丁香园肿瘤时间 2022-07-25 20:20 发表于浙江
近年来，我国结直肠癌的发病率逐年上升，仅 2018 年新发病例就达到了 37.6 万，死亡病例 19.1 万 [1]。大多数结直肠癌是由结直肠腺瘤发展而来，对进展期腺瘤（包括平坦型锯齿状腺瘤、侧向发育病变）的及时发现和切除，可以预防结直肠癌的发生。常规内镜下息肉切除术为肠息肉的常规疗法[2]。对于早期结肠癌 cT1N0M0 的治疗，目前多为内镜下切除、局部切除或肠段切除术；而对于 cT2~4、N0~2、M0 直肠癌，一般行根治性手术治疗。然而，即使在有针对性的手术后，患者中出现复发的情况在临床中仍较为常见。数据显示：对于结肠镜息肉术后患者，我国结肠镜息肉切除术后第 1､2 年复发率为 38.1% 和 78.2%[3]；对于结直肠癌切除术后患者，接受过结直肠癌切除术的患者可能会发展为异时性结直肠癌[4]。
因此，如何进行有效术后监测，对于防止术后复发意义重大。在息肉切除术后规律进行肠镜检查，能够有效发现并把息肉「消灭」在萌芽阶段；在结直肠癌切除术后进行结肠镜监测，能有效发现和切除异时性癌前息肉，并发现初始检查未发现的病变，从而预防癌症并降低结直肠癌死亡率。具体到临床， 结肠镜作为目前术后监测的主要手段，但患者的依从性究竟如何？是否能达到理想的监测目的？是否有更好的辅助手段呢？ 本文将逐一探讨。
结肠镜用于结肠息肉/腺瘤术后监测执行情况不理想
目前， 结肠镜是息肉切除后随访监测的主要手段 。对腺瘤性息肉进行随访监测可以降低结直肠癌的发病率和死亡率，因此，各个国家都制定了相应的随访策略，例如英国 [5]（ 图 1 ）。尤其是对于高风险患者，监测频率更加频繁。
图 1. 英国预防结直肠癌的结肠镜监测指南中，不同危险分层的患者结肠镜监测频率不同 [5] 但临床实践中，对于结肠镜监测的执行情况却并不理想。这是为什么呢？主要有三方面的原因。一是，随着新技术的出现和证据的丰富，我们会发现对于结肠镜随访间隔建议却是在延长的。如，美国结直肠癌多学会工作组（USMSTF）结肠镜检查及息肉切除术后随访建议，2020 年较 2012 年相比，其关键更新之一就是将切除 1~2 个 < 10 mm 腺瘤的周期从 5~10 年延长到 7~10 年[6]（ 图 2 ）。这可能与更频繁的监测不一定能带来更多获益有关。
图 2. 美国结直肠癌多学会工作组（USMSTF）对于结肠镜检查及息肉切除术后随访建议中的更新 [6] 二是，在临床实践中，随访间隔往往不符合指南，要么随访不足造成延误诊断，要么过度检查浪费医疗资源。从患者的依从性角度来说，既有对低风险患者的过度监测，也存在对高风险情况的检测不足。有研究显示，监测间隔符合指南的仅有 36.6%，低风险患者结肠镜监测常常被提前。也有研究显示，属于结直肠癌高危人群中 7 年内未接受结肠镜监测者为 27.3%[5]。从医生的执行层面来看，临床医生对每种临床情况随访间隔与指南的符合率并不非常一致。范围在 23%～96%，虽然大部分医师认为自己的推荐意见基于指南，但不少医师给出的监测间隔与指南不符，低年资医生同高年资医师相比推荐检测间隔更短[5]。三是，内镜切除腺瘤后发生肠癌的原因在于，肠镜筛查易漏诊，并因此导致复发。既往研究结果显示，结肠镜检查中息肉漏检率为 22%~28%，腺瘤漏检率为 20%~24%，并且有近 9% 的结直肠癌患者在诊断为结直肠癌前 6~36 个月内进行过结肠镜检查，这种间期结直肠癌（前一次结肠镜筛查之后与后一次筛查之前的监测间期中被诊断的结直肠癌）的来源主要有三种可能：漏检病变､新发病变､未完全切除病变｡有研究显示，间期结直肠癌的发生与结肠镜检查漏检病变有关，有 52% 的患者可能来自于漏检病变 [7]｡一般来说，复发最常见于直径 ≥ 10 mm 的息肉。大于 1 cm 的息肉切除术后，息肉的残端可能会复发再长出息肉，局部复发率高[8]。造成漏检情况的因素是多方面的。有医生方面的因素：结肠镜检查受肠道准备的清洁程度、内镜医师操作技术水平及患者肠道解剖等因素的影响，存在一定肠道病变漏检率[3]；也有患者方面的因素：与先前腺瘤的数量、大小、位置和组织学特征以及患者的年龄和性别有关。在这些因素中，患者年龄和腺瘤大小和数量与风险的相关性最强[9]；还有其他因素：患者体验、并发症、筛查间期、结肠镜检查报告、息肉切除手术技术以及适当的息肉切除术后监测等，这些指标均可影响结肠镜镜检质量[3]。这些情况，最终导致了结肠镜用于结肠息肉术后，整体执行情况并不理想，监测的时间间隔往往不符合指南，而且易漏诊。而在结直肠癌术后监测中，情况则更加复杂。咱接着往下说。
