的失调被认为是霉菌毒素损害细胞介导的免疫力的机制。暴露于AF增加了猪单核细胞来源的树突细胞的T细胞增殖诱导能力，从而增强了细胞的呈递能力。

据报道，在暴露于AF的猪中，炎症反应发生了变化。在用低剂量 AF 喂养 4 周的断奶 仔猪 中，促炎细胞因子的合成减少和抗炎细胞因子的增加也被证明是减少的。在仔猪暴露于这种霉菌毒素的体内（通过母猪的暴露），巨噬细胞和 中性粒细胞 的功能能力都发生了变化。

实验上，在接种了 卵清蛋白（OVA） 模型的猪模型中，AFB1暴露对体液免疫没有重大影响， 总免疫球蛋白A （IgA）、IgG和IgM的血浆浓度以及特异性抗OVA IgG不变。在这些动物中，毒素暴露不会损害淋巴细胞的有丝分裂反应，但延迟和减少OVA特异性增殖，表明暴露于AFB1的猪的淋巴细胞活化受损。同样，在接种 支原体 疫苗的猪中，暴露于较低水平的AFB1并不能调节抗原特异性和总抗体反应。发育中的仔猪非常容易受到这种霉菌毒素的影响。事实上，在母猪暴露于AF后，有丝分裂刺激后的整体仔猪淋巴细胞增殖反应降低。

2. 单端孢霉烯类

B型单端孢霉烯 ，包括DON，具有通过破坏白细胞内细胞内信号传导来上调和下调免疫功能的能力。根据暴露的剂量、频率和持续时间，DON将具有 免疫刺激 或 免疫抑制 作用。脱氧雪腐镰刀菌烯醇能够通过作用于核糖体来诱导炎症反应，诱导激活MAPK通路的核毒性应激，引发炎症相关基因作为促炎细胞因子的表达。

在小鼠中，这种毒素诱导血清IgA显着升高。在猪中，观察到接受DON污染饲料的动物血清中IgA的类似增加。在用OVA免疫的动物中，研究了在DON暴露期间的特异性免疫反应，导致不拒绝进食或体重增加减少。摄入DON会增加总滴度和抗OVA IgA滴度的血浆浓度。脱氧雪腐镰刀菌烯醇在有丝分裂刺激后不调节淋巴细胞增殖，但该毒素对OVA特异性淋巴细胞增殖具有双相作用：OVA免疫后几天内上调，但后几周内下调。

另一项针对接受 OVA 免疫的猪的研究表明，在暴露于 DON 污染的饮食 42 天后，抗 OVA IgG 滴度增加。同时，参与炎症反应的 趋化因子 （白细胞介素-8（IL-8）、趋化因子（C-X-C基序）配体20（CXCL20）、干扰素-γ（IFN-γ））表达上调。脱氧雪腐镰刀菌烯醇还上调主要抗氧化剂 谷胱甘肽过氧化物酶2 （GPX-2）的基因，并下调编码酶抗氧化剂的基因的表达，包括GPX-3，GPX-4和 超氧化物歧化酶3 （SOD-3），参与氧化 应激 。

A 型单端孢霉烯类药物（如 T-2 毒素）是细胞毒性分子和有效的 蛋白质*制剂抑** 。在用OVA免疫的猪中，亚临床剂量的T-2毒素诱导总IgA血浆浓度的早期和短暂增加，但抗OVA IgG滴度降低。对于较高剂量的暴露，T-2毒素先前已被证明可以减少 马球蛋白 免疫后的促有丝分裂和抗原特异性淋巴细胞增殖。

3. 伏马毒素

伏马毒素 会根据动物种类引起各种毒性作用，并且有证据表明这些毒素具有致癌性。在体外和体内实验中， 伏马菌素B1 （FB1）改变猪的Th1 / Th2（T-辅助细胞1 / T-辅助细胞2）细胞因子平衡，类似于体液反应受损。 猪接种了支原体疫苗并暴露于FB1（8mg/kg饲料，4周），还观察到特异性免疫反应的性别相关差异。在公猪中，而不是对于母猪，暴露于毒素会降低疫苗特异性抗体滴度。然而，摄入受污染的饲料对血清总IgG、IgA和IgM浓度没有影响。

研究还表明，FB1 会影响炎症反应。例如，猪肺泡 巨噬细胞 与FB1的孵育导致活细胞数量显着减少和细胞凋亡死亡。对暴露于FB（6mg / kg饲料，持续5周）的猪的体内实验显示，脾组织中IL-1β和IL-6基因表达降低。

伏马菌素 B1 还 通过降低 IL-12p40 的肠道表达和降低 主要组织相容性复合物 II 类分子 （MHC-II） 的上调来损害体内抗原呈递细胞的成熟，刺激后 T 细胞刺激能力降低。

