History repeats itself, first as tragedy, second as farce.
历史总是重演，第一次是悲剧，第二次是闹剧。
______卡尔 马克思
偶然的机会，经同事推荐，笔者加入了本地一个研究所的人类研究伦理委员会－human research ethics committee（HREC）。HREC负责审查涉及人类研究项目的提案，以确保它们在伦理道德上符合标准和指导准则。在澳大利亚的研究机构中有200多个HREC，它们都在国家健康与医学研究委员会-National Health and Medical Research Council（NHMRC）注册。
NHMRC是澳大利亚联邦政府医学研究的最高资助机构（每年的预算约为9亿美元）。该委员会的成立是为了制定和维持健康标准，并负责执行1992年国家健康和医学研究委员会法案。所有涉及人类的科研项目无论是否申请NHMRC经费，都要向相关HREC递交申请，接受HREC审查以确保科研项目的伦理道德符合NHMRC发布的相关国家标准与规范。也就是说，即使一个项目申请获得了研究经费，如果HREC审查不通过，那它也不能擅自开展。
话说最近一个轮到笔者审阅的科研项目申请激起了委员会的热烈讨论和强烈反应。从上个月开始俺琢磨起这个话题，一直在拖拖拉拉地看相关资料。没想到这两天被一个叫贺健奎的家伙“占了先机抢了话题”。
也罢，借这位老兄惊世骇俗的举动，正好让大众对科学伦理道德问题产生兴趣，也省了笔者赘述此话题的重要性。本文将通过讲述几个涉及伦理道德的科研事件和人物，回顾和展现近代人类相关科学研究在伦理道德规范化上的历史进程（哇，这么正经俺自己都不习惯了）。
故事一
一座被搬来搬去的雕像
上面这座雕像里的人物叫 James Marion Sims （January 25, 1813 – November 13, 1883）。Sims大夫（Sims，模拟人生啊！）长期以来被称为“现代妇科医学之父”：他以发明阴道窥器
以及成功治疗“膀胱阴道瘘”（女性膀胱和阴道之间在分娩后形成伤口，导致尿液渗漏）而闻名。十九世纪中期，很多大夫（都是男大夫啦，妇女还没资格学医。。。）对妇科医学都不感兴趣，Sims大夫自己也曾说过 "if there was anything I hated, it was investigatng the organs of the female pelvis" －“如果说有什么我讨厌的话，那就是检查女性骨盆里的器官”。然而Sims大夫在自家后院建立医院行医，接收了大量女性患者，以至于他的后院诊所被称为史上第一座妇女医院。1853年Sims大夫移居纽约，稍后建立了美国第一座正式妇女医院。美国内战期间，Sims大夫游医欧洲，并凭借医治欧洲皇室贵族而名声大振。回国后，因为和医院同事意见相左，Sims大夫一怒之下离开了自己的医院，另起炉灶，建立了纽约癌症医院。1876年，Sims大夫因其对妇科医学的卓越贡献，全票当选美国医学学会主席。
Sims大夫去世11年后，一尊向他致敬的铜像在纽约布莱恩特公园竖起。五年后，第二尊雕像在Sims大夫曾经行医的阿拉巴马州揭幕。 1929 年，第三尊雕像在Sims大夫的家乡南卡罗来纳州落成。
然而，1920年代，因纽约架设地铁，Sims大夫的铜像被拆除，直到1934年才从储藏室里搬出来，迁居到中央公园，靠近纽约医学院。时间推移到2018年4月，Sims大夫的铜像再次挪窝儿，搬迁到他安葬的地方：布鲁克林的绿木公墓。
为啥Sims大夫这么招人不待见呢？
前面提到模拟人生（原谅俺，必须得这么叫一次，太好玩儿了）大夫一大成就是成功治疗“膀胱阴道瘘”。然而，
这个成功来自于1845到1849年间对10名患病黑人*奴女**的反复手术尝试。
其中一位叫Anarcha的十七岁的病人接受了30次手术尝试。
所有这些手术都没有实施麻醉。
为什么没有麻醉？！
西方现代医学中，麻醉术的发明和使用是在19世纪中期才获得突破进展的。第一次成功的公开麻醉手术是在1846年，美国牙医威廉·莫顿 （William T. G. Morton）展示以吸入*醚乙**方式麻醉一名病患，完成颈部手术。
罗伯特·欣克利（Robert C. Hinckley）绘画的“第一次*醚乙**麻醉手术”。
可以说迟到的麻醉术是Sims大夫没有在他的手术中使用的一个原因，但更主要的原因是当时的医学界认为黑人的皮肤比白人厚，黑奴的大脑容量比白人小，这些导致黑人有更高的疼痛耐受。。。。
