寻找爽点

02　神经类药物使人迷醉

人类自古就喜欢用神经*药性**物带来超验的感觉，而这些药物往往会让人上瘾。有烟瘾、酒瘾，甚至毒瘾的人，他们的神经系统究竟有何不同？

我们所用的精神活*药性**物是超验和崇高的，而你们使用的药物却是低等、原始和罪恶的；我的药物带给我智慧，它培养我的创造力和洞察力，而你的药物只是你软弱的精神寄托，它是你缺乏毅力和意志力的体现。正是药物把你变成了一具懒惰、面目可憎的行尸走肉。

所有的文化都会使用影响大脑的药物，从温和的兴奋剂（如咖啡因），到强烈的兴奋剂（如*啡吗**）。有些药物有成瘾的风险，有些则不会使人上瘾；有些药物会改变人的知觉或情绪，有些则对两者都有影响；甚至有些药物摄入过量还会致命。不同文化对精神活*药性**物的态度和法律各有不同。正如上文强调的那样，自己人使用这些药物无可非议，而外人一旦使用就会遭到谴责并被认为是低人一等。历史上，帝国扩张时期，这种观念在征服其他文化的进程中尤为常见。莫迪凯·库克（Mordecai Cooke）是一名英国博物学家，他在1860年发表了当时少有的观点：

吸*片鸦**毕竟不是我们英国人的一贯作风。我们自己叼着烟斗吞云吐雾，但同时却对中国人和其他国家的人吸*片鸦**而感到惊讶万分……谁要是比英国人更偏爱麻醉剂一类的东西，谁就会受到英国人的蔑视。1

这种对其他文化吸食精神活*药性**物的偏见并不仅局限于维多利亚时代的英国，它在世界范围内都普遍存在，而且至今依然盛行。在库克发表这一言论的一个世纪后，一位沉湎于药物的美国作家威廉·巴勒斯（William S. Burroughs）在他的小说《裸体午餐》（Naked Lunch）中表达了类似的观点：“美国人热衷的*品毒**是酒精，因此，我们认为其他*品毒**很恐怖。”

在探讨精神活*药性**物的生物学基础之前，即在揭开谜底之前，我们不妨看看不同文化在各个历史时期中使用药物的例子，这将为我们用跨文化生物学的观点解释药物的使用，提供更为开阔的视野和思考空间。

古罗马贵族的最爱

公元170年，这是罗马贵族最风光的时代。罗马帝国鼎盛一时，并拥有一支无敌*队军**。当时在位的皇帝马可·奥勒留（Marcus Aurelius），是罗马帝国五贤帝时代的最后一个皇帝，他的宫廷医生盖伦（Galen）是古希腊著名的内科医生，而*片鸦**在当时可以随意获得。马可·奥勒留皇帝给世人留下的最宝贵的遗产，就是他撰写的哲学著作《沉思录》（Meditation）。这部作品是斯多亚派哲学后期的经典之作。斯多亚派认为，只有摒弃情感才能超脱物质世界的痛苦和烦恼。2也许飘飘欲仙的状态更容易使人成为斯多亚派吧。奥勒留皇帝自己就是一个瘾君子。每天早上，他都会把一片*片鸦**溶在酒里一饮而尽，即使在打仗的时候也不例外。盖伦医生在他的著作中提到，马可·奥勒留皇帝在多瑙河作战期间，只有很短一段时间没有吸食*片鸦**。盖伦医生还精确地描述了奥勒留短暂戒除毒瘾的情况。

早在罗马帝国建立以前，人们就知道可以从*粟罂**中提取*片鸦**。据考古学史料记载，公元前3000年的美索不达米亚平原（现今伊拉克）就有*片鸦**存在的证据。不久，古埃及人和古希腊人也出于医学和宗教目的而广泛使用*片鸦**。人们会直接食用*片鸦**，把*片鸦**溶入酒精或塞进肛门。公元前1552年，古埃及药典《埃伯斯医药集》（Ebers Papyrus）中甚至记载，将*片鸦**涂抹在哺乳妇女的乳头上，可以帮助婴儿安然入睡。

尽管盖伦医生推广了*片鸦**的使用，但直到多年后的塞维鲁王朝才完全解除了对*片鸦**的法律限制。于是，*片鸦**在罗马贵族中流行起来。最终，*片鸦**成为罗马人服用的一种普遍的消遣*药性**物。在随后几年的时间里，*粟罂**成为罗马的标志。*粟罂**的图案被印在钱币上、刻在神殿上，成为宗教活动的一部分。据公元312年的统计资料显示，*片鸦**可以在当时古罗马的793家商店买到，*片鸦**税收占全国总税收的比重也很大。

爱尔兰的全民兴奋剂

1880年，爱尔兰德里郡。早在19世纪30年代，整个爱尔兰就已经被酒精淹没。因为当时统治爱尔兰的英国政府强行对进口酒征收重税，所以，大部分酒类都改由当地生产。尽管当地人千方百计地从马铃薯和麦芽中非法地蒸馏饮用酒，但仍有一股戒酒力量顺势而生。戒酒运动的领军人物是天主教神父西奥博尔德·马修（Father Theobald Mathew），他在1838年成立了完全戒酒协会（Total Abstinence Society）。戒酒会的信条非常简单：加入戒酒会的成员不能只承诺适度饮酒，而是必须做到从宣誓当天起，拒绝使用任何酒精。这一方法得到了广泛呼应。据统计，在蒂伯雷里郡的尼纳镇，一天之内就有超过两万名饮酒者宣誓戒酒，到1844年为止，共有约300万人宣誓戒酒，占当时爱尔兰成年人总数的一半以上。

不足为奇的是，也有一些人虽然口头上宣誓戒酒，但实际上却违背了戒酒誓言，其中一人就是德里郡的凯利医生，他发现*醚乙**作为一种不含酒精的饮品也有不错的效果。大约在1540年，德国化学家瓦勒里乌斯·科达斯（Valerius Cordus）发现混合硫酸和酒精可以获得一种易挥发的液体——*醚乙**3，吸入*醚乙**会使人兴奋、恍惚，甚至昏迷。事实上，*醚乙**还可以作为麻醉剂使用。1842年，美国佐治亚州杰弗逊市的克劳福德·朗（Crawford Long）医生就为一位摘除颈部肿块的患者成功实施了世界上第一例*醚乙**全麻手术。当朗医生还是宾夕法尼亚大学医学院的学生时，他参加过“*醚乙**欢乐派对”，那是他第一次接触*醚乙**这种消遣*药性**物。当时，他便洞察到*醚乙**的药效也许可以用于手术麻醉。

凯利医生一边宣誓戒酒，一边却沉湎于*醚乙**。他发现，自己不仅能吸入*醚乙**散发的气味，还可以直接喝下液态的*醚乙**。1845年，凯利医生开始饮用小剂量的*醚乙**，并把它作为非酒精饮品送给他的患者和朋友。很快，*醚乙**成为一款流行饮品，一位神父甚至声称“*醚乙**是一种光明正大的、可以喝醉的饮料”。就某些方面而言，*醚乙**的确比烈酒对人体的伤害要小。*醚乙**在室温下呈液态，而在体温下就会变成气态，它产生作用的速度非常快。厄内斯特·哈特（Earnest Hart）医生曾经写道：“喝*醚乙**能迅速产生类似于喝酒的效果，人会立即陷入兴奋、精神恍惚、失去肌肉控制和昏迷的状态，这些过程来得极快，而且没有明显的界线。”不过，喝完*醚乙**后的恢复过程也相当快。如果一个喝完*醚乙**醉倒在街上的人被警察带到警局，通常到警局的时候他就会完全清醒过来，并且没有半点宿醉的模样。

喝*醚乙**很快风靡了整个爱尔兰，尤其在北爱尔兰，杂货店、药店、酒馆甚至旅行社都在贩卖*醚乙**。因为*醚乙**通常被大量用于工业用途，所以它的造价非常便宜。它廉价易得，最穷的人也能够一天买几次*醚乙**。到了19世纪80年代，在英格兰或苏格兰蒸馏的*醚乙**已遍布爱尔兰各地，甚至连最小的村庄也有*醚乙**售卖。许多爱尔兰的集市上“弥漫着难闻的*醚乙**气味”，“臭味依附在篱笆和房屋上久久不能散去”。1891年，诺曼·克尔（Norman Kerr）在《美国医学会杂志》（Journal of American Medical Association）上刊登了一篇文章，栩栩如生地描绘了全社会饮用*醚乙**的画面：