4. 赭曲霉毒素A

赭曲霉毒素A 主要对肾脏和肝脏有毒。饲喂OTA污染的后备母猪皮肤嗜碱性粒细胞对 植物血凝 素的超敏反应降低，对结核菌素的迟发性超敏反应降低，淋巴母细胞生成的刺激指数降低， 刀豆球蛋白A 刺激淋巴细胞时白细胞介素-2的产生减少，数量和 吞噬活性 降低巨噬细胞。赭曲霉毒素A被证明对猪的纯化淋巴细胞具有毒性，其最大抑制浓度（IC50）为50.1μM，对 细胞增殖 产生3%抑制。

赭曲霉毒素A对细胞因子表达有影响。对摄入OTA污染饲料（181ng / g饲料）的断奶仔猪进行的实验显示，血浆中TNF-α和IL-10水平升高，对 脂多糖 （LPS）离体攻击的细胞因子表达反应能力降低。相比之下，OTA对总免疫球蛋白浓度和特异性免疫球蛋白浓度没有影响。

5. 玉米赤霉烯酮

玉米赤霉烯酮 以其对生殖和生育力的毒性作用而闻名;它诱导动物的雌激素活性。猪对ZEN特别敏感，可引起器官水肿肿胀和发红， 器官脱垂 ， 卵巢卵泡损伤 和 流产 。

只有少数论文描述了ZEN对免疫力的影响。在猪中，暴露于肠上皮细胞ZEN（25μM）倾向于增加 炎性细胞因子 IL-8和IL-10的合成。暴露于高浓度ZEN（每天5-250毫克/千克饲料或200-1000微克/千克体重）的母猪可发生生殖道慢性炎症。

霉菌毒素共污染问题

在上述段落中，描述了单一霉菌毒素对免疫力的影响。然而，霉菌毒素经常同时发生，动物同时暴露于几种霉菌毒素。事实上，原材料可能被几种真菌污染，这些真菌能够同时产生几种霉菌毒素，此外，动物的饮食由多种商品组成。一项针对 7049 个样本的全球调查报告称，48% 的饲料和饲料样本被 2 种或多种霉菌毒素污染。其他研究表明，75%-100%的动物饲料样品被一种以上的霉菌毒素污染。

霉菌毒素混合物的毒性不能总是根据其个体毒性来预测。它可以是拮抗的、相加的或协同的，并增加每种霉菌毒素的影响。关于霉菌毒素混合物对猪免疫反应的毒性的研究很少。在几项猪体内研究中研究了 淋巴细胞增殖 的减少，并观察到不同类型的相互作用：累加性（AF和FB [0.05和30 mg/kg饲料]的共同暴露一个月;OTA和T-2毒素[2.5和8 mg / kg饲料]的共同暴露30天）或协同作用（FB和DON[50和4 mg / kg饲料]的共同暴露28天）。在共同暴露于DON和FB（6和3mg / kg饲料）35天的动物中，观察到有丝分裂刺激下淋巴细胞增殖的协同相互作用，细胞因子表达的加性相互作用（IL-8;IL-1β，IL-6和 巨噬细胞炎症蛋白 1β）和拮抗相互作用对特异性IgA和细胞因子表达水平。

在共同暴露于DON和FB（6和3mg / kg饲料）35天的动物中，观察到特异性IgG，有丝分裂刺激时淋巴细胞增殖和细胞因子表达（IL-8，IL-1β，IL-6和巨噬细胞炎症蛋白1β）的加性相互作用，并观察到特异性IgA水平的拮抗相互作用。

结论

霉菌毒素会污染许多原材料，并对动物造成重大健康风险。许多策略用于最大限度地减少整个饲料链中的霉菌毒素污染。在田间，可以使用相关的抗性作物以及农艺控制措施。同样，在饲料储存和加工过程中，物理、化学和生物方法可以减少霉菌毒素污染。然而，一旦饲料中存在霉菌毒素，由于这些化合物的稳定性，就很难降低它们的浓度和毒性。同时存在几种霉菌毒素，对相同的解毒程序不敏感，也增加了控制动物暴露于霉菌毒素的难度。最近，新的解毒生物学方法表明，使用细菌，精氨酸或谷氨酸等 饲料添加剂可有效降低霉菌毒素对幼猪的毒性作用 ，甚至用于暴露于霉菌毒素混合物。

猪是一种对霉菌毒素非常敏感的物种，由于富含谷物的饮食，猪确实暴露在外。在欧洲层面，存在针对猪饲料中常见的 6 种霉菌毒素的法规或建议。它们是 FB、AF、OTA、DON、T-2/HT-2 毒素和 ZEN。暴露于这些毒素会对猪产生多种毒性作用，包括调节免疫反应。这种后效应增加了传染病的易感性和严重程度，并降低了疫苗的效力。这对畜牧业来说尤其重要，因为在感染期间，营养物质被用于免疫系统而不是生长发育。因此，霉菌毒素污染也对动物生产力有间接影响。

新的分析方法揭示的新霉菌毒素（新出现的、掩蔽的、改良的毒素等）的存在也会增加猪健康的风险。目前，很少有研究记录这些毒素的发生和毒性，因此有必要确定它们在养猪生产中的风险。

本文总结了 猪饲料中霉菌毒素对免疫力的主要影响 ，并确定了这种 免疫调节 在传染病易感性、慢性感染再激活和疫苗效力方面的后果。