译者：贾瀛娴
单位：浙江大学医学院附属妇产科医院
在绝经过渡期，女性往往会出现各种各样的症状，这些症状可能会对她们的日常活动、身心健康和生活质量产生负面影响。更年期相关症状是女性普遍就诊的主要原因之一。激素治疗(hormone therapy, HT)已被证明可以改善更年期相关症状和严重程度，从而提高总体生活质量。
HT本质是补充E2。标准治疗剂量包括0.625 mg结合雌激素和相当剂量的其他雌激素，如：2.0 mg 17β-E2、2.0 mg戊酸雌二醇、50 ug E2控释贴片和2.5 mg替勃龙。现已提出给予HT的最小有效剂量。目前，有许多研究均在探究HT的相对低剂量，但大多数研究是基于绝经后女性，而不是围绝经期女性。根据现有的更年期相关症状的管理指南，应使用最低有效剂量的E2，每个病人应制定个体化的治疗方案，以更好地提高远期疗效，同时尽量减少相关风险。许多研究还表明，相对低剂量的HT具有与标准剂量疗法同样的疗效，以缓解更年期相关症状、潮热、阴道萎缩和预防骨质疏松症方面。另外，其他低剂量HT的研究表明，该剂量可降低不良事件发生和潜在风险。
中国女性和许多国家的围绝经期女性一样，担心这种药物干预存在的风险，犹豫是否选择HT。本研究的目的是评估口服低剂量和超低剂量方案治疗更年期相关症状和改善围绝经期女性的生活质量的疗效。遵循现行指南，指导患者应用最低有效剂量的同时避免HT的不影响和潜在风险。方法
研究设计和受试者
选取2015年6月至2017年6月期间就诊于浙江大学医学院妇产科医院的更年期门诊者，并建立HT患者数据库。采集患者的基线信息、药物治疗方案和随访记录。研究纳入132例围绝经期女性，年龄在38-55岁之间，停经0-12个月，血清 FSH 水平＞25 IU/L，Kupperman 指数（KI）≥10，继续接受25周的HT治疗。两组方案包括:63名女性服用低剂量联合HT(LD-HT)，方案：每日1mg戊酸雌二醇和10mg地屈孕酮（从月经周期的第12天开始或伴闭经时上次开始服用地屈孕酮后第30天开始，共14天），以保护内膜；以及69名女性服用超低剂量联合HT(ULD-HT)，方案：每日0.5mg戊酸雌二醇和相同地屈孕酮剂量及用法。所有受试者承诺在每天的固定时间口服药物。
评估
记录患者治疗前的年龄、身高、体重、体重指数(BMI)和闭经时间。此外，在治疗开始后第4、13、25周安排复查。受试者完成SF-36量表（用于衡量健康生活质量）、KI量表（用于评估更年期综合征）。治疗前后分别于月经周期第9天或伴闭经时的黄体酮撤退期行阴道超声检查，并检测实验室参数：FSH、E2、血常规、血生化。
统计分析
Kolmogorov–Smirnov检验用于判断样本是否符合正态分布。符合正态分布的数据，采用配对样本 t 检验比较组内数值，采用独立 t 检验比较独立组的平均值。使用卡方检验和Fisher's精确检验对分类变量进行分析比较。非参数变量采用Mann-Whitney u 检验和Wilcoxon符号秩检验。数据以平均数±标准差(SD)或平均值±标准误(SE)表示。当p值＜0.05被认为具有统计学意义。
结果
132例患者平均年龄为46.21岁，平均闭经时间为4.68个月。两个治疗组的女性的基线人口统计特征比较：两组患者的年龄、闭经持续时间、体重、 BMI、血清FSH水平在基线水平上无显著性差异。两组血清E2水平差异有统计学意义，但均处于较低水平，无临床表现差异（表1）。
治疗25周后，LD-HT 组和 ULD-HT 组血清 FSH 均较基线水平降低 ，25周时两组比较无显著性差异。两组血浆E2水平均显著升高(均p< 0.05) ，第25周两组间无差异。虽然，体重增加被认为是更年期患者在接受HT期间共同报告的内容，但本研究中未发现两组治疗后体重、BMI 显著变化。
图1所示的整体样本中每个 SF-36的9个分量表的得分数据：
两组基线时 SF-36分量表的平均得分相似(p>0.05)。与基线值相比，第25周受试者的生活质量明显提高。两组生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、情感职能和健康变化的改善均有统计学意义。其他分量表，包括：生理机能、社会功能和精神健康均有一定程度的改善，但没有统计学差异。两组治疗后各分量表的差异均无统计学意义。