壮实的爱尔兰小伙子和美丽的爱尔兰少女，充满智慧的爱尔兰人……转眼就变成了*醚乙**的奴隶。随处可以见到母亲带着女儿、邻里妇女结伴而行去参加“*醚乙**欢乐派对”的场景，*醚乙**俨然已成为人们的日常饮品。如果哪个孩子帮小店老板去送货，老板还会请孩子喝一小口*醚乙**呢。10～14岁（甚至更小）的孩子到学校时，老师有时竟能闻到他们嘴里散发出的*醚乙**气味。4

有趣的是，即使在爱尔兰举国上下喝*醚乙**已蔚然成风的时期，持有、出售、私人使用*醚乙**仍是合法的。当局为了控制局面，先是尝试将化工原料石脑油掺入工业*醚乙**中，因为它的气味和口感差，会令*醚乙**难以入口。但人们轻易就想到办法，用糖和香料来掩盖臭味，捂着鼻子就能咽下去。于是，首次尝试彻底失败。直到1891年，英国政府将*醚乙**定为*品毒**并严格控制*醚乙**的出售和持有后，爱尔兰这才减少对*醚乙**的饮用和售卖，*醚乙**的使用量锐减。但百姓饮用*醚乙**的习惯依然持续了多年，直到20世纪20年代才被完全废除。

廉价、快速见效、没有丝毫的宿醉感，难怪*醚乙**如此受欢迎。不过，在你打算出门购买*醚乙**之前，很有必要了解一下*醚乙**的副作用。*醚乙**的气味和口感非常糟糕，一口吞下去，喉咙仿佛有被灼烧的感觉；而且，它会让你像炎炎夏日的圣伯纳狗那样流口水，更不用说会有讨人嫌的打嗝和放屁了，并且这些都不是正常的排放物，而是极易燃烧的*醚乙**气体。不妨试想一下，一个喝了*醚乙**的醉鬼在打嗝的时候点燃一根烟，或是坐在火炉边排气，这之后会发生什么呢？所以在当时，消化道的某一端被严重烧伤是一种常见的需要避免发生的危险。5

南美洲的巫医灵药

1932年，秘鲁伊基托斯市。埃米略·安德拉德·戈麦斯（Emilio Andrade Gomez）出生在秘鲁的亚马孙地区。他的父亲是白人，母亲是美洲原住民。那年，他正好14岁。有一次他生病后，当地部落的巫师给他服用了一种神奇的饮料——死藤水（ayahuasca）(2)以恢复体力。6他服用后立刻产生了幻觉。对此，巫师解释说是死藤水中的植物选择了他，替神明传达旨意。于是，他开始研究传统医学，立志成为一名巫师。求学之路异常艰辛，他必须独自在热带雨林里住满3年。整个过程他都必须遵循严格的传统饮食规定，即吃鱼和大蕉。有时他也会吃一些雨林里的鸟类，但他只能吃鸟左胸脯的肉，因为吃其他部位的肉是禁忌，而酒精和*生活性**更是要绝对禁止。食物每天都有人为他送去，送饭的人要么是未成年的小姑娘，要么是绝经后的妇女。吃剩的食物会被小心翼翼地包好，继而销毁，以防止其他人或动物食用。

在这期间，埃米略·戈麦斯一直在雨林里研究植物。每隔两个星期，他就会自制死藤水，喝完之后，他就可以看到周围到处是邪恶和善良的神灵等这类超自然现象。邪恶神灵就是恶毒的巫师，他们试图用魔法飞镖消耗他的元气，甚至想杀死他；善良神灵往往是仁慈的巫师，但超自然的世界里更多的是雨林植物的神灵。戈麦斯几年来沉浸于死藤水所带来的幻境中。他从植物精灵那里学会了60多首歌。当他掌握了入门知识后，便在年长的巫师的指导下为他人治病。他自制草药并融合了从植物精灵那里学到的歌曲“伊卡洛斯”，当地部落认为，这不仅能增强药效，帮人治疗疾病，还能吸引猎物和鱼类，提防恶毒巫师并赢得他人的爱。

没有人知道死藤水的使用源于何时何地，不过可能在欧洲开拓殖民地之前的几百年就已经存在了。欧洲人最早知道死藤水是源于英国植物学家理查德·斯普鲁斯（Richard Spruce）1852年在亚马孙的首次探险。理查德观察到生活在巴西里奥乌奥佩斯河畔一带的图卡努人使用死藤水祛病提神、强身健体。从那以后，人们陆续发现亚马孙盆地上方，即现在的秘鲁、厄瓜多尔、巴西和哥伦比亚的美洲原住民也广泛使用死藤水。

各地死藤水的配方虽然有差异，但最常见的配方是：巫师先采集一种叫作南美卡皮木的藤本植物，将其30多块茎（每块约长30厘米）碾碎后放入15升的水中，然后在水中加入200多片chacruna(3)叶子，接着慢慢焖煮这些混合了茎叶的液体约12个小时，直到溶液浓缩到1升左右，变成含有油脂和砂砾感的棕色汁液（见图2-1）。

图2-1　死藤水

注：埃米略·戈麦斯在配制死藤水。他将制备好的死藤水倒入瓶中。

资料来源：Photograph by Dr. Luis Eduardo Luna.

这些液体足够分成12份难闻的药剂。喝完一副药的半小时后，人就开始产生幻觉，幻觉通常持续3～6个小时。这一过程以视觉幻觉为主，有时是幻听，但常常十分恐怖。大多数人会从关注外部的物质现实转移到关注自己的心理世界，产生妄想，体验恐惧，但同时也能够实现顿悟和自我了解。喝了死藤水后人会呕吐，据说检查呕吐物便可以知道治疗的效果。

虽然植物类的精神活*药性**物在全世界都十分常见，但死藤水的独特之处就在于，它的药效必须结合两种植物中的两类化合物才能发挥作用。chacruna叶里含有的二甲色胺（dimethyltryptamine，简称DMT）会导致幻觉的产生，二甲色胺的分子结构与全球知名的合成致幻剂麦角二乙酰胺（以下简称LSD）类似。但与LSD不同的是，进入嘴里的二甲色胺会完全被消化道中的单氨氧化酶吸收，所以不会到达脑部而产生精神刺激的作用。南美卡皮木含有一组β-咔啉（beta-carboline）化合物，其中一种叫作骆驼蓬碱（harmaline），是强有力的单氨氧化酶的*制剂抑**。如果单独服用死藤水中的一种药剂，骆驼蓬碱并不会使人产生幻觉（但仍然会出现强烈的震颤和动作不协调的症状），而一旦同时服用死藤水中的南美卡皮木和chacruna叶里的萃取物，那么，骆驼蓬碱就会阻断肠道里单氨氧化酶的作用，致使chacruna叶中的二甲色胺抵达脑部。有趣的是，死藤水的配方不太可能是美洲原住民在烹煮食物的过程中偶然发现的，而极有可能是亚马孙盆地古老的医师对植物萃取物功效系统研究的结果。

1981年，伯克利。我当时在加州大学伯克利分校念书，周围的一群朋友特地想出了一个特殊且危险的娱乐活动——“周五之夜”。参加聚会的每个人在喝完10罐啤酒以后，会围着一个大鱼缸，鱼缸里放满了各式各样的处方药丸，其中大部分是精神活*药性**物。游戏的规则就是把手伸进鱼缸里，随机抓起两种不同的药丸，在留意它们的颜色和形状后马上吞进肚子里。然后，站在旁边观察药效反应的人会拿起鱼缸旁的一本大部头书，即《医师案头参考书》（Physician's Desk Reference），这本书列出了美国所有药厂的产品介绍、说明书和用于识别的产品彩图。他会一边对照刚才吞药人的反应，一边将书上的内容大声念给大家听。我对其中一个有着一头蓬乱金发的大块头印象特别深刻。他简直是电影《开放的美国学府》里西恩·潘扮演的滑板专家杰夫·斯皮考利的夸张版。当读完一段关于药物的潜在不良反应的说明之后，他用单调的语调嘀咕着：“哇……脑出血……太酷了。”