结肠镜用于结直肠癌术后监测频繁、身体状况可能不允许
目前指南对于结直肠癌术后监测的推荐是明确的。● 美国结直肠癌多中心工作组和美国癌症协会共同制定的结直肠癌术后结肠镜的随访方案显示，没有肠梗阻的患者术前需行结肠镜。有肠梗阻的患者术前需行气钡双重造影或 CT 模拟结肠镜，术后 3～6 个月行结肠镜。手术切除肿瘤后 1 年应复查结肠镜，这是基于术后 2 年内肿瘤复发率高这一事实。如果第 1 年结肠镜检查正常，则下次检查时间间隔可以为 3 年。如果 3 年后结果仍正常, 再下次检查的时间间隔可以为 5 年 [10]。● 中国结直肠癌术后推荐的随访频率也类似，推荐术后 1 年内进行结肠镜检查，如果术前因肿瘤梗阻无法行全结肠镜检查，术后 3~6 个月检查；每次肠镜检查若发现进展期腺瘤（绒毛状腺瘤，直径大于 1cm, 或有高级别不典型增生），需在 1 年内复查；若未发现进展期腺瘤，则 3 年内复查，然后每 5 年一次[11]（图 3）。
图 3. 2022 CSCO 结直肠癌癌诊疗指南中结直肠癌术后的随访推荐（滑动查看更多） 但在临床实践中，却存在患者身体状况不允许或需要考虑经济因素的情况。指南中也提到了，结直肠镜随访/监测的主要目的是发现那些还可以接受潜在根治为目的治疗的转移复发，同时要考虑经济学效应。实际临床上大部分医生虽然希望能在 3～6 个月，甚至更短的时间内评估复发的可能性，但都会处于担心肠镜检测常用的充气、冲洗等操作对手术创面或吻合口的影响而都保持了较长随访间隔。如果患者身体状况不允许接受一旦复发而需要的抗肿瘤治疗，则不主张对患者进行常规肿瘤随访/监测[11]。这意味着，如果患者因身体情况或经济情况不适合接受频繁结肠镜检查的话，就面临着「无人值守」状态，很容易错过了早期发现病变的最佳机会 [11]。德国一项调查显示，当患者对于肠镜检查感到焦虑，会要求延长预约时间[12]，进一步增加了随访的不确定性。并且，有合并症的患者更容易在检查前出现焦虑[13]。这样看来，结肠镜虽然是两类术后患者人群用于结直肠癌的监测的主要手段，但仍具有局限性。那么，是否有更好的方式进行术后监测呢？
新型分子检测技术 miRNA可突破以上两种术后患者结直肠癌监测中的局限
最新研究显示，由肿瘤细胞释放入循环系统的 miRNAs 具有丰度高、稳定性好且不易被核酸酶降解的特点，基于 RT-PCR 技术的检测手段可准确获得其相对表达量，因此循环 miRNAs 被认为是一种理想的分子诊断标志物 [11]。MIT 著名肿瘤学家 Robert A. Weinberg 教授先后在《Cell》发表多篇文章，总结了癌症的十个行为标志，而国内外众多研究证实，micro RNA 参与所有这十个行为标志的调节，因此，单一 miRNA 靶标即可以有效检测癌症 [14]。作为 miR-17-92 基因簇的一员，miR-92a 在结直肠癌组织及血浆内存在明显高表达情况[15]。粪便样本中的 miR-92a 稳定存在，其水平与癌前息肉腺瘤病变及各阶段结直肠癌正相关[16]。而在术后，粪便中 miR-92a 含量会下降至正常水平，检测呈阴性。基于粪便 RNA 进行检测，无创、简便快速、样本少、耗时短、高通量、高灵敏度，可作为结直肠息肉术后监测以及结直肠癌术后复发监测的有效补充。适合高危人群、肠镜禁忌人群、抗拒肠镜检测等人群使用。
小结
定期进行结肠镜检查对于结肠息肉切除术后监测和结直肠癌术后监测意义重大。但当前临床实践中，其应用存在一定的局限性。miRNA 检测样本易获取，无创取样，检测过程简单，可作为结直肠镜监测的良好辅助工具，用于这两类术后人群的结直肠癌监测。