LD-HT 组和 ULD-HT 组 KI 基线评分相似(分别为17.53 ± 6.24和17.38 ± 10.72)。在治疗过程中，两组患者的KI在25周内有所下降。两组在治疗后每次评估时指数下降与基线相比有统计学差异(p< 0.01)。两组在第4、13、25周时差异无统计学意义(p> 0.05)（图1）。
乳房胀痛曾是HT使用者的主要抱怨内容。本研究发现，LD-HT 组发生率为36.51% (23/63) ，ULD-HT 组发生率为20.29% (14/69) ，说明 LD-HT 组发生率较高(p< 0.05)。排卵障碍引起的异常子宫出血（AUB）是围绝经期妇女常见的疾病。然而，大多数受试者在HT治疗期间并没有出现AUB。结果: 在本研究中，仅3例(2.27%)患者出现 AUB，2例(3.17%)在 LD-HT 组和1例(1.45%)在 ULD-HT 组(表2)。两组治疗后子宫内膜厚度均有所增加，LD-HT 组子宫内膜厚度增加明显(p< 0.05) ，两组间差异无统计学意义。在本研究中，仅3例(2.27%)出现AUB，2例(3.17%)在LD-HT组和1例(1.45%)在ULD-HT组(表2)。两组患者治疗后子宫内膜厚度均有所增加，LD-HT 组子宫内膜厚度增加明显，两组间差异无统计学意义。
讨论
本研究对两组年龄、闭经时间、体重、 BMI 以及基线时血清 FSH 和E2水平相近的围绝经期女性进行了研究。整个群体的平均年龄为46.21岁，低于绝经期女性的平均年龄。由此可见，女性自围绝经期起将有较长一段时间表现更年期相关症状：月经周期不规则，可能促使她们就医。内分泌激素在围绝经期有很大的波动，但在我们的研究中，在HT期间FSH和雌二醇似乎是稳定的。HT处理25周后，LD-HT和ULD-HT组血清FSH水平均降低，E2水平升高，但低剂量组和超低剂量组差异无统计学意义。
SF-36和 KI 被广泛应用于评估患者生活质量和更年期相关症状。既往研究表明，E2的积极作用具有剂量依赖性。在Polisseni et al.等人使用女性健康问卷表（Women's Health Questionnaire, WHQ）研究绝经后女性使用低剂量HT 治疗(1 mg E2 + 0.5 mg 醋酸炔诺酮，E2/NETA，n = 56)12周后，生活质量有所改善(77.73 ± 15.3 vs. 55.7 ± 16.7，p<0.05)。其他作者也得出了同样的结论。目前，HT治疗对绝经后妇女生活质量的影响，评价一致，但很少有研究针对围绝经期妇女进行研究。Yu等和Min均已经证明低剂量HT对围绝经期女性的KI分数降低有积极作用。在我们的研究中，LD-HT和ULD-HT对 SF-36和 KI 评分的影响具有可比性。既往的研究中，使用SF-36问卷表调查生活质量及其相关因素时发现，中国女性的生活质量下降可能主要表现在身体健康方面，而心理健康方面保持稳定，这是因为在生理机能、生理职能和躯体疼痛方面存在差异，而在精力、情感职能和精神健康方面没有差异。本研究观察了两组治疗前后 SF-36各分量表的改善情况，尤其是在生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、情感职能和健康变化等分量表中。患者治疗后所有分量表得分无显著差异，这与先前对绝经后女性的研究一致。在整个治疗过程中，与基本水平相比，两组的 KI 得分都大幅下降，这与以前的研究结果一致。治疗第4周开始出现明显变化，两组间无显著差异。
低剂量HT 被认为具有较低的不良反应发生率。在Peeyananjarassri和 Baber综述中表明，雌激素对乳房压痛和阴道流血具有剂量相关的作用。在我们的研究中，乳房胀痛的发生率似乎很低(分别为36.51% 和20.29%) ，尤其是在 ULD-HT 组。在连续联合治疗的头3个月中，63-80 % 的低剂量HT使用者报告无阴道流血，12个月后增加到82-97%。本研究中，两组中大多数受试者未报到阴道流血。对担忧药物副作用的患者来说，较低的乳房胀痛和 AUB 发生率的治疗更易接受。两组患者在HT后子宫内膜厚度均有增加，但在接受ULD-HT治疗的患者中差异无统计学意义。这表明，较小剂量的HT对子宫内膜增生的影响更小，对避免癌症发生风险更低。
局限性：首先，样本量太小。其次，本研究没有收集安慰剂组或标准治疗剂量治疗组来比较治疗前后的测量结果，仅评估剂量与疗效之间的关系。第三，本研究中未包含的变量可能会导致结果的混杂。生活方式、教育、慢性疾病、焦虑和抑郁等因素被发现与自我感知的更年期症状和生活质量有关。
结论