我们能从以上几个例子中得到什么启示呢？首先，精神活*药性**物已被运用于社会不同情境：医学治疗、宗教仪式、纯粹消遣或是标榜自己隶属于某个团体（精英、局外人、叛逆者等）。其次，这些情境也可以变化和重叠。古罗马时期的*片鸦**和美国20世纪80年代盛行的安眠酮起初都用于医学方面，但很快就变成了消遣品；亚马孙盆地的死藤水既用来祛病，也用于宗教仪式。最后，国家法律法规会对药物的使用产生令人意想不到的深远影响。19世纪爱尔兰对*醚乙**的狂热，源自英国政府对乙醇征收重税以及马修神父倡导的完全戒酒运动的共同影响；在古罗马，塞维鲁王朝解除对*片鸦**的法律限制后，*片鸦**才普及开来，而塞维鲁王朝的真正目的却是为了增加税收和筹备军饷。这些例子告诉我们：纵观人类几千年的历史和不同的文化，人们一直都在追寻改变大脑功能的方法，而历史上的某些政府、宗教机构等文化实施方，有时不会控制这些方法的使用。

英国19世纪初伟大的浪漫主义诗人拜伦曾经写道：“人哪，要明理就要烂醉如泥；如痴如醉才是人生的妙谛。”虽然拜伦描述的是酒精，但这句话同样适用于精神活*药性**物。因为大多数精神活*药性**物是从植物中提取的，如*麻大**、*卡因可**、咖啡因、伊波加因（一种抗抑郁药）、阿拉伯茶（强力麻醉品）、*洛因海**和尼古丁；或者是由植物简单加工而成的，如酒精、苯丙胺；或者直接是菌类，如墨斯卡灵迷幻药。以上这些都很容易获得，并且能被广泛传播。

动物也“疯狂”

事实上，对精神活*药性**物的痴迷并不是人类特有的癖好，野生动物也会自发、重复地使用具有精神刺激性的植物和菌类。鸟类、大象、猴子会狂热地寻找落到地面上经过自然发酵后产生酒精的水果和浆果；加蓬（中非国家，赤道横贯北部）的野猪、大象、豪猪、大猩猩都沉迷于一种无毒，但却能够产生致幻作用的植物——依波加因，有证据显示，幼年小象在观察成年大象的行为后，便能学会如何食用依波加因；而在埃塞俄比亚的高地，山羊会津津有味地咀嚼野生咖啡果，并沉醉在咖啡因带来的快感中。如果人们也能像山羊这么会享受，那么星巴克咖啡店估计早就关门大吉了。7

然而，我们是否真的能确定，这些动物到底是喜欢精神活*药性**物带来的刺激效果，还是只是宁愿忍受高价值食物源产生的副作用？毕竟，经过发酵的水果既美味又营养。虽然我们很难断定动物的动机，但很多案例表明，获取精神活*药性**物的刺激效果是动物进食的主要动机。因为动物通常只吃极少量的植物或菌类，所以，它们能吸收的营养其实极少，而相较而言，它们所得的精神刺激效果却很大。

也许最具有戏剧性的例子要属驯养的驯鹿了，它们不喜欢有营养的食物，却喜欢沉迷于刺激。居住在西伯利亚的楚科奇人就是以已驯化的驯鹿为主要生活来源，驯鹿群既可作为运输工具，驯鹿奶、驯鹿肉也可作为食品，驯鹿皮还可做衣服及帐篷。楚科奇人会在宗教仪式上吃一种鲜红色的致幻蘑菇毒蝇伞，而驯鹿也会跟着主人沉溺其中。一旦驯鹿在桦树下发现了这类蘑菇，它们就会跑上前去大快朵颐，接着就会摇摇晃晃地四处乱跑，头部还来回地摆动，脱离鹿群。这种失控的情形要持续几个小时。归根结底，是由于毒蝇伞里面含有一种叫作鹅膏蕈氨酸的刺激物，它在动物体内会转变成另一种合成物蝇蕈醇，这才是导致吞食者出现幻觉的罪魁祸首。8有趣的是，进入体内的鹅膏蕈氨酸只有少部分代谢成蝇蕈醇，而约有80%的鹅膏蕈氨酸会通过尿液排出体外，于是，驯鹿渐渐也知道，去舔含有鹅膏蕈氨酸的尿液也能产生和吃毒蝇伞一样的快感。事实上，含有鹅膏蕈氨酸的尿液能将驯鹿从四面八方吸引过来，鹿群甚至会为了接近一小块被尿染黄的雪块而厮打起来。这一切当然都逃不过楚科奇人的眼睛，当楚科奇人的萨满巫师吃过毒蝇伞后，楚科奇人便会收集巫师的尿液。这样做的目的有两个：一是为了节约，毒蝇伞非常罕见，所以，经过一次排泄之后的尿液可以分成5份剂量循环使用，不过，唯一不足的是有碍观瞻；二是驯鹿对楚科奇人收集的尿液会同样狂热，因此，只要楚科奇人撒一点点尿液，鹿群就会乖乖地聚拢，进入畜栏。由此可见，西伯利亚的驯鹿肯定不是为了尿液里面的营养价值而打架的。9

精神刺激的核心目的是追求狂喜

我们不禁会问：为什么精神活*药性**物的使用会这么普遍？只是为了图乐子？为了立马补充能量？为了缓解焦虑、放松身心、忘却烦恼？为社会不容许的行为找借口？还是为了刺激灵感，发现不同的感受呢？以上答案皆是肯定的。

精神科医生罗纳尔德·西格尔（Ronald K. Siegel）认为，所有的生物，无论是咀嚼精神刺激性植物的昆虫，还是喜欢转圈把自己弄得头晕的小孩，他们的天性就是要追求狂喜。西格尔写道：“狂喜的力量不仅非常强大，而且还具有持久性，它的作用类似于一种驱力，比如我们的饥驱力、渴驱力和性驱力。”10人类的天性是不是一定要改变大脑的功能呢？如果是的话，那么为什么要这样呢？

人类一直在寻求各种各样的药物以获得精神刺激的效果，这些药物大致被分为5类：兴奋剂、镇静剂、致幻剂、阿片剂以及各种有混合作用的药物。兴奋剂由许多合成物组成，可以提神醒脑。常见的兴奋剂有*卡因可**、阿拉伯茶、苯丙胺（包括苯丙胺缓和剂和*他林利**）与咖啡因。兴奋剂通常可以积极地改善一个人的情绪，但有时也会使人变得焦虑、激动。镇静剂则会起到相反的作用，它可以使人平静、促进睡眠、致使行为失调、反应变迟等。镇静剂包括酒精、*醚乙**、巴比妥酸盐、含有苯二氮的镇静药（如*乐欣酣**、相呐斯、罗眠乐和安定文锭）以及γ-羟基丁酸（GHB）。而致幻剂（如LSD、墨斯卡灵迷幻药、天使丸、克他命和死藤水）的主要作用就是影响感知觉，即扭曲视觉、听觉及其他感官感觉，还会使认知和情绪产生复杂的变化。阿片剂（包括从植物中提取的*片鸦**、*啡吗**、*洛因海**以及像奥斯康定、芬太尼的合成阿片剂）属于镇静剂。但阿片剂能自成一类是因为它能产生独一无二、强烈的欣快感，还能止痛，而其他具有不同化学作用的镇静剂却不具备这种效果。