Sims大夫另一个遭人恨的原因是他对待这些女黑奴的态度被认为更像是对待试验品而不是和他一样的人。他从奴隶主手中要得这些*奴女**来做实验，他给出的承诺是，治好这些*奴女**的病，她们又可以正常孕育后代，奴隶主获得更多奴隶。他并不关心*奴女**们是否愿意或了解将在她们身上进行的实验。
如果我们再挖挖Sims大夫的黑历史，他还是一名坚定的南方军支持者，也就是说他支持奴隶制。
正是由于这些有违现代道德伦理标准的行为，导致Sims大夫的楷模形象遭到质疑和抨击。2006年，阿拉巴马大学伯明翰分校摘除了Sims大夫的肖像，随后南卡罗来纳医科大学悄悄更名了一个以Sims大夫命名的主席职位。而在经历了八年的抗议活动，收集了超过26,000个签名之后，Sims大夫在纽约中央公园的雕像终于被移除。
故事二
臭名昭著的塔斯基吉梅毒试验
第一个故事其实只能算是热热身（读者纷纷表示我们不是来看连续剧的！），因为在当时的历史环境下，Sims大夫的行为可以说无可厚非，他并没有违反彼时的伦理道德规范，而他的行为的最终结果也是有益于人类的。
相比而言，第二个故事基本上从头儿错到了尾，而且这个错误一犯就是40年。这个故事极其重要，因为它的发生，现代人类相关研究的伦理道德规范才真正建立和完善。想要完整全面了解这个故事，欢迎阅读下面这本书：
《Examining Tuskegee: The Infamous Syphilis Study and Its Legacy》－《审视塔斯基吉：臭名昭着的梅毒研究及其深远影响》
HBO还根据此故事为背景拍了部电影： Miss Evers’ boys。
背景
关于梅毒
梅毒是一种细菌导致的性传播疾病（也可以通过孕妇传染给胎儿），如果没有治疗，病程可分为四期：第一期、第二期、潜伏期，和第三期。下图显示三个时期梅毒的不同症状，
前两期梅毒具有感染性，第三期也就是晚期梅毒基本没有传染性，但是细菌会侵入中枢神经系统、心脏以及其它器官。大概1/3的梅毒感染者如果不接受治疗会发展成为三期梅毒。
在青霉素被发现并广泛应用于治疗梅毒之前（1943年），梅毒的治疗依靠口服、涂抹和熏蒸重金属汞，显然这个办法不仅没啥效果而且毒性太高。所以有
“A night with Venus, and a lifetime with mercury”
“春宵一刻， 汞伴一生。”的说法。
1910年后，有机砷化合物Salvarsan和Neosalvarsan成为第一代真正有治疗效果的药物，但是这类药物极不稳定必须密封保存，服药周期漫长，副作用严重（最好玩儿的是这个药物的化学结构一直到2006年才最终确定，是两个化合物的混合体）。经过摸索，医生们总结出一个以Neosalvarsan为主，辅以少量汞和铋的组合治疗法，适用于成人早期梅毒。另外还有人另辟蹊径，Julius Wagner-Jauregg是一位来自奥地利的精神科大夫 （这位后来支持纳粹反犹太人，所以不好太吹捧哟），1927年他因为成功应用“Malariotherapy”-疟疾疗法治疗晚期梅毒引起的痴呆麻痹症获得诺贝尔医学奖 （参见笔者另一篇文章：The Dark Side of the Moon-海姆立克医生的故事）。更有甚者，“大胆”使用人痘接种术，在梅毒患者的皮肤上反复接种梅毒溃疡中脓液，以期激发患者的免疫力。。。。
奥斯陆研究
1891至1910年间，挪威奥斯陆的一家医院收治了（其实没啥治疗，主要是所谓“食疗”和休息）大约2000名一期和二期梅毒患者直至他们的病灶愈合（也就是梅毒进入了潜伏期）。15年后，医院开始了一项跟进这些患者状况的研究，史称奥斯陆研究。此项研究实际进行了两次，第一次是1925年，第二次是1948年。实际分析调查病人数量在400人左右。这项研究的一些重要结果如下：
大约四分之一的潜伏梅毒感染者出现了三期梅毒的临床表现。
这些综合征通常在感染发生后20年才出现。
15％的未治疗梅毒患者出现进行性炎症导致的牙龈炎（晚期良性梅毒）。
在10％的未治疗患者中观察到心血管梅毒。
6％的未治疗患者中出现晚期神经梅毒的症状。
奥斯陆研究对塔斯基吉梅毒试验有着重要意义。正是得知奥斯陆研究的开展，才给了美国一帮大夫的灵感，决定搞一个美国版“奥斯陆研究”。
前期工作