本研究结果表明，连续序贯口服低剂量和超低剂量的戊酸雌二醇联合地屈孕酮，均能有效缓解围绝经期症状，提高围绝经期女性的生活质量，但两者间无显著性差异，并且均与低不良事件发生率和良好的耐受性有关，但超低剂量治疗在安全性和耐受性方面可能有更好的优势。
参考文献：
[1] Mattsson LÅ, Ipsen HE, Granqvist CJ, Kokot-Kierepa M, Study Group. Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: bleeding patterns and other outcomes over 52 weeks of therapy. Climacteric. 2015. 18(3): 419-25.
[2] Dennerstein L, Dudley EC, Hopper JL, Guthrie JR, Burger HG. A prospective population-based study of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2000. 96(3): 351-8.
[3] Ettinger B. Rationale for use of lower estrogen doses for postmenopausal hormone therapy. Maturitas. 2007. 57(1): 81-4.
[4] Barnabei VM, Cochrane BB, Aragaki AK, et al. Menopausal symptoms and treatment-related effects of estrogen and progestin in the Women's Health Initiative. Obstet Gynecol. 2005. 105(5 Pt 1): 1063-73.
[5] PhD GLM. Galileo in Bethesda: The future of gene editing. J Transl Int Med. 2016. 4(4): 143-146.
[6] Polisseni AF, Andrade AT, Ribeiro LC, et al. Effects of a continuous-combined regimen of low-dose hormone therapy (oestradiol and norethindrone acetate) and tibolone on the quality of life in symptomatic postmenopausal women: a double-blind, randomised study. Maturitas. 2013. 74(2): 172-8.
[7] Taylor HS, Tal A, Pal L, et al. Effects of Oral vs Transdermal Estrogen Therapy on Sexual Function in Early Postmenopause: Ancillary Study of the Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS). JAMA Intern Med. 2017. 177(10): 1471-1479.
[8] Peeyananjarassri K, Baber R. Effects of low-dose hormone therapy on menopausal symptoms, bone mineral density, endometrium, and the cardiovascular system: a review of randomized clinical trials. Climacteric. 2005. 8(1): 13-23.
[9] Song Y, Xu W, Chatooah ND, et al. Comparison of low dose versus ultra-low dose hormone therapy in menopausal symptoms and quality of life in perimenopause women. Gynecol Endocrinol. 2020. 36(3): 252-256.