当然，我们从自身经验得知，这种分类并不恰当。例如，人们普遍认为*卡因可**不算致幻剂，但服用高剂量的*卡因可**就能产生幻觉。当划分全球最常见的药物时，我们的分类标准同样模糊不清。高浓度的酒精可以起到镇静效果，但达到一定浓度后却会有致命危险，而较低浓度的酒精则有兴奋效果，尤其是在某些社交场合中。酒精产生的兴奋效果可能会带来一系列结果，如促进交谈气氛的愉快、令人在包厢无精打采地K歌或是在酒吧斗殴等；尼古丁具有复杂且微妙的精神刺激效果，它混合了兴奋剂和镇静剂的作用，摄入后还会产生轻微的欣快感。酒吧里最流行的快乐丸既是兴奋剂，又是温和的致幻剂，它还能促使服药者和别人亲近；*麻大**是一种镇静剂，但摄入后也会产生轻微的欣快感（比尼古丁强烈，但比*洛因海**柔和）；抗抑郁药（如特异性血清素再吸收*制剂抑**中的百忧解、郁乐复、西酞普兰等），或者双重作用抗抑郁剂（如怡诺思），可以改善大多数人的情绪，不管服药者有没有抑郁症，但这些药物都不能归入我们之前所说的5种药物分类中。

精神活*药性**物的作用并不是简单的分类就可以概括的，也许最重要的参考还是社会情境因素。尽管某种药物的化学作用很多时候几乎一样，但它所能产生的药效还是取决于服用者当时大脑的活跃状态。服用*啡吗**来止痛的人通常感觉用药后痛苦减少，只会有轻微的欣快感。而对于那些把*啡吗**当作消遣品的人来说，同样的*啡吗**剂量却会让他们产生强烈的欣快感。在一项实验研究中，研究人员告诉一组被试者，他们所吸食的*麻大**非常猛烈，而告诉另一组，他们所吸食的*麻大**比较温和。但事实上，两组被试者吸食的都是同等强度的*麻大**。实验中，两组被试者在相同的时间内吸食了等量的*麻大**，结果显示，第一组被试者主观体验到的欣快感显著高于第二组被试者，而且在之后考察行为精确度的任务中，第一组被试者的反应也更加缓慢，动作失调也更加严重。正如英国研究成瘾行为的专家格里菲斯·爱德华（Griffith Edward）所说：“许多药物对大脑的作用，其实也是人们自己的心理作用。”11

很多年前，一次因缘际会，让我了解了心理状态、社会情境和药物效果之间的交互作用。临近学期末时，我的两个大学同学想一起尝试LSD，于是便请我去“照看”他们。其中一人叫尼德，他刚考完试，心里轻松了不少。另一个人姑且叫他弗雷德，他过几天还要考一门让人头疼的科目——物理。他俩一边品尝LSD，一边*放播**平克·弗洛伊德的迷幻摇滚专辑（毕竟那时候是1979年），之后便“窝”在沙发里体验迷幻之旅。尼德服用LSD后体验到了前所未有的快乐，他看到天花板上飘浮着绚丽的色彩，他的脸上一直洋溢着幸福的笑容。而弗雷德则刚好相反，他仿佛置身于地狱一般。一开始他还表现得很失落，接着突然就变得暴躁起来。他一边抽泣，一边猛烈地摇动，同时还大声念着物理公式和基尔霍夫定律。他抱怨说自己完全搞不懂什么是弱核力，并且还说眼前浮现出一个名叫尼尔斯·玻尔（Niels Bohr）的血淋淋的獠牙怪兽一直在攻击他。对弗雷德来说，整个过程苦不堪言，他发誓以后再也不碰LSD了。

脑内啡：大脑内的天然*啡吗**

让我们再次回到愉悦这个话题。我们知道，某些行为能导致腹侧被盖区含有多巴胺的神经元被激活，从而在目标区域释放出多巴胺，使人们产生愉悦感，同时这个过程也能通过植入电极并刺激的方式完成。关于药物使用的一个简单假说就是，人类追求各种各样的精神活*药性**物，无论是兴奋剂、镇静剂、阿片剂、致幻剂还是其他有混合作用的药物，它们都能激活内侧前脑束的愉悦回路。之前我们已经讨论过，像*卡因可**和苯丙胺这类兴奋剂通过阻断多巴胺进入突触终末的再吸收，促使腹侧被盖区神经元释放多巴胺，从而延长多巴胺在腹侧被盖区目标区域的作用以及刺激愉悦回路的过程（见图1-4）。但那些并不以多巴胺系统为目标的药物又是怎么一回事呢？举个例子，我们知道*啡吗**以及与*啡吗**有关的药物（如*洛因海**和芬太尼）能使人产生巨大的欣快感，但它们对多巴胺信号的传递却没有直接影响。

为了解释阿片剂的作用原理，我们必须先思考一些关于药物作用的更具普遍性的问题。某些精神活*药性**物的作用很广泛，例如酒精和*醚乙**都能以非特定的方式对神经元不同的化学和电位功能产生影响；同样，咖啡因也对神经元有广泛的影响，且咖啡因作为兴奋剂对神经元的作用并不单一。而其他无论天然还是合成的药物，都作用于大脑中某个特定的神经递质系统。例如，*卡因可**和苯丙胺能阻断多巴胺再吸收；而像安定文锭这样的苯二氮镇静药则会与抑制性神经递质GABA的受体结合，并增强受体的天然作用；而像百忧解这类SSRI类抗抑郁药则能够抑制被释放的血清素的再吸收。

很多时候，人们其实在还不了解药物对大脑神经递质系统的作用时，就已经知道药物的效果了。1973年，索尔·斯奈德（Sol Snyder）和坎达斯·珀特（Candace Pert）首次证明了*啡吗**受体的生化作用。当时，人们还不知道*啡吗**受体是人体内的天然活化剂。令人费解的是，大脑在进化过程中不太可能产生一种只有在食用某种*粟罂**植物后才会被激活的受体。果然在两年后，约翰·休斯（John Hughes）和汉斯·科斯特利兹（Hans Kosterlitz）就发现，大脑确实存在着某种化学物质能够与*啡吗**受体结合并使它得到激活，这种天然的*啡吗**类似物就叫作脑内啡（endorphin）。从那以后，研究人员陆续发现了具有不同生化作用的阿片受体（opioid receptor）和脑内啡。脑内啡／阿片系统扮演着多重角色，它们与疼痛知觉、情绪、记忆、食欲以及消化系统的神经控制等多种功能有关。

*麻大**和香烟也有类似的作用。*麻大**主要的精神活性成分是四氢*麻大**酚化合物，它能够与大脑特定的受体结合并将其激活，这些名为CB1和CB2的受体可以被大脑内的类四氢*麻大**酚的分子自然激活。正如脑内啡是大脑内固有的*啡吗**，内源性*麻大**素就是大脑中固有的*麻大**。到目前为止，人们发现了两种内源性*麻大**素：2-花生酰基甘油（2-arachidonylglycerol）和*麻大**素（anandamide），后者从梵语词ananda而来，意思是平和幸福。香烟主要的活性成分是尼古丁，它能激活内源性神经递质乙酰胆碱一类受体。12

摄取*麻大**带来的欣快感，是通过间接的信号传递机制实现的（见图2-2）。四氢*麻大**酚会将GABA释放到腹侧被盖区多巴胺神经元的前突触终末，与内源性*麻大**素受体CB1结合并使其激活。当GABA的释放不断减少时，腹侧被盖区神经元就会发生“去抑制”，从而促使腹侧被盖区目标区域释放的多巴胺增加。酒精的作用则更为复杂，它会增加脑内啡与内源性*麻大**素（目前我们并不清楚它的作用机制）的分泌，导致腹侧被盖区多巴胺神经元发生“去抑制”。13

尼古丁产生的最终结果类似于*啡吗**和四氢*麻大**酚，但逻辑正好相反：它是在含有谷氨酸的轴突终末与接触腹侧被盖区多巴胺神经元的受体结合，并使其激活的（见图2-2中的下半部分）。当尼古丁激活这些特定的受体（含有α-7尼古丁乙酰胆碱受体）时，谷氨酸的释放就会增加，从而导致腹侧被盖区神经元更加兴奋，当然，这也更会增加多巴胺的释放。

图2-2　*洛因海**与尼古丁对神经元的影响

注：*洛因海**与相关药物（如*啡吗**、奥斯康定和美沙酮）能够减少抑制性神经递质GABA的释放，间接激活愉悦回路，导致腹侧被盖区多巴胺神经元出现“去抑制”。*麻大**主要的精神活性成分四氢*麻大**酚也能产生类似的作用。相反地，尼古丁间接激活愉悦回路的方式是增加兴奋性神经递质谷氨酸的释放，从而导致腹侧被盖区多巴胺神经元的兴奋。

资料来源：Illustration by Joan M. K. Tycko.