二十世纪二三十年代的美国，梅毒是高发的传染病之一。在慈善组织Rosenwald Fund的资金下在美国公共卫生局（PHS）的性病部对美国南部六个黑人占绝大人口比例的地区实施了梅毒短期控制计划。PHS发现在阿拉巴马州梅肯县，3684人接受检查，其中1400人确认感染梅毒，比例高达40%（需要谨慎的是当时的检测假阳性比例比较高）！
Tuskegee位于美国阿拉巴马州梅肯县（左下方小红点）
项目设立
PHS性病部于1932年成立了一个由克拉克医生领导的研究小组。 最初的目标是跟踪观察一组处于潜伏期梅毒黑人患者6至9个月，然后对他们实施治疗。梅肯县自然成为了理想的研究地点，PHS得到了Tuskegee学院的官员和地方和州卫生部门的同意，黑人女护士Eunice Rivers被任命为该研究的联络人。然而项目开展不久，克拉克医生就意识到研究项目根本就没有足够资金用于病人的治疗，而在Tuskegee主持研究的Vonderlehr大夫也提出另一个问题：对于梅毒潜伏期的病人是否真的需要治疗？要回答这个问题，需要对病人进行五到十年甚至更长时间的跟踪观察观察，还需要在病人死后进行尸检已确定相关器官是否因梅毒而损伤。Vonderlehr大夫的想法得到了PHS同事的支持。比如这位Dr. Oliver C. Wenger，作为阿肯色州PHS性病部的主任，他积极参与了Tuskegee试验的设计，并留下了不少”名言金句“，“As I see it, we have no further interest in these patients until they die,”－在我看来，在他们死亡之前，我们对这些患者没有兴趣（意思就是等病人死了尸检是他唯一感兴趣的）。
一年后克拉克医生退休了，Vonderlehr大夫作为继任者开始实施自己的想法。研究计划更改为招募400名潜伏期梅毒黑人患者和200名无梅毒感染的对照者（所谓对照者就是和患病者处于相同的社会境遇，但是没有感染梅毒）。
现在咱们来说说这个立项都有哪些“缺德”的地方：
首先，在招募筛选病人时，医生护士并不明确解释他们得了什么病，只说“bad blood”-“坏血病”。这种提法在当时特别是贫困的黑人社会里对很多病症的一个统称，当然很多时候它确实可以近似解释为梅毒。但是Tuskegee试验中，医生大夫刻意回避梅毒-syphilis这个词，一种辩解是说syphilis病人听不懂，与其解释不明白不如干脆不解释。克拉克医生曾对他同事说“ These negroes are very, very ignorant, and easily influenced by things that would be minor significance to a more intelligent group.”-“这些黑人非常非常无知，很容易受到聪明人看来意义不大的事情的影响。”也就是说很多人是糊里糊涂地参加到这个试验中来的。不少人就是图一顿中午的饱饭。
其次，在招募病人时，医生护士说会提供药物治疗，而实际情况是该项目根本没有资金购买足够的药物，仅有极少数人得到了很少量的真正药物，大多数人领取的都是些诸如阿司匹林、维生素、碘化亚汞和补铁剂的安慰剂。有人也许会说，安慰剂很正常啊，很多药物试验都有安慰剂对照组。但是安慰剂的作用是对照要检验的药物，而在Tuskegee里就没有检验药物活性这码事儿。其作用只是欺骗病人让他们继续参与试验。
第三，试验需要采集病人的脑脊液诊断梅毒是否入侵了中枢神经系统。腰椎穿刺在当时是具有一定风险和痛苦的手术。病人不仅要忍受穿刺的剧痛，还要保持绝对静止，术后高抬脚静卧24小时。
既然如此痛苦那么如何说服病人配合呢？很简单，医生护士说，这叫 “back shot”-后背注射，是一种治疗方法。。。。。。。*&……%￥#@！
另外为了吸引病人和对照组坚持参与试验和最终允许尸检，每位参与者还得到50美金的殡葬消费券。
项目开展
1936年， Vonderlehr等人发表了该研究的第一份报告《男性黑人梅毒患者治疗和未治疗病例的对比研究》。
1941年爆发珍珠港袭击，美国宣布参战。征兵过程包括检查和治疗梅毒。 梅肯县征兵处被要求并同意不招收参与Tuskegee试验的病人和对照组成员。
1943年PHS实验并报道青霉素可以杀死早期梅毒细菌。
1945年青霉素被认为是梅毒治疗的首选治疗方法。1947年PHS建立治疗梅毒的“快速治疗中心”; Tuskegee试验的病人没有得到治疗。医生护士想方设法阻止病人接受青霉素治疗。有证据显示快速治疗中心的人员被授意拒绝治疗参与Tuskegee试验的病人。