药物成瘾的真相

我们已经知道许多精神活*药性**物都能增加腹侧被盖区目标区域多巴胺的释放。有趣的是，这些化合物覆盖了广泛的药物分类：兴奋剂（如*卡因可**和苯丙胺）、镇静剂（如酒精）、阿片剂（如*洛因海**），还有其他有混合作用的药物（如尼古丁和*麻大**）。那么，有没有可能腹侧被盖区神经元释放多巴胺仅仅是与这些药物的作用大致相关，而不是药物直接作用的结果呢？不太可能。在研究人员扫描人类被试者的脑部，并对其静脉注射一剂*卡因可**、苯丙胺或*洛因海**后发现，被试者的腹侧被盖区会被强烈激活，而腹侧被盖区目标区域也会释放多巴胺，同时被试者声称他们在脑部扫描仪显示的相关电位处于顶峰时所体验到的愉悦感最强烈。

我们最初的假设是，人类目前发现的各种药物都能激活内侧前脑束的愉悦回路。这一理论似乎适用于我们刚才讨论的所有物质，但它们都能带来相同的快感吗？我们追求这些药物都是为了寻开心吗？当然不是。例如，大多数致幻剂，如LSD、死藤水和墨斯卡灵迷幻药，并没有激活内侧前脑束愉悦回路的功能。很多镇静剂，如巴比妥酸盐、含有苯二氮的镇静药，也不会激活愉悦回路。在不同的文化（甚至是不同的种族）中，我们都能看到人类冲动地改变大脑功能的现象，但不能全用愉悦回路的激活来解释。虽然某些精神活*药性**物确实能产生愉悦，但不是全部都可以。

如果有些药物能够激活愉悦回路，有些则不能激活，那么，对于服用药物的人来说意味着什么呢？事实上，有些药物（如*洛因海**、*卡因可**和苯丙胺）能强烈激活使用多巴胺的内侧前脑束愉悦回路，具有较大的成瘾风险；而能轻微激活愉悦回路的药物（如酒精和*麻大**）成瘾风险就比较小；14有些药物（如LSD、墨斯卡灵迷幻药、含有苯二氮的镇静药和SSRI类抗抑郁药）完全不能激活愉悦回路，其成瘾的风险也比较低，甚至还不会使人成瘾。愉悦的强度也与生物想要获得该药物的强烈程度有关。例如，老鼠会为了能注入一小剂*卡因可**而按压杠杆数百次，但只会为了酒精按压几次杠杆，并且老鼠对LSD、含有苯二氮的镇静药或者SSRI类抗抑郁药丝毫不感兴趣。

一般提及各种精神活*药性**物，大家就会联想到“成瘾风险”。尽管我们能够随口说出这个词，但毫无疑问这是很笼统的说法。社会文化因素对药物成瘾的影响很大，显然，如果你很难弄到一种药物，你就不太可能去服用它。因此，合法的药物（如酒精、尼古丁）能轻易获得，半合法的药物（如含有苯二氮的镇静药、苯丙胺处方药等）则较难获得，而非法的药物（如*洛因海**、*卡因可**）最难弄到，因为要冒着巨大的法律风险。在美国，许多精神活*药性**物卖得很便宜，价钱甚至和商场里一大杯卡布奇诺咖啡的价格一样。同伴的态度、家庭和宗教信仰都会对一个人服用药物产生影响，而经济却是最小的影响因素。

对于特别容易上瘾的药物，特定的摄取方式似乎也会对成瘾造成影响（见图2-3）。例如，*卡因可**可以通过各种方式摄入，有研究表明，抽或注射的方式比用鼻子吸更容易使人上瘾。在20世纪80年代末期，以此方式摄入*卡因可**成为了一股热潮，并席卷了当时美国社会中的各个群体，至今仍泛滥成灾。抽或注射*卡因可**之所以更容易成瘾是因为这能使*卡因可**快速抵达大脑的目标神经元，而鼻吸的方式产生的快感则比较缓慢。通过咀嚼古柯叶的方式来获取*卡因可**是秘鲁和玻利维亚安第斯山区的传统习俗，但这引发快感的速度更慢，也是迄今为止人们所发现的最不容易上瘾的服法。15

图2-3　“吸咖啡”

注：*麻大**经直肠给药所产生的精神刺激效果非常缓慢，但“吸”咖啡比“喝”咖啡能更快速地将咖啡因传到大脑中。

资料来源："Five minute comic" by Joey Alison Sayers (www.jsayers.com), from her book I'm Gonna Rip Yer Face Off! Used with permission.

*片鸦**的情况也差不多。从*粟罂**植物中提取的*片鸦**既可以食用，也可以用塞入肛门或用抽的方式摄入。当然，抽*片鸦**能非常有效地将*啡吗**传到大脑，也极容易使人上瘾。

到了19世纪，人们想出了将*啡吗**更快传到大脑的方法。首先是德国化学家弗里德里希·瑟托内尔（Friedrich Sertürner）于1805年从*片鸦**中萃取出*啡吗**。其次是皮下注射器的发明，使人们可以直接将纯*啡吗**溶液注入血管。*啡吗**注射第一次被广泛应用是在美国内战时期，在战场上受伤的士兵用它来抑制疼痛。但这种治疗却使人付出了沉重的代价，许多老兵解甲归田后对*啡吗**上了瘾。再者是拜耳制药集团于1898年引入了*洛因海**，它是从*啡吗**（增加两类乙酰基）衍生出来的简单化合物。*洛因海**的特点是：它比*啡吗**更容易穿过细胞膜，能更快地在大脑中发挥作用，产生的愉悦感也更加明显。

美国一项关于药物使用的研究表明，在注射*洛因海**的人群当中，有大约35%的人会对*洛因海**上瘾。而抽或注射*卡因可**的患者成瘾比例是22%，*麻大**是8%，酒精是4%，相较于这些，*洛因海**的上瘾比例是很高的。另外还有一个令人震惊的数据：抽过香烟的人有80%会上瘾。从某种程度上来说，这一庞大的数字也反映出了部分事实：香烟是合法的，虽说抽烟对健康和生活方式的害处颇深，但它还是要比*洛因海**好些，而且这些害处通常要经过许多年才会显现出来。16

抽烟产生的精神刺激相对而言并没有那么明显，但为什么会那么容易令人成瘾呢？答案很简单，香烟传送尼古丁就像使用加利尔突击步枪一样：快速、可靠。

试想一下，一个人注射了一剂*洛因海**，15秒后就能体验到强烈的欣快感，并且在接下来的几个小时内都不需要再注射。但抽烟的人就不同了，一支烟通常可以抽10口，一天下来可以抽掉很多支烟，每抽一口烟，大约15秒后就能把尼古丁传到愉悦回路，这个速度与注射*洛因海**是大致相同的。所以，一个典型的*洛因海**成瘾者每天能获得两次强烈、快速的愉悦感，而对于每天抽一包烟的抽烟者来说，他却能得到200次微弱、快速的愉悦感。但与服用相同药物的其他不同方式（如咀嚼*草烟**或服*片鸦**）相比，为什么像吸入或注射这种能让药物更快速抵达大脑的方式让人上瘾的风险更高呢？

不妨从以下角度出发来思考这一问题，即成瘾也是一种“学习方式”。当一个人服用药物时，某种特定的行为（注射或咀嚼）就会与随后引发的愉悦感产生联结。试想一下，如果你想训练一只狗，让它听从指令，那么你一定会给它一些吃的东西作为奖赏。假如你想建立学习的联结，那么当小狗听到你的指令立即跑过来时，你就要立刻给予奖赏（正如注射*洛因海**）；如果你没有立刻给予奖赏，而是过了半小时后才给予（正如咀嚼*片鸦**），那么在后者的情形下，行为（听到口令立即跑过来）与奖赏之间的联结就会非常薄弱，因此小狗也不能学会正确的行为。

训练小狗的比喻，同样适用于注射*洛因海**（获得强烈的愉悦感）和抽烟（获得许多次轻微的愉悦感）。如果你每天只呼唤小狗一次，它一马上跑过来，你就奖励它300克的牛排，那么小狗最终也能学会听指令。但如果你每天呼唤小狗20次，当它每次做对时，你就立刻给它一小块牛排，这种情况下小狗会学得更快。由此可见，人们抽烟就是在训练自己内心的“小狗”，从而建立起吐烟圈和愉悦之间的联结。17

无法自拔：当愉悦变为欲望

药物成瘾可以被定义为，即使面对与日俱增的负面后果，仍然持续、强迫地使用药物的行为。成瘾者通常会为了药物而冒着失去健康、家庭、事业和友谊的风险。成瘾不是一朝一夕形成的，而是日积月累的结果。当一个人刚开始服用*卡因可**、*洛因海**或苯丙胺时，他肯定会获得强烈的欣快感和满足感，但如果重复使用，尤其是无节制地大量服用，就会带来严重的后果。

成瘾首先表现出来的是耐药性，即大量服药过后，用药者需要服用更多的剂量才能达到同样程度的欣快感。如果用药者继续定期服药，耐药性则会越来越强。随着成瘾的发展，耐药性会变强，依赖性也会如此。这意味着成瘾者不仅需要更多剂量才能有同等水平的快感，而且一旦不服药就会非常痛苦，这种对药物的依赖性在心理上表现为抑郁、易怒、不服药就无法集中注意力，在生理上则表现为恶心、痉挛、发冷、出汗。

到了成瘾的后期，用药者会极度渴望药物，通常会被与药物有关的物品刺激发作。以霹雳*卡因可**的成瘾者为例，他们的情况相对比较稳定，但只要一看到烟管，就会产生强烈的渴望。常常在夜店的厕所里吸食苯丙胺的成瘾者，会被舞曲或者冲马桶的声音勾起欲望。气味同样也能唤起记忆，比如*洛因海**在注射前放在勺子里烹煮而发出的霉味。传记作者吉姆·卡罗尔（Jim Carroll）在以自己为主人公的《篮球日记》（The Basketball Diaries）中写到一个朋友为了戒掉*洛因海**毒瘾，跑到自己年轻时去过的教堂寻求精神慰藉，但是，教堂里的香火气味却令他想起了*洛因海**冒泡时那股发霉的甜味，于是他实在按捺不住，在做弥撒的时候又冲回家去过了把瘾。

成瘾的过程中不仅会出现耐受性、依赖性和渴望，药物产生的欣快感也会逐渐消失。愉悦被欲望取代，喜欢也变成了欲望。在日常生活中，一提到酒鬼，我们就会说：“他真爱喝酒。”提到*卡因可**成瘾者，我们也会说：“他真爱吸毒。”

我们认为药物成瘾者之所以会上瘾，是因为他们能从上瘾的药物中获得更多的愉悦，这是他们强迫性地追求药物的动机。然而，大多数瘾君子声称他们从药物中并没有获得过多的愉悦。越来越多的证据也表明，成瘾的轨迹一旦形成，愉悦便会被抑制，而欲望则会占上风。因此，遗憾的是，成瘾者不仅丧失了药物本身带来的愉悦，成瘾还会导致其愉悦回路发生巨大的变化，这也会进而影响他的其他体验，如从摄取食物和运动中所获得的乐趣。

众所周知，不管是迷上了*卡因可**、*洛因海**、酒精还是尼古丁，药物成瘾是很难被戒掉的。即使戒掉几个月或几年，旧瘾复发的情况也十分常见。许多自愿戒断的成瘾者必须做出多种尝试和努力才能成功脱瘾。

不仅与过去服用药物时有关的感觉线索（如某个人、气味、音乐和房间等）能促使旧瘾复发，情感和生理上的压力也会引发成瘾者旧瘾复发。现在的主流观点认为，成瘾后期阶段表现的渴望和旧瘾复发，与服用药物时体验到的强烈、持久的记忆有关。

成瘾药物会影响愉悦回路，并且会比其他自然的奖赏更强烈地激活愉悦回路，从而创造出更深刻的，且与联想的网络密不可分的记忆。任何与药物有关的外界线索和心理状态都会强烈地激活这些记忆，并使之与情绪中心联结。因无法抵抗这些而旧瘾复发的成瘾者通常只需要服用一点剂量的药物就能获得比初次用药时更强烈的愉悦感，这一反应也被称为药物敏化（drug sensitization）。

习惯性服用药物会导致成瘾者的大脑发生持久性的变化，这种变化具体表现在生化水平、电位功能，甚至是神经元结构上。如果要从分子和细胞层面了解和治疗成瘾，并发明出某种方法来帮助人们戒除成瘾，就必须找到能持续性地改变大脑分子和细胞的药物。当然，首先要努力的地方就是内侧前脑束愉悦回路，好消息是我们不必从零开始。神经学家已经研究出大脑的记忆是如何通过由经验驱动的细胞和分子变化来储存信息的了，这些研究成果大可用于研究大脑的愉悦回路和成瘾问题。

日积月累：重复刺激催生记忆痕迹

1964年在挪威奥斯陆，神经生物学家正在研究记忆的生物基础，但研究却一直处于瓶颈状态。很明显，动物的记忆可以存储一辈子，因此科学家认为经验能够促使神经元功能产生持久性的变化，从而形成记忆痕迹（memory traces）。他们认为经验改变的神经功能是突触传递（synaptic transmission）。电脉冲传到轴突终末后，能引发神经递质分子的释放，然后这些分子扩散到突触间隙与受体结合，从而激活负责接收信息的突触后神经元。

突触传递是神经元之间快速传递信息的基本模式，也是大脑加工信息的主要方式。一种主导的假设是，通过电极传递给神经元特定模式的刺激（模拟真实经验），能让突触传递的强度发生持久性的改变。科学家的研究之所以处于瓶颈，其根本原因是无法证明这一假设。研究人员记录下来的最长时间的改变也只有一两分钟而已，但这个时间完全不够存储记忆。

1964年，挪威海军医生泰耶·洛默（Terje Lømo）即将退伍，他利用假期在奥斯陆找工作。有一天，他在路上碰到了神经生理学家帕·安德森（Per Andersen），两人热烈地交谈了有关突触和神经元的话题。洛默答应以博士生的身份加入安德森的实验室。当时，由于技术上的种种原因，记录大脑突触功能非常困难，大多数突触传递活动的记录主要是通过脊髓来完成的，之前我们提到这会引起短暂的突触易化。安德森发明了一种技术来记录兔子被麻醉后海马体区域的突触传递情况，洛默试图利用这一技术探讨海马体突触的特性。1965年，洛默获得了首个发现，即重复的刺激（以每秒12脉冲的速度发射120次脉冲）能使突触强度持续增加，也就是在接收信息的突触后细胞上产生更大的兴奋性电位反应。然而，直到对记忆存储感兴趣的英国访问学者蒂姆·布里斯（Tim Bliss）在1968年秋天加入洛默的团队后，这个研究才取得了突破性进展。在第一次实验中，他们设计出单个测试脉冲来测量突触强度，并记录了一系列稳定的基线反应，即以每秒20脉冲的速度发射300次脉冲的“条件刺激”（conditioning stimulus）。经过几次重复刺激后，被试者对测试脉冲的反应变大，具体表现在突触强度的增加（见图2-4）。

最重要的是，增加的现象不是只持续了一两分钟，而是持续了数小时，这使研究者得以记录完整的过程。1968年的那一天，人类第一次窥见了大脑记忆存储机制，标志着记忆研究从此迈进了新时代，人们终于可以在细胞和分子的层次上分析记忆了。18

洛默和布里斯把这种新现象称为长时程增强效应（long-lasting potentiation，以下简称LLP），但正如科学界常见的那样，这个名称并没有被保留下来，现在已被改为长时程突触增强效应（long-term synaptic potentiation，以下简称LTP）。布里斯曾经调侃道，LLP之所以不流行，是因为它听起来像是说话人迫切需要帮助。从20世纪70年*开代**始，研究记忆的科学家掀起了一股研究LTP的热潮，不仅因为LTP的持续时间长，而且还因为它和一个著名的神经学案例有关。

图2-4　长时程突触增强效应

注：长时程突触增强效应（LTP）表现为突触传递强度持久且使用依赖性的增加，它由特定模式的活动引发。上图的Y轴表示突触强度，X轴表示时间。LTP在0分钟的时候受到短暂的高频刺激（每10毫秒100次脉冲）。中图是电位轨迹，表示神经递质谷氨酸的兴奋性突触得到激活。细胞膜电位的变化幅度表示突触强度在引发LTP后增加。下图是LTP导致某些变化的原理图：神经递质释放增加，突触后神经元的神经递质受体密度增加，轴突终末和突触后区域长出树突棘。

资料来源：Illustration by Joan M. K. Tycko.