1946年有关Tuskegee试验的第二和第三篇论文发表。
1948年，人类相关医学研究的伦理道德规范有了重大进步：随着二战结束，纳粹战犯开始接受纽伦堡审判。这也人种也包括对集中营犯人实施非人道医学实验以及对三百五十万德国人进行绝育种族清洗的战犯。纽伦堡审判的成果之一是颁布《The Nuremberg Code-纽伦堡守则》。The Nuremberg Code被认为是临床研究伦理史上最重要的文献。它基于希波克拉底誓词（也就是医师誓言），列出了十点原则（限于篇幅，就不在此文中列出，参见附篇的相关细则），其中最主要的包括知情、自愿、授权和绝无约制。
很显然，对照纽伦堡守则，Tuskegee试验几乎违背了每一条原则。然而，纽伦堡守则在公布后并没有被西方医学界广泛接受，因为很多医生认为该守则简直是给约束“野蛮人”准备的。比如Dr. John Roderick 'Rod' Heller（1943－1948，PHS性病部主任）在六十年代被问及纽伦堡守则是否让他对Tuskegee试验从新思考时，大为触怒，回答道：那是给纳粹准备的啊！直到十几年后，赫尔辛基宣言公布，人们才开始正式全面地接受纽伦堡守则。
1948年，试验进入第十六个年头，研究人员发现他们已经失去了对26%的病人和35%的对照组成员的跟踪调查。但是大夫们还是坚持认为这是一项必须持续下去的试验。Wenger的“金句”又来了： “We know now, where we could only surmise before, that we have contributed to their ailments and shortened their lives. I think the least we can say is that we have a high moral obligation to those that have died to make this the best study possible.”－我们现在知道之前只能猜测的事实，我们的工作让病人们保持疾患并缩短了生命。 所以我们对那些为这个研究项目死去的人有很高的道德义务。Wenger言下之意就是为了科研成果牺牲这些病人，大夫们有责任继续坚持下去。。。
1950至1955 年，第四至第九篇论文发表。
1955年，开始有人质疑Tuskegee试验的伦理道德问题。
1956年，第十和第十一篇论文发表。
1957年 PHS 分发感谢证书和25美元现金给病人和对照组成员。
1960年*开代**始，PHS开始定期分发1到2美元，以吸引病人和对照组成员继续参与。
1961年 第十二篇论文发表。
1962年美国“食品药品法”修正案命令医生给予患者药物实验时告知详情。
1964年 世界卫生组织发*赫布**尔辛基宣言，它被广泛认为是人类相关科学研究的伦理基石文献，其中包含对研究中的知情同意书的严格规定。和纽伦堡守则一样，它不是国际法规定的具有法律约束力的文书，但是很多国家或地区立法和条例是以它为基准的。自第一版公布以后，赫尔辛基宣言先后更改了七次，最新一个版本在2003年发布。有意思的是并不是所有国家都对这些修改的版本买账。比如欧盟的《临床试验准则》是基于1996年第四版的赫尔辛基宣言，美国FDA就更”调皮“， 只承认1989年的第三版，2006年更是扬言要和宣言彻底决裂。2008年宣布执行Good clinical practice (GCP)以取代赫尔辛基宣言，美国国立卫生研究院（NIH）也在相关培训中删除了赫尔辛基宣言。这一行为受到批评和质疑，因为GCP和宣言相比，在很多方面缺乏道德原则的指导。换句话说，欧美国家对赫尔辛基宣言倡导的严格伦理道德标准不甚感冒。中国政府在这个问题上的态度如下：中国国家食品药 品监督管理局于2003 年发布《药物临床试验质量管理规范》（GCP），第4 条 明确规定“所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》，即公正、 尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
1965 年美国*权人**运动高潮迭起，国会通过法案，赋予黑人投票保障。然而，在疾病预防控制中心（CDC）举行的研究会议上种族歧视问题被简要提到，但得出结论：不会影响Tuskegee试验。
1966年 Henry Beecher在新英格兰医学杂志发表文章暴露Tuskegee试验中各种不道德行为。