H. M.是一名患有异样癫痫的患者。医生给他做了一项手术以控制病情。手术切除了患者两侧海马体以及周边的神经组织，虽然治愈了癫痫，但却造成了两处严重的记忆损伤：患者记不起手术前一两年发生的事，更奇怪的是，他无法形成新的记忆。这种现象后来被称为顺行性遗忘（anterograde amnesia），同时这也表明，海马体是存储记忆的重要区域。当时，流行的观点认为出现LTP以及后来发现的另一种相反的现象——长时程突触抑制效应（long-term synaptic depression，以下简称LTD）是极为罕见的，因为只有在记忆存储中发挥特殊作用的突触中才能看到。但结果证明并非如此。LTP与LTD几乎是突触的普遍特性，在从脊髓到额叶皮质以及两者之间的所有脑区中都能看到。即使是大脑最原始的部分——人类和鱼类、蜥蜴共同拥有的控制基本功能（如脊髓反射、呼吸、体温调节和睡眠／唤醒循环）的区域，都存在着LTP和LTD现象。因此，它们都有可能被经验调整。事实证明，我们的愉悦回路也是如此。

成瘾的神经生物学基础

下面简要概括一下本章的内容，以理顺有关药物成瘾与大脑回路发生持久性改变的概念。我们知道精神活*药性**物能激活内侧前脑束愉悦回路——尤其是腹侧被盖区的多巴胺神经元，这一激活是药物可以带来欣快感的主要原因。我们还知道感觉经验可以将记忆写入大脑回路，这些记忆痕迹至少有一部分是通过LTP和LTD在突触中形成的。最后，我们还知道成瘾有一个时间进程，最初的欣快感逐渐会被药物的耐受性、依赖性和对药物的强烈渴望所取代。即使停止服药，心瘾也仍会持续数年。持续的欲望会导致旧瘾复发的概率增加，而复发通常是由压力引起的。综合以上事实，我们可以得出一个简单有趣的结论：重复使用精神活*药性**物会导致内侧前脑束愉悦回路的功能发生持久性的改变，包括产生（但不局限于）LTP和LTD现象，而这些持久性的变化也决定了成瘾轨迹的某些方面，尤其是耐受性、依赖性、渴望和旧瘾复发的程度。

科学家最常研究的是使用谷氨酸神经递质的兴奋性突触的LTP和LTD，比如它们在前额叶皮质或杏仁核的轴突和腹侧被盖区的多巴胺神经元之间的情况。1993年，得克萨斯农工大学的麦克纳马拉（C. McNamara）和同事把老鼠放入了斯金纳箱，老鼠只要按压杠杆就会获得一小剂量的*卡因可**。如前所述，正常老鼠只要是为了获得*卡因可**（或其他药物），很快就能学会拼命地按压杠杆。可是，研究人员发现，如果事先给老鼠注入一种叫作MK-801的合成药物（该药物能够阻断LTP和LTD），老鼠就不会对*卡因可**产生兴趣，按压杠杆自行施药的频率差不多是随机的。19同样，如果研究人员人为地控制*卡因可**注射，老鼠就会一直跑向自己被施药的地方，因为它们已经把特定位置与*卡因可**引发的愉悦感联系起来，形成了联想记忆。但是，如果老鼠事先被注入MK-801，这个联结就不会形成，注射*卡因可**后老鼠仍会继续在箱子里自由地跑来跑去。只要研究人员向老鼠的腹部注射MK-801，药物就会作用于老鼠全身，而不仅仅是腹侧被盖区使用谷氨酸的突触上。因此，要确保用针头瞄准脑内的腹侧被盖区（而不是伏隔核等其他区域），直接注入一小剂量的MK-801，就能避免*卡因可**引起特定脑区的兴奋。

MK-801的研究结果表明，老鼠被注射*卡因可**后，其腹侧被盖区神经元负责接收的兴奋性突触会出现LTP和LTD。为了验证这一结论，研究人员给老鼠注入了大剂量的*卡因可**，然后在24小时内测量其腹侧被盖区神经元以及谷氨酸兴奋性轴突之间突触联结的强度。引人注目的是，单个*卡因可**剂量能引发高强度的LTP，从而导致相应的突触强度也增加。*卡因可**引起的LTP同样也会被之前注射的MK-801阻止。3个月后，研究人员再次对老鼠注入单个剂量的*卡因可**，测量其腹侧被盖区谷氨酸突触的水平，结果发现LTP仍然很强烈。

其他研究表明，可引起腹侧被盖区LTP的药物并不局限于*卡因可**，苯丙胺、*啡吗**、尼古丁和酒精也可以产生LTP。但重要的是，非成瘾*药性**物，如抗抑郁药氟西汀或情绪稳定剂立痛定并不能引起LTP，这表明，不是所有作用于大脑的药物都能引起腹侧被盖区的LTP。另一个重要的发现是，这些成瘾药物并没有在大脑的所有突触中引起LTP，甚至包括一些使用谷氨酸作为神经递质的突触。例如，海马体中使用谷氨酸的突触就不会被*卡因可**或*啡吗**引发持久性的改变。

那么，发现由药物引起腹侧被盖区使用谷氨酸的突触产生的LTP，对我们的行为有何意义呢？我之前提到过，这些突触从前额叶皮质传递信息，并将感觉信息转化为计划和判断；还有的从负责处理情绪的杏仁核传递信息。当这些兴奋性突触因药物引起的LTP而增强时，连续的感觉线索和情绪便会更容易激活腹侧被盖区的神经元，从而导致神经元释放多巴胺至目标区域。一个合理的假设是，由药物引起的腹侧被盖区的LTP是建立联想学习的必要条件，即由药物引发的愉悦感与随之产生的感觉线索和情绪状态能形成一种联结。

这些新的研究发现非常振奋人心，因为这使我们能够从大脑的细胞和分子层面上解释成瘾。但是，我们应该正确地看待这个问题：由药物引起的腹侧被盖区的LTP并不能解释成瘾的全部生物基础，毕竟此种LTP只是由单个剂量的药物所引发（即使是像酒精或尼古丁这类危险性较低的药物），还不足以造成上瘾。当老鼠反复接触*卡因可**时，它的大脑回路会发生什么呢？令人惊讶的是，腹侧被盖区谷氨酸突触不再出现LTP——单个剂量已经造成了最大程度的增强效应。然而，重复剂量的*卡因可**却能决定另一种成瘾方式的可塑性，这是在单个剂量作用下看不到的结果：出现腹侧被盖区使用GABA神经递质的抑制性突触的LTD。因为GABA的作用正好与谷氨酸相反，使用GABA的突触出现LTD会减少其对腹侧被盖区神经元的抑制，促使神经元变得兴奋，从而激活愉悦回路，导致腹侧被盖区目标区域释放更多的多巴胺（见图2-2）。这种激活腹侧被盖区多巴胺神经元的协同效应（兴奋性突触的LTP结合抑制性突触的LTD）很有可能是造成药物渴求的一部分原因。

习惯性地过度使用药物会造成伏隔核、背侧纹状体和前额叶皮质被腹侧被盖区的神经元密集刺激，也会导致这些目标结构发生改变。连续服用5天*卡因可**后，伏隔核会发生一系列变化，其中一个变化就是神经递质强啡肽（dynorphin）增加。它是具有与*啡吗**一样作用的天然分子脑内啡的一种。当伏隔核中强啡肽的释放增加时，这部分愉悦回路的电位活动便会被抑制（从而阻止了“上游”结构如腹侧被盖区的活动）。伏隔核的活动还会进一步受到另一个机制的限制，即谷氨酸性突触的LTD。谷氨酸性突触负责将信息从海马体、前额叶皮质和杏仁核传递到伏隔核中。伏隔核的这些变化导致愉悦回路难以被激活，同时，这也很可能是成瘾的早期特征，即耐受性和依赖性形成的基础。在这个阶段，如果不能服用更多的*卡因可**，愉悦回路的作用就会被长期抑制，进而导致抑郁、昏睡、易怒，甚至无法从其他活动中获得愉悦的情况，而这些正是药物依赖性／戒断的心理症状。

老鼠连续5天被注入*卡因可**，如果之后的几天或几个星期停止用药，即模拟一个戒毒者面临的情况，此时仍然会进一步发生神经变化。其中最值得注意的是，伏隔核中一种结构精细的主要神经元叫作棘突神经元（medium spiny neurons）。它们长长的、分叉的树突（树突是树状结构，其他神经元的大多数突触都在这里被接收）被小突起所覆盖，而这些小突起又被称为树突棘（dendritic spines）。树突棘可不是装饰品，其他脑区使用谷氨酸和多巴胺的轴突在这里形成突触。对*卡因可**上瘾的老鼠，其树突棘会过度生长，于是，这些棘突神经元会长出更多的棘状小突起，从而导致神经元激活程度增强（见图2-5）。而且，棘突神经元接收的每一个突触都会出现LTP。这一LTP不仅会抵消老鼠5天中注入*卡因可**之后立刻出现的LTD，甚至还超越了它，以至于突触强度会比用药前更加强烈。戒瘾一段时间后，伏隔核的这两种持续的变化也许能解释药物敏化的现象，而药物敏化正是成瘾者戒断成功的最后一个障碍。20

对于成瘾的神经生物学基础，仍有很多地方不清楚，但可喜的进展使我们能够通过建构有用的模型不断开展实验研究。目前，这一领域的研究主要以大鼠和小鼠为被试者，因此，我们还不能以非侵入式的方法测量LTP或LTD，因为这需要人体被试者的数据（现代的脑部扫描技术还做不到）。然而，我们还是对发展出一套能帮助人们戒瘾的治疗方法抱有很大的希望。目前出现的第一代戒瘾药物直接作用于腹侧被盖区和目标区域的神经递质受体，正处于临床试验阶段，另外还有更多的药物正在发展中（第7章将会详细介绍目前和将来的戒瘾治疗方法）。我们希望，这些治疗方法能够抑制渴望，避免药物敏化和旧瘾复发，帮助处于恢复阶段的成瘾者成功戒瘾。最棘手的是，要在实现这一目标的同时，对能激发愉悦回路的其他方面，如食物摄取等不造成影响。

图2-5　连续使用*卡因可**对大脑愉悦回路的影响

注：重复使用*卡因可**促使大脑愉悦回路发生结构性改变。在一项研究中，老鼠连续28天被注入*卡因可**或盐水溶液，两天后被解剖。脑切片被染色后，通过显微镜观察伏隔核神经元的棘状树突。上图中每个小突起就是树突棘，兴奋性突触的传递信号在这里被接收。可以看到，注入*卡因可**的老鼠的树突长有更多的棘状小突起，这表示树突棘更加密集。

资料来源：Reprinted from S. D. Norrholm, J. A. Bibb, E. J. Nestler, C. C. Ouimet, J. R. Taylor, and P. Greengard, "Cocaine-induced proliferation of dendritic spines in nucleus accumbens is dependent on the activity of cyclin-dependent kinase-5", Neuroscience 116 (2003): 19-22, with permission from Elsevier.

成瘾的遗传倾向与社会干预

如今，大多数人认为药物成瘾（包括酗酒）是一种疾病，但人们还是会暗自怀疑，成瘾的产生，到底是因为个人意志薄弱、心理不健康，还是因为那人与众不同。美国喜剧演员米契·赫德伯格在表演中一针见血地指出：

酗酒是一种疾病，但只有这种病能让你得到别人的咆哮。

“该死的，奥托，你这个酒鬼！”

“该死的，奥托，你长了狼疮啦！”

其中一句听上去没什么道理。

不管我们的偏见是什么，事实上，在适当的情况下（包括压力大、早期接触药物、童年时期滥用药物、缺乏社会支持、遗传倾向等），每个人都有可能对药物成瘾。成瘾不只是意志薄弱的失败者才会患上的疾病，事实上，许多重要的历史人物都曾经对药物上瘾。这其中有富有创意的艺术家，如诗人查尔斯·波德莱尔对印度*麻大**和*片鸦**上瘾，作家奥尔德斯·赫胥黎对酒精、墨斯卡灵迷幻药、LSD上瘾；还有著名心理学家，如弗洛伊德对*卡因可**上瘾；也有著名的政治人物，如亚历山大大帝是严重的酗酒者，普鲁士的“铁血宰相”奥托·冯·俾斯麦则通常午餐要喝两瓶啤酒，晚上还要加一点*啡吗**。21

比较同卵双生子和异卵双生子的研究表明，成瘾风险大约有40%至60%来自于遗传。但是，对成瘾遗传方面的研究还处于初始阶段。科学家还没有发现人类具有单独的“成瘾基因”，复杂的成瘾特质可能与众多基因有关。22其中一个引人注目的基因是多巴胺受体D2亚型基因，它是组成愉悦回路的重要成分。这种基因有一种特殊形式，即A1变体，会导致多巴胺D2受体在伏隔核和背侧纹状体中的表现减弱。因此，携带A1变体的人更容易对酒精、*卡因可**或尼古丁上瘾。而且在酗酒者中，携带A1变体的人受到酒精的影响更大：开始喝酒的年龄更小、醉酒程度更严重、戒酒的难度也更大。脑部扫描结果显示，如果家族中有强烈的酗酒史，那么没有酗酒行为的家族成员的伏隔核与背侧纹状体内会比酗酒者具有更多的D2受体。综合以上数据后，研究表明，较多的D2受体也许能够有效抵抗某种形式的药物成瘾。事实上，当研究人员训练老鼠自行服用酒精，然后在它的纹状体部位注入基因工程病毒，使其D2受体增加后，发现老鼠会大量减少酒精摄取量（控制组的老鼠被注入非活性病毒，但没有出现这种现象）。虽然目前还不能很快将基因工程病毒注入人类成瘾者的大脑，但这些结果似乎表明，D2受体是新型成瘾治疗的一个切入口。

如果这些生物过程对成瘾有重要的影响，那么社会和经验的因素对戒瘾有什么作用呢？谈话治疗、12步团体疗法、冥想真的有用吗？基于对成瘾的遗传倾向和生物机制的了解，应该不难得出结论：我们均受制于基因和大脑的化学变化。但这种说法并非绝对化。神经回路的持久改变，例如神经元出现LTP、LTD以及结构性的改变，是长期服用药物的结果，但一个人的经验也可能引发这种改变。事实上，正是这种机制将我们的经验“写”入记忆，形成我们的个性。大脑中的因果作用是双向的，当然，我们的基因和神经回路决定了我们具有某种行为倾向，但大脑也是具有可塑性的，可以通过经验来改变神经回路。当一个成瘾者开始谈话治疗或通过静心冥想减压，或者在药物使用和负面的人生结果之间创造联想时，这些作用不仅仅会发生在非生物学领域，而且还会在愉悦回路中产生变化，逆转或抵消成瘾过程中神经元的结构变化。这就是社会和经验治疗的生物学基础。23

当我们说成瘾是一种疾病时，是不是帮助成瘾者缷下了他们做出*社会反**选择和行为的包袱呢？当然不是！成瘾疾病论认为，成瘾的发展不是成瘾者的责任，但成瘾者应该负责努力从毒瘾中恢复。我们不会责备某人患了心脏病，可一旦这种疾病被诊断出来，我们却希望他能对自己的康复负责，比如膳食合理、定期锻炼、按时吃药等。同样，认为成瘾是一种疾病，并不意味着成瘾者不必为自己的康复和与其有关的一切承担责任。毕竟天下没有免费的午餐。