1969年 CDC召集一组医生重新考虑Tuskegee试验。除一名医生反对， 小组建议继续试验。 CDC访问阿拉巴马州，得到州卫生局和梅肯县医疗局的继续支持。
1970年 PHS性病部副主任表示Tuskegee试验与PHS目标不一致，是不好的科学，但他反对结束它。
项目终结
1972年 PHS的一位雇员Peter Buxtun在多次内部申诉抗议Tuskegee试验不道德行为无果之后，将此事捅给了美联社的一位记者。7月 25日，相关报道见诸各大报端。
同年8月，迫于社会压力， 美国卫生教育和福利部（HEW）设立特别评议团审查Tuskegee试验。
1973年 第十三篇也是最后一篇与试验相关的论文发表。同年，参议院举行人体实验听证会。HEW出台关于涉及人体的研究项目准则。HEW 终于在开展40 年后，终止了Tuskegee试验，并承诺担负对所有参加此试验的病人和对照组成员的终身医疗。CDC开始寻找病人和对照组成员，治疗他们，并支付他们的医疗费用。同年7月，民权律师Fred D. Gray提交了针对美国联邦政府，HEW，PHS，CDC，阿拉巴马州，阿拉巴马州健康委员会和与研究相关的医生的集体诉讼，要求总赔偿金额18亿美元。
1974年 控辩双方达成和解，政府同意支付约1000万美元（这个和最初索赔的金额差得也忒远了点儿啊）。 每个梅毒幸存者收到37,500美元，每个已故梅毒病人的继承者获得15,000美元，每个对照组幸存者获得16,000美元，每个已故的对照组成员的继承人获得5,000美元：大约一共6,000人获得了不同程度的补偿。同年国会通过了“国家研究法”并成立国家保护*权人**委员会，为人类相关研究课题制定法规。
1975年 政府将医疗计划扩展到梅毒病人的妻子，遗孀和孩子。
1995年 该计划扩大到包括健康和医疗福利。1997年5月16日 克林顿总统在白宫主持正式道歉仪式，邀请了包括6名研究幸存者中的5位参加。
克林顿言道：To the survivors, to the wives and family members, the children and the grandchildren, I say what you know: No power on Earth can give you back the lives lost, the pain suffered, the years of internal torment and anguish. What was done cannot be undone. But we can end the silence. We can stop turning our heads away. We can look at you in the eye and finally say on behalf of the American people, what the United States government did was shameful, and I am sorry.
Tuskegee试验的故事跨越了美国六、七十年的历史，这期间包括大了萧条，世界大战，种族隔离，*权人**运动等重大历史时期，它同时也是人类相关科学研究的道德伦理规范形成和发展的重要阶段。这些都对Tuskegee试验设计发展终结产生了重大的影响。
当我们审视一个历史问题，显然不能将它和当时的历史背景割裂。这个故事令笔者最震惊的部分是即使在*权人**运动高涨高涨时期，那些代表美国政府的官僚和医生依然坚守他们根深蒂固的的种族歧视，他们可以打着科学的名义去挥霍他人的宝贵生命。而这一切的牺牲所换来的所谓成果简直是微不足道甚至毫无意义。这个试验的初衷是要跟踪观察未接受治疗的梅毒病人的生命进程至死。然而实际情况是大量的病人或多或少地接受了一定的治疗，因为他们在无法从Tuskegee的大夫那里得到任何实质性帮助后，自然会寻求其它可能的治疗途径。试验初期的血液检查的灵敏性和准确性都不甚理想，因而造成不少假阳性和假阴性的的结果。总之Tuskegee试验中的数据准确性是大打折扣的，因而所得出的结论也无甚说服力。那些丧失的生命，那些遭受的痛苦，换来的不是科学研究的突破，而是道德伦理的堕落。唯一真正泽被后人的是我们能够以此为戒，不再重蹈覆辙。
然而。。。。
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